ในทางพันธุศาสตร์ปัญหาการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่หายไป^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}หมายถึงความแตกต่างระหว่าง ค่าประมาณการ ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่ได้จากการศึกษาการเชื่อมโยงจีโนมทั่วทั้งจีโนม (GWAS) ในยุคแรกกับค่าประมาณการถ่ายทอดทางพันธุกรรมจากข้อมูลแฝดและครอบครัวในลักษณะทางกายภาพและจิตใจหลายประการ รวมถึงโรค พฤติกรรม และฟีโนไทป์ อื่น ๆ

บทความวิจารณ์ที่มีอิทธิพล^{[ 7 ]}ในปี 2551 ระบุว่าปริมาณความแปรปรวนของฟีโนไทป์ที่อธิบายโดยตำแหน่ง สำคัญ ในการศึกษา GWAS จนถึงจุดนั้นมักจะน้อยกว่าที่คาดไว้จากการศึกษาในครอบครัว ช่องว่างนี้เรียกว่า "ความสามารถในการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่หายไป"

ปัญหาการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่หายไปได้รับการตั้งชื่อเช่นนั้นในปี 2008 โครงการจีโนมมนุษย์นำไปสู่การคาดการณ์ในแง่ดีว่าการมีส่วนร่วมทางพันธุกรรมจำนวนมากต่อลักษณะและโรคต่างๆ (ซึ่งระบุได้โดยเฉพาะอย่างยิ่งโดยพันธุศาสตร์เชิงปริมาณและพันธุศาสตร์เชิงพฤติกรรม) จะถูกระบุและตรึงไว้ที่ยีนเฉพาะและตัวแปรทางพันธุกรรมของพวกมันในไม่ช้าโดยวิธีการต่างๆ เช่น การศึกษา แบบยีนเป้าหมายซึ่งใช้ตัวอย่างขนาดเล็กที่มีลำดับทางพันธุกรรมที่จำกัดเพื่อมุ่งเน้นไปที่ยีนเฉพาะที่เชื่อว่าเกี่ยวข้อง โดยการตรวจสอบโพลีมอร์ฟิซึมของนิวคลีโอไทด์เดี่ยว (SNP) แม้ว่าจะพบผลลัพธ์ที่ตรงกันจำนวนมาก แต่ผลลัพธ์เหล่านั้นมักไม่สามารถทำซ้ำได้ในการศึกษาอื่นๆ การลดลงอย่างรวดเร็วของต้นทุนการตรวจหาจีโนมนำไปสู่การใช้การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม (GWAS) ซึ่งสามารถตรวจสอบยีนเป้าหมายทั้งหมดพร้อมกันในตัวอย่างขนาดใหญ่กว่าการศึกษาแบบยีนเป้าหมายก่อนหน้านี้ เป็นครั้งแรกที่การศึกษาเหล่านี้สร้างสัญญาณที่สามารถทำซ้ำได้ อย่างไรก็ตาม ในปี 2008 นักวิจัยต่างประหลาดใจที่พบว่าสัญญาณที่ตรวจพบสามารถอธิบายได้เพียงเศษส่วนเล็กๆ ของความแปรปรวนทางพันธุกรรมที่คาดไว้เท่านั้น

วิธีการทางพันธุศาสตร์มาตรฐานได้ประมาณค่าการถ่ายทอดทางพันธุกรรมไว้สูงมานานแล้ว เช่น 80% สำหรับลักษณะต่างๆ เช่น ความสูงหรือสติปัญญา แต่ก็ยังไม่พบยีนใดๆ เลย แม้ว่าขนาดของกลุ่มตัวอย่างจะเล็ก แต่ก็ควรจะสามารถตรวจจับความแปรผันที่มีผลกระทบในระดับที่สมเหตุสมผล เช่น ความสูง 1 นิ้ว หรือคะแนน IQ 5 จุดได้ หากยีนมีผลกระทบสะสมที่รุนแรงเช่นนั้น พวกมันอยู่ที่ไหนกันแน่ มีการเสนอแนวทางแก้ไขหลายประการ โดยระบุว่าการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่หายไปนั้นอาจเกิดจากการรวมกันของปัจจัยต่างๆ ดังนี้:

