ซีดีเคเอ็น2เอ
โครงสร้างที่มีอยู่ พีดีบี การค้นหาออร์โธล็อก: PDBe RCSB รายชื่อรหัส PDB 2A5E , 1A5E , 1BI7 , 1DC2 ,%%s 1A5E , 1BI7 , 1DC2 , 2A5E
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	CDKN2A , CDK4I, CDKN2, CMM2, INK4, INK4A, MLM, MTS-1, MTS1, P14, P14ARF, P16, P16-INK4A, P16INK4, P16INK4A, P19, P19ARF, TP16, สารยับยั้งไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน 2A, สารยับยั้งไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน 2A, ยีน, p16, ARF
รหัสภายนอก	โอมิม : 600160 ; เอ็มจีไอ : 104738 ; โฮโมโลยีน : 55430 ; GeneCards : CDKN2A ; OMA : CDKN2A - ออร์โธล็อก
ตำแหน่งของยีน ( มนุษย์ ) คริส. โครโมโซม 9 (มนุษย์) [ 1 ] วงดนตรี 9p21.3 เริ่ม 21,967,752 bp [ 1 ] จบ 21,995,301 bp [ 1 ]
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ ) คริส. โครโมโซม 4 (เมาส์) [ 2 ] วงดนตรี 4 C4|4 42.15 cM เริ่ม 89,192,708 bp [ 2 ] จบ 89,212,890 bp [ 2 ]
รูปแบบการแสดงออกของ RNA บีจี มนุษย์ เมาส์ (ออร์โธล็อก) สูงสุดที่แสดงใน ต่อมน้ำลายพาโรติด ต่อมใต้สมอง อัณฑะ ต่อมใต้สมองส่วนหน้า นิวเคลียสซับทาลามิก ลิ้น บริเวณเท็กเมนทัลด้านล่าง เยื่อบุของคอหอย พื้นผิวด้านบนของลิ้น กลอบัส พัลลิดัสภายนอก สูงสุดที่แสดงใน ถุงไข่แดง สโตรมาของไขกระดูก โมรูลา ตัวอ่อน ปมประสาทกลอสโซฟาริงเจียล เซลล์บุผนังหลอดน้ำเหลือง ส่วนย่อยเอวของไขสันหลัง กะโหลกศีรษะ เส้นประสาทเพโทรซัลใหญ่ กล้ามเนื้อต้นขา ข้อมูลการแสดงออกอ้างอิงเพิ่มเติม ไบโอจีพีเอส ข้อมูลการแสดงออกอ้างอิงเพิ่มเติม
ออนโทโลยีของยีน หน้าที่ระดับโมเลกุล การจับกับ NF-kappaB การจับโปรตีน กิจกรรมยับยั้งโปรตีนเซริน/ทรีโอนีนไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน การจับโปรตีนไคเนส การจับกับ RNA การจับกับ DNA การจับตัวของ p53 การจับตัวของปัจจัยถอดรหัส การจับโปรตีนในกลุ่ม MDM2/MDM4 กิจกรรมยับยั้งยูบิควิติน-โปรตีนทรานสเฟอเรส กิจกรรมการถ่ายโอนซูโม การจับยึดเฉพาะโดเมนที่ไม่เป็นระเบียบ กิจกรรมยับยั้งยูบิควิตินไลเกส ส่วนประกอบของเซลล์ ไซโตพลาซึม ไซโตซอล จุดโฟกัสเฮเทอโรโครมาตินที่เกี่ยวข้องกับความชรา นิวเคลียส นิวเคลียร์บอดี้ นิวคลีโอพลาสม์ นิวคลีโอลัส ไมโตคอนเดรีย สารประกอบที่มีโปรตีน กระบวนการทางชีวภาพ การควบคุมเชิงบวกของกระบวนการอะพอพโทซิสของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ การควบคุมเชิงลบของกิจกรรมไคเนสโปรตีนเซริน/ทรีโอนีนที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน ความชราจากการจำลองแบบ ระยะ G1 การควบคุมเชิงลบของการยึดเกาะระหว่างเซลล์กับเมทริกซ์ ความชราของเซลล์ การควบคุมเชิงลบของการเจริญเติบโตของเซลล์ การควบคุมเชิงบวกของการชราภาพของเซลล์ การควบคุมเชิงบวกของกระบวนการอะพอพโทซิสของแมโครฟาจ วงจรเซลล์ การส่งสัญญาณของโปรตีน Ras การควบคุมเชิงลบของการฟอสโฟรีเลชัน การควบคุมการถอดรหัสเชิงลบโดยใช้ดีเอ็นเอเป็นแม่แบบ การควบคุมเชิงลบของกิจกรรมปัจจัยถอดรหัส NF-kappaB การควบคุมเชิงลบของการเพิ่มจำนวนประชากรเซลล์ การเปลี่ยนผ่านจากระยะ G1 ไปสู่ระยะ S ของวงจรการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิส การควบคุมเชิงลบของการเปลี่ยนผ่าน G1/S ของวงจรการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิส กระบวนการอะพอพโทซิส การควบคุมการเปลี่ยนผ่านจากระยะ G2 ไปสู่ระยะ M ของวงจรการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิส การควบคุมการถอดรหัสโดยใช้ดีเอ็นเอเป็นแม่แบบ การควบคุมความเสถียรของโปรตีน การควบคุมเชิงลบของการเพิ่มจำนวนเซลล์ T ที่ยังไม่เจริญเต็มที่ในต่อมไทมัส การควบคุมการส่งออกโปรตีนจากนิวเคลียส การควบคุมเชิงลบของกิจกรรมโปรตีนไคเนส การควบคุมเชิงลบของการสลายโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการสลายโปรตีนในเซลล์ การยูบิควิตินเนชันของโปรตีนที่เชื่อมโยงกับ K63 การควบคุมเชิงบวกของการส่งสัญญาณโดยตัวกลางคลาส p53 การแบ่งตัวของเซลล์ต้นกำเนิดร่างกาย การทำให้โปรตีนคงตัว การโพลียูบิควิทิเนชันของโปรตีน การควบคุมเชิงบวกของการซูโมอิเลชันของโปรตีน การถอดรหัสโดยใช้ดีเอ็นเอเป็นแม่แบบ การควบคุมการถอดรหัสเชิงบวกโดยใช้ดีเอ็นเอเป็นแม่แบบ ออโตฟาจีของไมโตคอนเดรีย การเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรียที่เกี่ยวข้องกับอะพอพโทซิส การควบคุมการกำหนดเป้าหมายโปรตีนไปยังไมโตคอนเดรีย การทำให้โปรตีนไม่เสถียร การควบคุมเชิงลบของกิจกรรมยูบิควิติน-โปรตีนทรานสเฟอเรส การควบคุมเชิงบวกของกระบวนการอะพอพโทซิส กระบวนการประมวลผล rRNA การควบคุมเชิงลบของกระบวนการสลายโปรตีนที่ขึ้นอยู่กับยูบิควิติน การลดขั้วของไมโตคอนเดรีย การควบคุมเชิงบวกของการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA การส่งสัญญาณโดยตัวกลางคลาส p53 การควบคุมเชิงลบของการเพิ่มจำนวนเซลล์บี การกระตุ้นการทำงานของเอนโดเปปติเดสชนิดซิสเทอีนซึ่งเกี่ยวข้องกับกระบวนการอะพอพโทซิส การควบคุมการแตกตัวของดีเอ็นเอในกระบวนการอะพอพโทซิส การควบคุมการถอดรหัสในเชิงบวกโดย RNA polymerase II การควบคุมเชิงบวกของการเคลื่อนย้ายโปรตีนไปยังนิวเคลียส การซูโมอิเลชันของโปรตีน การควบคุมการแสดงออกของยีนในเชิงบวก การควบคุมเชิงลบของกิจกรรมยูบิควิตินโปรตีนไลเกส การก่อตัวของเส้นใยอะไมลอยด์ การควบคุมเชิงลบของการเนดดิเลชันของโปรตีน แหล่งที่มา: Amigo / QuickGO
ออร์โธล็อก สายพันธุ์ มนุษย์ หนู เอนเทรซ 1029 12578 วงดนตรี ENSG00000147889 ENSMUSG00000044303 ยูนิโปรท P42771 Q8N726 พี51480 คิว64364 RefSeq (mRNA) NM_000077 NM_001195132 NM_058195 NM_058196 NM_058197 NM_001363763 NM_001040654 NM_009877 RefSeq (โปรตีน) NP_000068 NP_001182061 NP_478102 NP_478104 NP_001350692 NP_478102.2 NP_001035744 NP_034007 NP_034007.1 สถานที่ตั้ง (UCSC) Chr 9: 21.97 – 22 Mb Chr 4: 89.19 – 89.21 Mb การค้นหาใน PubMed [ 3 ] [ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

