มอร์โฟเจน

มอร์โฟเจนเป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่สนับสนุนการสร้างรูปร่างและการสร้างรูปแบบซึ่งเป็นกระบวนการสำคัญในชีววิทยาการพัฒนา [ ^{1 ] มอ}ร์โฟเจนช่วยจัดระเบียบเนื้อเยื่อโดยการสร้างความแตกต่างเชิงพื้นที่และเวลาในการส่งสัญญาณ โดยทั่วไปแล้ว มอร์โฟเจนจะถูกกำหนดให้เป็นสัญญาณที่สร้างการตอบสนองของเซลล์ที่แตกต่างกันในกลุ่มเซลล์^{[ 1 ] [ 2 ]}

การตอบสนองเหล่านี้ขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายประการ รวมถึงความเข้มข้นของสัญญาณและระยะเวลาการสัมผัส นอกจากนี้ยังได้รับอิทธิพลจากบริบทของเนื้อเยื่อและเครือข่ายควบคุมยีนในท้องถิ่น ซึ่งส่งผลต่อวิธีที่เซลล์ตีความสัญญาณ^{[ 2 ] [ 3 ]}

การกระจายตัวของมอร์โฟเจนสามารถเกิดขึ้นได้จากหลายกลไก การแพร่กระจายสามารถสร้างการไล่ระดับความเข้มข้นแบบคงที่อย่างง่าย ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของแบบจำลองคลาสสิก^{[ 1 ] [ 2 ]}อย่างไรก็ตาม รูปแบบการกระจายตัวที่ซับซ้อนกว่าก็สามารถเกิดขึ้นได้เช่นกัน กลไกต่างๆ เช่นการขนส่งแบบ แอคทีฟ การส่งสัญญาณผ่านไซโทนีมถุงนอกเซลล์และการส่งสัญญาณแบบรีเลย์ มีส่วนทำให้เกิดการไล่ระดับแบบไดนามิกหรือซับซ้อนในเชิงพื้นที่^{[ 4 ] [ 5 ]}

ความแตกต่างเชิงพื้นที่ในการส่งสัญญาณมอร์โฟเจนมีปฏิสัมพันธ์กับวงจรป้อนกลับ กลไกของเนื้อเยื่อ และเครือข่ายควบคุมยีนกระบวนการเหล่านี้ร่วมกันช่วยกำหนดชะตากรรมของเซลล์ในระหว่างการพัฒนา^{[ 2 ] [ 3 ]}มอร์โฟเจนมีบทบาทสำคัญในการสร้างรูปแบบของเนื้อเยื่อและการสร้างโครงร่างของร่างกาย ทำให้มีความสำคัญในชีววิทยาการพัฒนาเชิงวิวัฒนาการ (evo-devo) ด้วย ^{[ 1 ]}

คำนี้ถูกบัญญัติโดยAlan Turingในบทความ " The Chemical Basis of Morphogenesis " ซึ่งเขาทำนายกลไกทางเคมีสำหรับการก่อตัวของรูปแบบทางชีวภาพ[ 6 ^{]หลายทศวรรษ}ก่อนที่จะมีการสาธิตการก่อตัวของรูปแบบดังกล่าว^{[ 7 ]}

