ไดโซซิลพีน

ข้อมูลทางคลินิก
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางปาก , IM
รหัส ATC	ไม่มี
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC (5 R ,10 S )-(+)-5-เมทิล-10,11-ไดไฮโดร-5 H - ไดเบนโซ[ a , d ]ไซโคลเฮปเทน-5,10-อิมิน
หมายเลข CAS	77086-21-6 Y
PubChem CID	180081
ไออูฟาร์/บีพีเอส	2403
ดรักแบงค์	? N
เคมสไปเดอร์	156718 Y
มหาวิทยาลัย	7PY8KH681I
ชอีบี	เชบี:34725
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล284237 Y
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID3048447
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C H N
มวลโมลาร์	221.303 กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
จุดหลอมเหลว	68.75  องศาเซลเซียส (155.75  องศาฟาเรนไฮต์)
รอยยิ้ม C[C@]1(C2=C(C[C@H]3N1)C=CC=C2)C4=C3C=CC=C4
อินชิ InChI=1S/C16H15N/c1-16-13-8-4-2-6-11(13)10-15(17-16)12-7-3-5-9-14(12)16/h2-9,15,17H,10H2,1H3/t15-,16+/m1/s1 Y รหัส:LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N Y
NY (นี่คืออะไร?) (ตรวจสอบ)

ไดโซซิลพีน ( INN ) หรือที่รู้จักกันในชื่อMK-801เป็นสารปิดกั้นรูพรุนของตัวรับ NMDAซึ่งเป็นตัวรับกลูตาเมตค้นพบโดยทีมงานที่ Merck ในปี 1982 ^{[ 1 ]}กลูตาเมต เป็น สารสื่อประสาทกระตุ้นหลักของสมองโดยปกติช่องจะถูกปิดกั้นด้วยไอออนแมกนีเซียม และต้องอาศัยการลดศักย์ไฟฟ้าของเซลล์ประสาทเพื่อกำจัดแมกนีเซียมและอนุญาตให้กลูตาเมตเปิดช่อง ทำให้เกิดการไหลเข้าของแคลเซียม ซึ่งนำไปสู่การลดศักย์ไฟฟ้าในภายหลัง^{[ 2 ]}ไดโซซิลพีนจะจับกับภายในช่องไอออนของตัวรับที่ตำแหน่งการจับของPCPหลายตำแหน่ง จึงป้องกันการไหลของ ไอออนรวมถึงแคลเซียม (Ca ²⁺ ) ผ่านช่อง ไดโซซิลพีนปิดกั้นตัวรับ NMDA ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับการใช้งานและแรงดันไฟฟ้า เนื่องจากช่องต้องเปิดเพื่อให้ยาจับกับภายในได้^{[ 3 ]}ยานี้มีฤทธิ์ต้านอาการชัก อย่างรุนแรง และอาจมี คุณสมบัติในการระงับความรู้สึก แบบแยกส่วนแต่ไม่ได้นำมาใช้ในทางคลินิกเพื่อวัตถุประสงค์นี้เนื่องจากการค้นพบรอยโรคในสมองที่เรียกว่ารอยโรคของ Olney (ดูด้านล่าง) ในหนูทดลอง Dizocilpine ยังเกี่ยวข้องกับผลข้างเคียงเชิงลบหลายประการ รวมถึงการรบกวนการรับรู้และปฏิกิริยาทางจิตเภท มันยับยั้งการเหนี่ยวนำของศักยภาพระยะยาว^{[ 4 ]}และพบว่าทำให้การเรียนรู้งานที่ยากลดลง แต่ไม่ใช่งานที่ง่าย ในหนู^{[ 5 ] [ 6 ]}และลิง^{[ 7 ]}เนื่องจากผลกระทบเหล่านี้ของ dizocilpine จึง มีการใช้ ketamine ซึ่งเป็นตัวบล็อกรูพรุนของตัวรับ NMDA แทนเป็นยาระงับความรู้สึกแบบแยกส่วนในขั้นตอนทางการแพทย์ของมนุษย์ แม้ว่า ketamine อาจกระตุ้นให้เกิดอาการทางจิต ชั่วคราว ในบางคน แต่ครึ่งชีวิตที่สั้นและความแรงที่ต่ำกว่าทำให้เป็นตัวเลือกทางคลินิกที่ปลอดภัยกว่ามาก อย่างไรก็ตาม ไดโซซิลพีนเป็นสารต้านตัวรับ NMDA แบบไม่แข่งขันที่ใช้บ่อยที่สุดในแบบจำลองสัตว์เพื่อเลียนแบบอาการทางจิตเพื่อวัตถุประสงค์ในการทดลอง