สารยับยั้งไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน 2a p19Arf ปลาย N
โครงสร้างของกรดอะมิโน 37 ตัวแรกที่ปลาย N ของโปรตีนยับยั้งเนื้องอก ARF ในหนู
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	พี19อาร์ฟ_เอ็น
พีแฟม	PF07392
อินเตอร์โปร	IPR010868
สโคป2	1hn3 / SCOPe / SUPFAM
โครงสร้างโปรตีนที่มีอยู่: พีดีบี   IPR010868 PF07392 ( ECOD ; PDBsum )   อัลฟาโฟลด์ IPR010868 PF07392

p16 (หรือที่รู้จักกันในชื่อp16 ^INK4a , cyclin-dependent kinase inhibitor 2A , CDKN2A , multiple tumor suppressor 1และชื่อพ้องอื่นๆ อีกมากมาย) เป็นโปรตีนที่ชะลอการแบ่งเซลล์โดยการชะลอการดำเนินไปของวงจรเซลล์จากระยะ G1ไปสู่ระยะ Sจึงทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งเนื้องอก โปรตีนนี้ถูกเข้ารหัสโดยยีนCDKN2A การลบ (การละเว้นส่วนหนึ่งของลำดับ DNA ระหว่างการจำลองแบบ) ในยีนนี้อาจส่งผลให้ p16 ไม่เพียงพอหรือไม่ทำงาน ทำให้วงจรเซลล์เร็วขึ้นและส่งผลให้เกิดมะเร็งหลายชนิด^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

p16 สามารถใช้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเพื่อปรับปรุงความแม่นยำในการวินิจฉัยทางเนื้อเยื่อวิทยาของภาวะก่อนมะเร็งปากมดลูก ระดับ 3 (CIN) นอกจากนี้ p16 ยังมีส่วนเกี่ยวข้องในการป้องกันมะเร็ง ผิวหนัง มะเร็งเซลล์ส ควาโมซาในช่องปากและลำคอ มะเร็งปากมดลูก มะเร็งช่องคลอดและมะเร็ง หลอดอาหาร

p16 ถูกค้นพบในปี 1993 เป็นโปรตีนที่มีกรดอะมิโน 148 ตัวและน้ำหนักโมเลกุล 16 kDaซึ่งประกอบด้วยแอนคิรินซ้ำ 4 ครั้ง^{[ 8 ]} ชื่อของ p16 มาจากน้ำหนักโมเลกุลและชื่ออื่น p16 ^INK4aหมายถึงบทบาทในการยับยั้งไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน CDK4 ^{[ 8 ]}

p16 มีชื่อเรียกอีกอย่างว่า:

• หน้า 16 ^INK4A
• หน้า 16 ^{หมึก 4}
• สารยับยั้งไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน 2A (CDKN2A)
• ซีดีเคเอ็น2
• สารยับยั้ง CDK 4
• ยีนยับยั้งเนื้องอกหลายชนิด 1 (MTS1)
• ทีพี16
• เออาร์เอฟ
• MLM
• พี14