แนวคิดเรื่องมอร์โฟเจนมีประวัติศาสตร์ยาวนานในชีววิทยาการพัฒนา ย้อนกลับไปถึงผลงานของโทมัส ฮันต์ มอร์แกนนักพันธุศาสตร์ผู้ บุกเบิกด้านแมลง หวี่ ( Drosophila ) ในช่วงต้นศตวรรษที่ 20 ลูอิส วอลเพิร์ตได้ปรับปรุงแนวคิดเรื่องมอร์โฟเจนในทศวรรษ 1960 ด้วยแบบจำลองธงชาติฝรั่งเศสซึ่งอธิบายว่ามอร์โฟเจนสามารถแบ่งเนื้อเยื่อออกเป็นโดเมนของการแสดงออกของยีน เป้าหมายที่แตกต่างกัน (สอดคล้องกับสีของธงชาติฝรั่งเศส) แบบจำลองนี้ได้รับการสนับสนุนจากปีเตอร์ ลอว์เรนซ์นักชีววิทยา ชั้นนำด้าน แมลงหวี่ คริสเตียน นุสส์ไลน์-โวลฮาร์ดเป็นคนแรกที่ระบุถึงมอร์โฟ เจน บิคอยด์ ซึ่งเป็นหนึ่งในปัจจัยการถอดรหัสที่มีอยู่ในระดับความเข้มข้นที่แตกต่างกันในเอ็มบริโอซิงซิเทียลของแมลงหวี่ เธอได้รับ รางวัลโนเบล สาขาสรีรวิทยาและการแพทย์ ในปี 1995 จากผลงานของเธอในการอธิบายเอ็มบริโอวิทยาเชิงมอร์โฟเจนของแมลงหวี่ทั่วไป^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}กลุ่มที่นำโดย Gary Struhl และ Stephen Cohen ได้แสดงให้เห็นว่าโปรตีนส่งสัญญาณที่หลั่งออกมาdecapentaplegic (ซึ่งเป็นโฮโมล็อกของtransforming growth factor beta ใน Drosophila ) ทำหน้าที่เป็นมอร์โฟเจนในช่วงระยะหลังของการพัฒนา ของ Drosophila

ในระหว่างการพัฒนาในระยะแรก การส่งสัญญาณมอร์โฟเจนช่วยจัดระเบียบชะตากรรมของเซลล์โดยการสร้างความแตกต่างในการแสดงออกของยีนในเนื้อเยื่อต่างๆ กลไกหลายอย่างได้รับการเสนอเพื่ออธิบายว่ารูปแบบเชิงพื้นที่นี้เกิดขึ้นได้อย่างไร งานวิจัยในช่วงแรกมุ่งเน้นไปที่แบบจำลองคลาสสิก หรือที่รู้จักกันในชื่อแบบจำลองธงชาติฝรั่งเศสแต่การวิจัยในภายหลังได้ขยายมุมมองนี้^{[ 1 ] [ 2 ]}

ในแบบจำลองคลาสสิก มอร์โฟเจนให้ข้อมูลเชิงพื้นที่โดยการสร้างการไล่ระดับความเข้มข้นที่แบ่งกลุ่มเซลล์ออกเป็นกลุ่มย่อยๆ โดยการกระตุ้นหรือรักษาการแสดงออก ของ ยีนเป้าหมายที่แตกต่างกันที่ระดับความเข้มข้นที่แตกต่างกัน^{[ 1 ]}ดังนั้น เซลล์ที่อยู่ห่างจากแหล่งกำเนิดของมอร์โฟเจนจะได้รับสัญญาณในระดับต่ำและแสดงออกเฉพาะยีน เป้าหมายที่มีเกณฑ์ต่ำ ในทางตรงกันข้าม เซลล์ที่อยู่ใกล้แหล่งกำเนิดจะได้รับสัญญาณในระดับสูงกว่าและแสดงออกทั้งยีนเป้าหมายที่มีเกณฑ์ต่ำและสูง เซลล์ประเภทต่างๆ เกิดขึ้นเป็นผลมาจากชุดการแสดงออกของยีนเป้าหมายที่แตกต่างกัน ด้วยวิธีนี้ กลุ่มเซลล์จะถูกแบ่งออกตามตำแหน่งที่สัมพันธ์กับแหล่งกำเนิดของมอร์โฟเจน แบบจำลองตามการไล่ระดับความเข้มข้นนี้ถูกนำมาใช้เพื่ออธิบายว่าความหลากหลายของเซลล์ประเภทต่างๆ สามารถเกิดขึ้นได้อย่างไรในการพัฒนาตัวอ่อนในสัตว์^{[ 1 ] [ 2 ]}

มอร์โฟเจนบางชนิดที่เก่าแก่ที่สุดและได้รับการศึกษาดีที่สุดคือปัจจัยการถอดรหัสในเอ็มบริโอระยะแรก ของ Drosophila melanogaster (แมลงวันผลไม้) ซึ่งโปรตีนจะแพร่กระจายผ่านไซโตพลาซึม ร่วมกัน ก่อนที่เซลล์จะก่อตัวอย่างสมบูรณ์^{[ 1 ]} อย่างไรก็ตาม ในระบบอื่นๆ ส่วนใหญ่ มอร์โฟเจนเป็นโปรตีนส่งสัญญาณที่หลั่งออกมาซึ่ง ทำหน้าที่ระหว่างเซลล์ผ่านทางเดินต่างๆ เช่นHedgehog , Wnt , BMP และNodal ^{[ 2 ]}