นอกจากนี้ ยังพบว่าไดโซซิลพีนทำหน้าที่เป็นตัวต้านตัวรับอะเซทิลโคลีนนิโคตินิกด้วย [ ^{8 ] [ 9 ] [ 10 ] และ}ยังแสดงให้เห็นว่าสามารถจับกับและยับยั้งตัวขนส่งเซโรโทนินและ โดปามีน ได้อีกด้วย^{[ 11 ] [ 12 ]}

ไดโซซิลพีนมีศักยภาพอย่างมากในการนำไปใช้ในการวิจัยเพื่อสร้างแบบจำลองสัตว์ของโรคจิตเภทแตกต่างจากสารกระตุ้นโดปามีนซึ่งเลียนแบบเฉพาะอาการเชิงบวกของโรคจิตเภทเท่านั้น การฉีดไดโซซิลพีนเพียงครั้งเดียวประสบความสำเร็จในการจำลองทั้งอาการเชิงบวกและเชิงลบของโรคจิตเภท^{[ 13 ]}การศึกษาอีกชิ้นหนึ่งพบว่า แม้ว่าการให้ไดโซซิลพีนในปริมาณต่ำซ้ำๆ จะประสบความสำเร็จในการเลียนแบบการเปลี่ยนแปลงทางพฤติกรรม เช่นการเคลื่อนไหว มากเกินไปเล็กน้อย และการยับยั้งการตอบสนองต่อสิ่ง เร้าก่อนหน้าลดลง แต่การให้ยาในปริมาณที่สูงขึ้นซ้ำๆ สามารถเลียนแบบทั้งการเปลี่ยนแปลงข้างต้นและการเปลี่ยนแปลงทางเคมีประสาทที่พบในผู้ป่วยโรคจิตเภทระยะแรกได้^{[ 14 ]}ไม่เพียงแต่การใช้ชั่วคราวเท่านั้นที่แสดงให้เห็นว่าสามารถเลียนแบบอาการทางจิต ได้ แต่การให้ยาเรื้อรังในสัตว์ทดลองยังส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาประสาทที่คล้ายคลึงกับในโรคจิตเภท อีก ด้วย^{[ 15 ]}

ผลของไดโซซิลพีนต่อตัวรับ NMDAนั้นชัดเจนและมีนัยสำคัญ ตัวรับ NMDA เป็นกุญแจสำคัญในการเกิดภาวะความเป็นพิษจากการกระตุ้น มากเกินไป (กระบวนการที่กลูตาเมต ภายนอกเซลล์ในปริมาณมากเกินไปกระตุ้น ตัวรับกลูตาเมตมากเกินไปและเป็นอันตรายต่อเซลล์ประสาท) ดังนั้น สารต้านตัวรับ NMDA รวมถึงไดโซซิลพีนจึงได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางเพื่อใช้ในการรักษาโรคที่มีส่วนประกอบของความเป็นพิษจากการกระตุ้นมากเกินไป เช่นโรคหลอดเลือดสมองการบาดเจ็บที่สมองและโรคทางระบบประสาทเสื่อมเช่น โรค ฮันติงตัน โรค อัลไซเมอร์และโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงไดโซซิลพีนแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพในการปกป้องเซลล์ประสาทในเซลล์เพาะเลี้ยงและแบบจำลองสัตว์ของภาวะความเสื่อม ของระบบประสาท จาก การกระตุ้นมากเกินไป ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}การให้ไดโซซิลพีนช่วยปกป้องฮิปโปแคมปัสจากภาวะความเสื่อมของระบบประสาทที่เกิดจากภาวะขาดเลือดในเจอร์บิล ED (ขนาดยาที่มีประสิทธิภาพ 50) สำหรับการป้องกันระบบประสาทคือ 0.3  มก./กก. และสัตว์ส่วนใหญ่ได้รับการป้องกันจากความเสียหายที่เกิดจากภาวะขาดเลือดที่ขนาดยามากกว่าหรือเท่ากับ 3  มก./กก. เมื่อให้ไดโซซิลพีนหนึ่งชั่วโมงก่อนการอุดตันของหลอดเลือดแดงคาโรติด แม้ว่าการศึกษาอื่น ๆ จะแสดงให้เห็นถึงการป้องกันได้นานถึง 24 ชั่วโมงหลังเกิดเหตุการณ์ กรดอะมิโนกระตุ้น เช่น กลูตาเมตและแอสปาร์เทต จะถูกปล่อยออกมาในปริมาณที่เป็นพิษเมื่อสมองขาดเลือดและออกซิเจน และ เชื่อว่า สารต้าน NMDAจะป้องกันการเสื่อมของระบบประสาทผ่านการยับยั้งตัวรับเหล่านี้^{[ 19 ] [ 20 ]}