1. การศึกษาแฝดและวิธีการอื่นๆ มีอคติอย่างมากจากประเด็นที่นักวิจารณ์ได้หยิบยกขึ้นมาเป็นเวลานาน พบว่ามีอิทธิพลทางพันธุกรรมน้อยมาก ดังนั้นจึงมีการเสนอว่ายีนที่คาดว่าจะเป็นพื้นฐานของพฤติกรรม การประมาณค่าทางพันธุกรรมของความสามารถในการถ่ายทอดนั้นอาจไม่มีอยู่จริง^{[ 8 ]}ตัวอย่างเช่น การศึกษาแฝดอาจละเลยที่จะวัดความแปรปรวนของสภาพแวดล้อมข้ามวัฒนธรรมโดยเจตนา^{[ 9 ]}
2. ผลกระทบทางพันธุกรรมนั้นแท้จริงแล้วคือเอพิเจเนติกส์
3. ผลกระทบทางพันธุกรรมโดยทั่วไปไม่ใช่แบบบวกและเกิดจากปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อน ในบรรดาข้อเสนอมากมาย มีการนำเสนอแบบจำลองที่คำนึงถึง การถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ เอพิเจเนติกส์ต่อความเสี่ยงและความเสี่ยงของการเกิดซ้ำของโรคที่ซับซ้อน^{[ 4 ]}แบบจำลองเส้นทางจำกัด (LP) ได้รับการนำเสนอ โดยที่ลักษณะขึ้นอยู่กับค่าของ อินพุต kซึ่งอาจมีข้อจำกัดอัตราเนื่องจากอัตราส่วนสโตอิคิโอเมตริก สารตั้งต้นที่จำเป็นในเส้นทางชีวเคมี หรือโปรตีนที่จำเป็นสำหรับการถอดรหัสยีน อินพุต kแต่ละตัวเป็นลักษณะแบบบวกอย่างเคร่งครัดซึ่งขึ้นอยู่กับชุดของตัวแปรทั่วไปหรือหายาก เมื่อk = 1 แบบจำลอง LP จะเป็นเพียงลักษณะแบบบวกมาตรฐาน^{[ 2 ]}
4. ผลกระทบทางพันธุกรรมไม่ได้เกิดจาก SNP ทั่วไปที่ตรวจสอบในงานวิจัยเกี่ยวกับยีนเป้าหมายและ GWAS แต่เกิดจากการกลายพันธุ์ที่หายากมาก การเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนา และรูปแบบทางพันธุกรรมแปลกใหม่ชนิดอื่นๆ รูปแบบเหล่านี้มักเป็นอันตรายและถูกคัดเลือกโดยธรรมชาติให้อยู่ในความถี่ต่ำ การจัดลำดับจีโนมทั้งหมดจึงจำเป็นสำหรับการติดตามรูปแบบที่หายากเฉพาะเจาะจงเหล่านี้
5. ลักษณะต่างๆ ล้วนเป็นการวินิจฉัยที่ผิดพลาด: 'โรคจิตเภท' ของคนคนหนึ่งอาจเกิดจากสาเหตุที่แตกต่างอย่างสิ้นเชิงจากผู้ป่วยโรคจิตเภทอีกคนหนึ่ง ดังนั้นถึงแม้จะมียีนที่เกี่ยวข้องในกรณีหนึ่ง แต่ก็อาจไม่เกี่ยวข้องในอีกกรณีหนึ่ง ทำให้การศึกษา GWAS ไร้ประโยชน์
6. GWAS ไม่สามารถตรวจจับยีนที่มีผลกระทบปานกลางต่อฟีโนไทป์ได้เมื่อยีนเหล่านั้นแยกตัวที่ความถี่สูง^{[ 10 ]}
7. ลักษณะต่างๆ นั้นเป็นของจริงแต่ได้รับการวินิจฉัยอย่างไม่สอดคล้องกันหรือได้รับอิทธิพลทางพันธุกรรมจากประเทศหนึ่งไปยังอีกประเทศหนึ่งและในแต่ละช่วงเวลา ซึ่งนำไปสู่ข้อผิดพลาดในการวัดซึ่งเมื่อรวมกับความหลากหลายทางพันธุกรรม ไม่ว่าจะเนื่องมาจากเชื้อชาติหรือสิ่งแวดล้อม จะทำให้ผลลัพธ์ของการวิเคราะห์เมตาของ GWAS และ GCTA เอนเอียงไปทางศูนย์^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}
8. ผลกระทบทางพันธุกรรมเกิดขึ้นจากการทำงานร่วมกันของ SNP ทั่วไป แต่มีลักษณะเป็นแบบหลายยีน สูง กล่าวคือ กระจายอยู่ทั่วตัวแปรหลายร้อยหรือหลายพันตัว ซึ่งแต่ละตัวมีผลกระทบเล็กน้อย เช่น เศษส่วนของนิ้ว หรือหนึ่งในห้าของคะแนน IQ และมีความน่าจะเป็นก่อนหน้าต่ำมาก จนทำให้การศึกษาหาตำแหน่งยีนเป้าหมายไม่น่าจะเลือก SNP ที่ถูกต้องจาก SNP ที่รู้จักหลายแสนตัว และการศึกษา GWAS จนถึงปี 2010 ที่มี ขนาดตัวอย่าง n < 20,000 จะไม่สามารถหาผลลัพธ์ที่ถึงเกณฑ์ความสำคัญทางสถิติในระดับจีโนมได้ จำเป็นต้องใช้ขนาดตัวอย่าง GWAS ที่ใหญ่กว่ามาก ซึ่งมักจะมีn > 100,000 เพื่อที่จะหาผลลัพธ์ใดๆ และจะเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ หลังจากนั้น โดยใช้ความสูงเป็นลักษณะตัวอย่าง บทความในปี 2010 แสดงให้เห็นว่าพันธุกรรมที่หายไปส่วนใหญ่สามารถอธิบายได้ด้วยการมีอยู่ของตัวแปรจำนวนมากที่มีขนาดผลกระทบต่ำเกินกว่าจะตรวจจับได้ในขนาดตัวอย่างที่มีอยู่ในขณะนั้น^{[ 17 ]}ข้อสรุปนี้ได้รับการยืนยันในภายหลังโดยใช้ขนาดตัวอย่างที่ใหญ่กว่ามาก รวมถึงการศึกษาบุคคล 5.4 ล้านคนซึ่งระบุตัวแปรอิสระประมาณ 12,000 ตัวที่มีผลต่อความสูงของมนุษย์^{[ 18 ]}แม้ว่าการศึกษาเกี่ยวกับความสูงจะมีกำลังการทดสอบสูงเป็นพิเศษเนื่องจากขนาดตัวอย่างที่ใหญ่มาก แต่ลักษณะที่ซับซ้อนอื่นๆ ก็อาจมีโครงสร้างทางพันธุกรรม ที่คล้ายคลึงกัน ดังนั้น ปัญหาการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่หายไปจึงได้รับการแก้ไขไปมากแล้วด้วยการมีอยู่ของตัวแปรหลายหมื่นตัวที่มีผลกระทบเล็กน้อยซึ่งไม่สามารถตรวจพบได้ในการศึกษา GWAS ในยุคแรกๆ