แม้ว่าแบบจำลองการไล่ระดับแบบคลาสสิกจะมีอิทธิพลอย่างมาก แต่ระบบการพัฒนาหลายระบบใช้กลไกเพิ่มเติมหรือทางเลือกอื่น การกระจายตัวของมอร์โฟเจนอาจเกี่ยวข้องกับการขนส่งแบบแอ คทีฟ การส่งสัญญาณผ่านไซโทนีมถุงนอก เซลล์ หรือการส่งสัญญาณแบบรีเลย์ระหว่างเซลล์^{[ 4 ] [ 5 ]}เซลล์ยังตีความสัญญาณโดยอาศัยเวลาการสัมผัส วงจรป้อนกลับเครือข่ายควบคุมยีนและคุณสมบัติทางกลของเนื้อเยื่อ^{[ 2 ]}กลไกบางอย่างเหล่านี้ เช่น การขนส่งแบบ ไซโทนีมการส่งสัญญาณผ่านถุง และการบูรณาการแรงทางกล ยังคงเป็นหัวข้อการวิจัยที่กำลังดำเนินอยู่^{[ 4 ]}มีการถกเถียงกันอย่างต่อเนื่องเกี่ยวกับขอบเขตการนำไปใช้และปฏิสัมพันธ์กับแบบจำลองการไล่ระดับแบบคลาสสิกอย่างไร ส่งผลให้ความเข้าใจในปัจจุบันเกี่ยวกับการส่งสัญญาณของมอร์โฟเจนสะท้อนให้เห็นถึงการผสมผสานระหว่างหลักการที่ได้รับการยอมรับอย่างดีและแบบจำลองที่เกิดขึ้นใหม่

มอร์โฟเจนแพร่กระจายจากแหล่งกำเนิดเฉพาะที่และสร้างความเข้มข้นไล่ระดับทั่วเนื้อเยื่อที่กำลังพัฒนา^{[ 12 ]}ในชีววิทยาการพัฒนา 'มอร์โฟเจน' ถูกใช้อย่างเคร่งครัดเพื่อหมายถึงโมเลกุลส่งสัญญาณที่ออกฤทธิ์โดยตรงต่อเซลล์ (ไม่ใช่ผ่านการเหนี่ยวนำแบบอนุกรม) เพื่อสร้างการตอบสนองของเซลล์ที่เฉพาะเจาะจงซึ่งขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของมอร์โฟเจน คำจำกัดความนี้เกี่ยวข้องกับกลไก ไม่ใช่สูตรทางเคมีที่เฉพาะเจาะจง ดังนั้นสารประกอบอย่างง่าย เช่นกรดเรติโนอิก (เมตาโบไลต์ที่ออกฤทธิ์ของเรตินอลหรือวิตามินเอ ) ก็อาจทำหน้าที่เป็นมอร์โฟเจนได้เช่นกัน แบบจำลองนี้ไม่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นสากลเนื่องจากปัญหาเฉพาะเกี่ยวกับการสร้างความเข้มข้นไล่ระดับในเนื้อเยื่อที่ระบุไว้ในแบบจำลองธงฝรั่งเศส^{[ 13 ]}และงานวิจัยต่อมาที่แสดงให้เห็นว่าความเข้มข้นไล่ระดับของมอร์โฟเจนในตัวอ่อนของแมลงหวี่มีความซับซ้อนมากกว่าที่แบบจำลองความเข้มข้นไล่ระดับอย่างง่ายจะบ่งชี้^{[ 14 ]}

มอร์โฟเจนของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่เสนอ ได้แก่กรดเรติโนอิก , โซนิคเฮดจ์ฮ็อก ( SHH ), ทรานส์ฟอร์มิงโกรทแฟคเตอร์เบตา ( TGF-β )/โบนมอร์โฟเจนิคโปรตีน ( BMP ) และWnt / เบตา-แคทเทนิน [ ^{15 ] [ 16 ] มอ}ร์โฟเจนในDrosophilaได้แก่เดคาเพนตาเพลจิกและเฮดจ์ฮ็อก^{[ 15 ]}