การศึกษาพฤติกรรมแสดงให้เห็นว่าตัวรับ NMDA มีส่วนเกี่ยวข้องกับการพัฒนาภาวะพึ่งพาทางจิตใจที่เกิดจากการใช้มอร์ฟีนเรื้อรัง และไดโซซิลพีนสามารถยับยั้งผลตอบสนองที่ให้รางวัลซึ่งเกิดจากมอร์ฟีนได้ มีการเสนอแนะว่าการกระตุ้นหน่วยย่อย NR2B ของตัวรับ NMDA และไคเนสที่เกี่ยวข้องในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์นำไปสู่ผลตอบสนองที่ให้รางวัลนี้ ดังนั้นการยับยั้งตัวรับและไคเนสนี้โดยการรักษาร่วมกับสารต้าน NMDA สามารถป้องกันภาวะพึ่งพาทางจิตใจที่เกี่ยวข้องกับมอร์ฟีนได้^{[ 21 ]}อย่างไรก็ตาม การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการป้องกันภาวะพึ่งพาทางจิตใจที่เกี่ยวข้องกับมอร์ฟีนไม่ได้เกิดจากผลของภาวะพึ่งพาที่เกิดจากไดโซซิลพีน^{[ 22 ]}แต่สะท้อนถึงความบกพร่องของการเรียนรู้ที่เกิดจากสารต้าน NMDA ^{[ 23 ]}ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษาที่แสดงให้เห็นว่าไดโซซิลพีนเพิ่มศักยภาพในการเสพติดของมอร์ฟีนและยาอื่นๆ