การแก้ปัญหาการขาดข้อมูลการถ่ายทอดทางพันธุกรรมนี้ได้รับการสนับสนุนจากการนำเสนอการวิเคราะห์ลักษณะทางพันธุกรรมที่ซับซ้อนทั่วทั้งจีโนม (GCTA) ในปี 2010 ซึ่งแสดงให้เห็นว่าความคล้ายคลึงกันของลักษณะสามารถทำนายได้จากความคล้ายคลึงทางพันธุกรรมของคนแปลกหน้าที่ไม่เกี่ยวข้องกันบน SNP ทั่วไปที่ได้รับการพิจารณาแบบบวก และสำหรับลักษณะหลายอย่าง การถ่ายทอดทางพันธุกรรมของ SNP นั้นเป็นสัดส่วนที่สำคัญของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมโดยรวม ผลลัพธ์ของ GCTA ได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมจากข้อค้นพบที่ว่าเปอร์เซ็นต์เล็กน้อยของความแปรปรวนของลักษณะสามารถทำนายได้ใน GWAS โดยไม่มีผลลัพธ์ที่มีนัยสำคัญทางสถิติทั่วทั้งจีโนมโดยแบบจำลองเชิงเส้นที่รวม SNP ทั้งหมดโดยไม่คำนึงถึง ค่า pหากไม่มีการมีส่วนร่วมของ SNP สิ่งนี้ก็ไม่น่าจะเป็นไปได้ แต่จะเป็นสิ่งที่คาดหวังได้จาก SNP ที่ผลกระทบของมันถูกประเมินอย่างไม่แม่นยำมากนักโดยตัวอย่างที่เล็กเกินไป เมื่อรวมกับขอบเขตบนของขนาดผลกระทบสูงสุดที่กำหนดโดย GWAS จนถึงขณะนั้น สิ่งนี้บ่งชี้อย่างชัดเจนว่าทฤษฎีพหุพันธุกรรมสูงนั้นถูกต้อง ตัวอย่างของลักษณะที่ซับซ้อนซึ่ง GWAS ขนาดใหญ่ขึ้นเรื่อยๆ ได้ให้ผลลัพธ์เริ่มต้นและผลลัพธ์ที่เพิ่มขึ้นเมื่อขนาดตัวอย่างเพิ่มขึ้นจากn <20k เป็นn > 100k หรือn >300k ได้แก่ ความสูง^{[ 19 ]}ระดับการศึกษา^{[ 20 ]}และโรคจิตเภท