ในระหว่างการพัฒนากรดเรติโนอิกซึ่งเป็นเมตาโบไลต์ของวิตามินเอถูกนำมาใช้เพื่อกระตุ้นการเจริญเติบโตของ ส่วน ท้ายของสิ่งมีชีวิต^{[ 17 ]}กรดเรติโนอิกจะจับกับตัวรับกรดเรติโนอิกซึ่งทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัสเพื่อควบคุมการแสดงออกของยีน Hox การที่ตัวอ่อน ได้ รับเรติ น อยด์ จากภายนอกโดยเฉพาะอย่างยิ่งในไตรมาสแรก จะส่งผลให้เกิดความผิดปกติแต่กำเนิดเนื่องจากการควบคุมการแสดงออกของยีนผิดปกติ^{[ 16 ]}

สมาชิกในกลุ่ม TGF-βมีส่วนเกี่ยวข้องกับการกำหนดรูปแบบด้านหลัง-ด้านหน้าและการสร้างอวัยวะ บางส่วน การจับกันของ TGF-β กับตัวรับ TGF-β ชนิด II จะดึงดูดตัวรับชนิด I ทำให้เกิดการถ่ายโอนฟอสเฟต ตัวรับชนิด I จะกระตุ้น โปรตีน Smadซึ่งทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ควบคุมการถอดรหัสยีน^{[ 16 ]}

Sonic hedgehog (SHH) เป็นมอร์โฟเจนที่จำเป็นต่อการสร้างรูปแบบในระยะเริ่มต้นของการพัฒนาตัวอ่อน SHH จับกับ ตัวรับ Patchedซึ่งหากไม่มี SHH จะยับยั้ง ตัวรับ Smoothenedเมื่อ Smoothened ถูกกระตุ้นแล้ว จะทำให้Gli1 , Gli2และGli3เคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียส ซึ่งจะกระตุ้นยีนเป้าหมาย^เช่น PTCH1และEngrailed [ ^{16 ]}

Drosophila melanogasterมีระบบการพัฒนาที่ผิดปกติ โดยการแบ่งเซลล์ 13 ครั้งแรกของเอ็มบริโอเกิดขึ้นภายในซิงไซเทียมก่อนที่จะเกิดการแบ่งเซลล์ โดยพื้นฐานแล้วเอ็มบริโอยังคงเป็นเซลล์เดียวที่มีนิวเคลียสมากกว่า 8,000 นิวเคลียสกระจายตัวอย่างสม่ำเสมอใกล้เยื่อหุ้มเซลล์จนกระทั่งการแบ่งเซลล์ครั้งที่ 14 เมื่อเยื่อหุ้มเซลล์อิสระแยกตัวออกเป็นเซลล์อิสระ ด้วยเหตุนี้ ในเอ็มบริโอของแมลงวันปัจจัยการถอดรหัสเช่น Bicoidหรือ Hunchback สามารถทำหน้าที่เป็นมอร์โฟเจนได้ เนื่องจากพวกมันสามารถแพร่กระจายได้อย่างอิสระระหว่างนิวเคลียสเพื่อสร้างความเข้มข้นแบบไล่ระดับอย่างราบเรียบโดยไม่ต้องอาศัยกลไกการส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ที่เฉพาะเจาะจง แม้ว่าจะมีหลักฐานบางอย่างที่แสดงว่าปัจจัยการถอดรหัสโฮมี โอโบกซ์ ที่คล้ายกับเหล่านี้สามารถผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้โดยตรง ^{[ 18 ]}แต่กลไกนี้ไม่เชื่อว่ามีส่วนช่วยอย่างมากต่อการสร้างรูปร่างในระบบที่มีการแบ่งเซลล์