ในฐานะยาต้านอาการซึมเศร้า พบผลลัพธ์เชิงบวกในแบบจำลองสัตว์ทดลองของภาวะซึมเศร้า [ ^{24 ] สาร}ต้าน NMDAเช่น ไดโซซิลพีน ได้รับการพิสูจน์แล้วในแบบจำลองสัตว์ทดลองว่าสามารถลดการสูญเสียการได้ยินที่เกิดจากอะมิโนไกลโคไซด์ได้ เชื่อกันว่าอะมิโนไกลโคไซด์เลียน แบบโพลีอะมีน ภายในร่างกายที่ตัวรับ NMDA และทำให้เกิดความเสียหายจากสารพิษกระตุ้น ส่งผลให้เซลล์ขนสูญเสีย ดังนั้นการต่อต้านตัวรับ NMDA เพื่อลดความเป็นพิษกระตุ้นจึงสามารถป้องกันการสูญเสียการได้ยินได้^{[ 25 ] [ 26 ]}พบว่าไดโซซิลพีนสามารถยับยั้งการพัฒนาของอาการชัก แบบ kindled ได้ แม้ว่าจะไม่มีผลต่ออาการชักแบบ kindled ที่เสร็จสมบูรณ์แล้วก็ตาม^{[ 27 ]}ที่น่าสนใจคือ พบว่าสามารถลด การผลิตไวรัสโรค พิษสุนัขบ้า ได้ และเชื่อว่าเป็นสารต้านสารสื่อประสาทตัวแรกที่แสดงฤทธิ์ต้านไวรัส เซลล์ประสาทคอร์เทกซ์ของหนูถูกติดเชื้อไวรัสโรคพิษสุนัขบ้า และเซลล์ที่บ่มด้วยไดโซซิลพีนมีการผลิตไวรัสลดลงประมาณ 1,000 เท่า ไม่ทราบแน่ชัดว่า MK-801 มีผลเช่นนี้ได้อย่างไร สารละลายไวรัสโรคพิษสุนัขบ้าที่ไม่มีเซลล์ถูกฉีดด้วยไดโซซิลพีน และยาไม่สามารถทำให้เกิดผลในการฆ่าไวรัสได้ ซึ่งบ่งชี้ว่ากลไกการออกฤทธิ์นั้นแตกต่างจากการหยุดการสืบพันธุ์ของไวรัสโดยตรง นอกจากนี้ยังได้ทดสอบกับไวรัสเริม ไวรัสปากและเท้าเปื่อย ไวรัสโปลิโอชนิดที่ 1 และHIVแต่ไม่มีฤทธิ์ต่อไวรัสอื่นๆ เหล่านี้^{[ 28 ]}ไดโซซิลพีนยังแสดงให้เห็นว่าสามารถเสริมฤทธิ์ของเลโวโดปาในการบรรเทาอาการเคลื่อนไหวช้าและกล้ามเนื้อแข็งเกร็งในแบบจำลองโรคพาร์กินสัน ในสัตว์ฟัน แทะ^{[ 29 ]}เมื่อให้ไดโซซิลพีนแก่หนู 15 นาทีหลังจากได้รับบาดเจ็บที่ไขสันหลัง การฟื้นตัวทางระบบประสาทในระยะยาวของการบาดเจ็บนั้นดีขึ้น^{[ 30 ]}ถึงกระนั้นก็ตาม สารต้าน NMDA เช่น ไดโซซิลพีน ส่วนใหญ่ไม่แสดงความปลอดภัยในการทดลองทางคลินิกอาจเนื่องมาจากการยับยั้ง การทำงาน ของตัวรับ NMDAซึ่งจำเป็นต่อ การทำงาน ของเซลล์ประสาท ตามปกติ เนื่องจากไดโซซิลพีนเป็นสารต้าน NMDA ที่รุนแรงเป็นพิเศษ ยานี้จึงมีแนวโน้มที่จะมี ผลข้างเคียง ทางจิตประสาท (เช่นภาพหลอน ) ซึ่งมักเกิดจากการต่อต้าน NMDA ไดโซซิลพีนมีอนาคตที่สดใสในฐานะสารปกป้องระบบประสาท จนกระทั่งพบ ผลกระทบที่เป็นพิษต่อระบบประสาทที่เรียกว่า รอยโรคของออลนีย์ ในบางส่วน ของสมองของหนูทดลอง^{[ 31 ] [ 32 ]} Merckซึ่งเป็นบริษัทผลิตยา ได้ยุติการพัฒนา dizocilpine ทันที

ไดโซซิลพีน ร่วมกับสารต้าน NMDA อื่นๆ ทำให้เกิดรอยโรคในสมอง ซึ่งจอห์น ดับเบิลยู. โอลนีย์ ค้นพบเป็นครั้งแรกในปี 1989 ไดโซซิลพีนนำไปสู่การเกิดช่องว่างในเซลล์ประสาทใน คอร์เทกซ์ซิง กูเลตส่วนหลัง /เรโทรสปลีเนียล^{[ 31 ]} เซลล์ประสาทอื่นๆ ในบริเวณนี้แสดง โปรตีนช็อกความร้อนในปริมาณที่ผิดปกติ^{[ 33 ]}รวมถึงการเผาผลาญกลูโคสที่เพิ่มขึ้น^{[ 34 ]}เพื่อตอบสนองต่อการสัมผัสกับสารต้าน NMDA ช่องว่างเริ่มก่อตัวภายใน 30 นาทีหลังจากได้รับไดโซซิลพีนใต้ผิวหนังในขนาด 1  มก./กก. ^{[ 35 ]}เซลล์ประสาทในบริเวณนี้ตายและมีปฏิกิริยาของ เซลล์ เกลียที่เกี่ยวข้องกับแอสโทรไซต์และไมโครเกลีย^{[ 36 ]}