ในมนุษย์ p16 ถูกเข้ารหัสโดย ยีน CDKN2Aซึ่งตั้งอยู่บนโครโมโซม 9 (9p21.3) ยีน นี้ สร้างตัวแปรการถอดรหัส หลายแบบที่แตก ต่าง กันใน เอ็กซอน แรก มีรายงาน ตัวแปร การตัดต่อทางเลือกอย่างน้อยสาม แบบที่เข้ารหัสโปรตีนที่แตกต่างกัน โดยสองแบบเข้ารหัส ไอโซฟอร์ม ที่มีโครงสร้างที่เกี่ยวข้อง ซึ่งทราบกันว่าทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้ง CDK4 การถอดรหัสที่เหลือประกอบด้วยเอ็กซอน 1 ทางเลือกที่ตั้งอยู่ 20 kbเหนือส่วนที่เหลือของยีน การถอดรหัสนี้มีกรอบการอ่านแบบเปิดทางเลือก (ARF)ที่ระบุโปรตีนที่มีโครงสร้างไม่เกี่ยวข้องกับผลิตภัณฑ์ของตัวแปรอื่นๆ^{[ 9 ]} ผลิตภัณฑ์ ARF ทำหน้าที่เป็นตัวทำให้เสถียรของโปรตีนยับยั้งเนื้องอกp53เนื่องจากสามารถโต้ตอบและกักเก็บMDM2ซึ่งเป็นโปรตีนที่รับผิดชอบในการย่อยสลาย p53 ^{[ 10 ] [ 11 ]}แม้จะมีโครงสร้างและหน้าที่ที่แตกต่างกัน ไอโซฟอร์มของสารยับยั้ง CDK และผลิตภัณฑ์ ARF ที่เข้ารหัสโดยยีนนี้ ก็มีฟังก์ชันร่วมกันในการควบคุมระยะ G1ของวงจรเซลล์ ผ่านบทบาทการควบคุมของ CDK4 และ p53 ยีนนี้มักมีการกลายพันธุ์หรือถูกลบในเนื้องอกหลายชนิด และเป็นที่รู้จักกันว่าเป็นยีนยับยั้งเนื้องอกที่สำคัญ^{[ 5 ]}

เมื่อสิ่งมีชีวิตมีอายุมากขึ้น การแสดงออกของ p16 จะเพิ่มขึ้นเพื่อลดการแพร่กระจายของเซลล์ต้นกำเนิด [ ^{12 ] การ} ลดลงของการแบ่งตัวและการผลิตเซลล์ต้นกำเนิดนี้ช่วยป้องกันมะเร็ง ในขณะที่เพิ่มความเสี่ยง ที่ เกี่ยวข้องกับความชราของเซลล์

p16 เป็นตัวยับยั้งไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน (CDK) มันทำให้วงจรเซลล์ช้าลงโดยการยับยั้งการดำเนินไปจากระยะ G1 ไปสู่ระยะ S ในทางกลับกัน CDK4/6 จะจับกับไซคลิน D และสร้างโปรตีนเชิงซ้อนที่ออกฤทธิ์ซึ่งจะฟอสโฟรีเลตโปรตีนเรตินอบลาสโตมา (pRB) เมื่อฟอสโฟรีเลตแล้ว pRB จะแยกตัวออกจากปัจจัยการถอดรหัสE2F1ซึ่งจะปลดปล่อย E2F1 จากสถานะที่จับอยู่ภายในไซโตพลาสซึมและทำให้สามารถเข้าสู่นิวเคลียสได้ เมื่ออยู่ในนิวเคลียสแล้ว E2F1 จะส่งเสริมการถอดรหัสของยีนเป้าหมายที่จำเป็นสำหรับการเปลี่ยนผ่านจากระยะ G1 ไปสู่ระยะ S ^{[ 13 ] [ 14 ]}