ในระบบการพัฒนาส่วนใหญ่ เช่น ตัวอ่อนมนุษย์หรือ การพัฒนา ของแมลงหวี่ ในระยะหลัง การเกิดซิงไซเทียเกิดขึ้นได้น้อยมาก (เช่น ในกล้ามเนื้อโครงร่าง) และมอร์โฟเจนโดยทั่วไปเป็นโปรตีนส่งสัญญาณที่ถูกหลั่งออกมา โปรตีนเหล่านี้จะจับกับโดเมนภายนอกเซลล์ของ โปรตีน ตัวรับแบบทรานส์เมมเบ รน ซึ่งใช้กระบวนการส่งสัญญาณที่ ซับซ้อน เพื่อสื่อสารระดับของมอร์โฟเจนไปยังนิวเคลียส เป้าหมายในนิวเคลียสของเส้นทางการส่งสัญญาณมักจะเป็นปัจจัยถอดรหัส ซึ่งกิจกรรมของปัจจัยถอดรหัสจะถูกควบคุมในลักษณะที่สะท้อนถึงระดับของมอร์โฟเจนที่ได้รับที่ผิวเซลล์ ดังนั้น มอร์โฟเจนที่ถูกหลั่งออกมาจึงทำหน้าที่สร้างการไล่ระดับของกิจกรรมของปัจจัยถอดรหัสเช่นเดียวกับที่เกิดขึ้นในตัวอ่อนแมลง หวี่แบบซิ งไซเที ย

ยีนเป้าหมายแต่ละตัวตอบสนองต่อระดับความเข้มข้นของกิจกรรมมอร์โฟเจนที่แตกต่างกัน การแสดงออกของยีนเป้าหมายถูกควบคุมโดยส่วนของดีเอ็นเอที่เรียกว่า ' เอนแฮนเซอร์ ' ซึ่งปัจจัยการถอดรหัสจะจับโดยตรง เมื่อจับแล้ว ปัจจัยการถอดรหัสจะกระตุ้นหรือยับยั้งการถอดรหัสของยีน และควบคุมระดับการแสดงออกของผลิตภัณฑ์ของยีน (โดยปกติจะเป็นโปรตีน) ยีนเป้าหมาย 'ระดับความเข้มข้นต่ำ' ต้องการกิจกรรมมอร์โฟเจนในระดับต่ำเพื่อควบคุม และมีเอนแฮนเซอร์ที่มีตำแหน่งการจับที่มีความสัมพันธ์สูงจำนวนมากสำหรับปัจจัยการถอดรหัส ยีนเป้าหมาย 'ระดับความเข้มข้นสูง' มีตำแหน่งการจับที่ค่อนข้างน้อยกว่า หรือมีตำแหน่งการจับที่มีความสัมพันธ์ต่ำ ซึ่งต้องการกิจกรรมของปัจจัยการถอดรหัสในระดับที่สูงกว่ามากเพื่อควบคุม

กลไกทั่วไปของแบบจำลองมอร์โฟเจน สามารถอธิบายการแบ่งเนื้อเยื่อออกเป็นรูปแบบของเซลล์ประเภทต่างๆ ได้ โดยสมมติว่าสามารถสร้างและรักษาระดับความเข้มข้นได้ อย่างไรก็ตาม แบบจำลองมอร์โฟเจนมักถูกนำมาใช้กับกิจกรรมเพิ่มเติม เช่น การควบคุมการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อ หรือการกำหนดทิศทางขั้วของเซลล์ภายในเนื้อเยื่อ (ตัวอย่างเช่น ขนบนแขนของคุณชี้ไปในทิศทางเดียว) ซึ่งไม่สามารถอธิบายได้ด้วยแบบจำลองนี้

บทบาทการจัดระเบียบของมอร์โฟเจนในระหว่างการพัฒนาของสัตว์ได้รับการยอมรับในการตั้งชื่อสกุลด้วงใหม่ในปี 2014 คือMorphogeniaโดยชนิดต้นแบบMorphogenia struhliได้รับการตั้งชื่อเพื่อเป็นเกียรติแก่ Gary Struhl นักชีววิทยาพัฒนาการชาวสหรัฐฯ ผู้มีบทบาทสำคัญในการแสดงให้เห็นว่า ยีน decapentaplegicและwinglessเข้ารหัสโปรตีนที่ทำหน้าที่เป็นมอร์โฟเจนในระหว่างการพัฒนาของ Drosophila ^{[ 19 ]}