ไดโซซิลพีนอาจมีประสิทธิภาพในฐานะยาเสพติดเพื่อความบันเทิง ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดในบริบทนี้เกี่ยวกับผลกระทบ ปริมาณ และความเสี่ยง ความแรงสูงของไดโซซิลพีนทำให้การควบคุมปริมาณยาทำได้ยากกว่าเมื่อเทียบกับยาอื่นๆ ที่คล้ายคลึงกัน ส่งผลให้โอกาสที่จะใช้ยาเกินขนาดสูง ผู้ใช้มักรายงานว่าประสบการณ์ไม่สนุกเท่ากับ ยา ที่ทำให้เกิดการแยกตัว อื่นๆ และมักมีอาการประสาทหลอนทางหูอย่างรุนแรง นอกจากนี้ ไดโซซิลพีนยังมีฤทธิ์ยาวนานกว่ายาที่ทำให้เกิดการแยกตัวอื่นๆ เช่นคีตามีนและฟีนไซคลิดีน (PCP) และทำให้เกิดภาวะความจำเสื่อมที่รุนแรงกว่ามากรวม ถึง ความบกพร่องในการคิด ซึ่งเป็นอุปสรรคต่อการยอมรับในฐานะยาเสพติดเพื่อความบันเทิง^{[ 37 ] [ 38 ]}การศึกษาในสัตว์หลายชิ้นแสดงให้เห็นถึงศักยภาพในการเสพติดของไดโซซิลพีน หนูเรียนรู้ที่จะกดคันโยกเพื่อรับการฉีดไดโซซิลพีนเข้าไปในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์และคอร์เทกซ์ส่วนหน้า อย่างไรก็ตาม เมื่อได้รับสารต้านโดปามีนในเวลาเดียวกัน การกดคันโยกก็ไม่เปลี่ยนแปลง แสดงให้เห็นว่าผลของการให้รางวัลของไดโซซิลพีนไม่ได้ขึ้นอยู่กับโดปามีน^{[ 39 ]}การให้ไดโซซิลพีนทางช่องท้องยังทำให้การตอบสนองการกระตุ้นตนเองเพิ่มขึ้นด้วย^{[ 40 ]}ลิงแรซัสได้รับการฝึกฝนให้ใช้โคเคนหรือฟีนไซคลิดีนด้วยตนเอง จากนั้นจึงเสนอไดโซซิลพีนแทน ไม่มีลิงตัวใดในสี่ตัวที่ใช้โคเคนเลือกที่จะใช้ไดโซซิลพีนด้วยตนเอง แต่ลิงสามในสี่ตัวที่ใช้ฟีนไซคลิดีนใช้ไดโซซิลพีนด้วยตนเอง ซึ่งชี้ให้เห็นอีกครั้งว่าไดโซซิลพีนมีศักยภาพเป็นยาเสพติดเพื่อความบันเทิงสำหรับผู้ที่ต้องการประสบการณ์แบบแยกส่วนคล้ายกับยาสลบ^{[ 41 ]}พบว่าการให้ไดโซซิลพีนทำให้เกิดความชอบสถานที่แบบมีเงื่อนไขในสัตว์ ซึ่งแสดงให้เห็นถึงคุณสมบัติการเสริมแรงอีกครั้ง^{[ 42 ] [ 43 ]}

มีรายงานการเสียชีวิตจากการใช้ยาหลายชนิดร่วมกัน ได้แก่ ไดโซซิลพีนเบนโซไดอะซีพีนและแอลกอฮอล์^{[ 44 ]}

Dizocilpine ยังถูกขายทางออนไลน์ในฐานะยาเสพติดที่ออกแบบเองอีก ด้วย ^{[ 45 ]}

• เด็กซ์โทรเมทอร์แฟน (DXM)
• กรดไอโบเทนิก
• บีคิว-869

• คลังข้อมูลประสบการณ์การใช้ Dizocilpine ของ Erowid —รวมถึงรายงานจากผู้ใช้ Dizocilpine