เส้นทางนี้เชื่อมโยงกระบวนการเกิดมะเร็งของเนื้องอกและการชราภาพ โดยกำหนดให้อยู่ตรงข้ามกันที่ปลายสเปกตรัม ด้านหนึ่ง การเกิดเมทิลเลชั่นมากเกินไป การกลายพันธุ์ หรือการลบของ p16 นำไปสู่การลดระดับการแสดงออกของยีน และอาจนำไปสู่มะเร็งผ่านการควบคุมการดำเนินไปของวงจรเซลล์ที่ผิดปกติ ในทางกลับกัน การกระตุ้น p16 ผ่านอนุมูลอิสระออกซิเจนความเสียหายของ DNA หรือการชราภาพ นำไปสู่การสะสมของ p16 ในเนื้อเยื่อ และเกี่ยวข้องกับการแก่ของเซลล์^{[ 13 ]}

การควบคุม p16 มีความซับซ้อนและเกี่ยวข้องกับปฏิสัมพันธ์ของปัจจัยการถอดรหัสหลายตัว รวมถึงโปรตีนหลายตัวที่เกี่ยวข้องกับการปรับเปลี่ยนเอพิเจเนติกผ่านการเมทิลเลชันและการยับยั้งบริเวณโปรโมเตอร์^{[ 13 ]}

PRC1และ PRC2 เป็นโปรตีนคอมเพล็กซ์สองชนิดที่ปรับเปลี่ยนการแสดงออกของ p16 ผ่านการโต้ตอบของปัจจัยการถอดรหัสต่างๆ ที่ดำเนินการตามรูปแบบเมทิลเลชั่นซึ่งสามารถยับยั้งการถอดรหัสของ p16 เส้นทางเหล่านี้ถูกกระตุ้นในการตอบสนองของเซลล์เพื่อลดความชราภาพ^{[ 15 ] [ 16 ]}

การกลายพันธุ์ที่ส่งผลให้เกิดการลบหรือลดการทำงานของยีน CDKN2A เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของมะเร็งหลายชนิด และการเปลี่ยนแปลงของยีนมักพบในเซลล์มะเร็ง^{[ 17 ] [ 18 ]}ตัวอย่างเช่น:

มะเร็งต่อมอะดีโนคาร์ซิโนมาของตับอ่อนมักเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ในยีน CDKN2A ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

ผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน CDKN2A ในเซลล์สืบพันธุ์ นอกจากจะมีความเสี่ยงสูงต่อมะเร็งผิวหนังแล้ว ยังมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อมะเร็งตับอ่อน มะเร็งปอด มะเร็งกล่องเสียง และมะเร็งช่องปากและคอหอย การสูบบุหรี่จะเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งที่ไม่ใช่มะเร็งผิวหนังดังกล่าว^{[ 22 ]}

การลบแบบโฮโมไซกัสของ p16 พบได้บ่อยใน เซลล์ มะเร็งหลอดอาหารและเซลล์มะเร็งกระเพาะอาหาร^{[ 23 ]}

การกลายพันธุ์ของยีน CDKN2A ในเซลล์สืบพันธุ์มีความเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นในการเกิดมะเร็งผิวหนัง^{[ 24 ]}

การเกิดเมทิลเลชันมากเกินไปของยีนยับยั้งเนื้องอกมีความเกี่ยวข้องกับมะเร็งหลายชนิด ในปี 2013 การวิเคราะห์แบบเมตาแสดงให้เห็นว่าความถี่ของการเกิดเมทิลเลชันของดีเอ็นเอในยีน p16 เพิ่มขึ้นในมะเร็งหลอดอาหาร และความถี่ของการเกิดเมทิลเลชันของดีเอ็นเอในยีน p16 ก็เพิ่มขึ้นตามระดับความแตกต่างของเซลล์มะเร็งด้วย

ตัวอย่างเนื้อเยื่อของมะเร็งเซลล์สความัสในช่องปาก (OSCC) มักแสดงภาวะไฮเปอร์เมทิลเลชันในบริเวณโปรโมเตอร์ของ p16 เซลล์มะเร็งแสดงให้เห็นการสะสมของเมทิลเลชันที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในเกาะ CpG ในบริเวณโปรโมเตอร์ของ p16 การเปลี่ยนแปลง ทางเอพิเจเนติก นี้ ทำให้เกิดการสูญเสียการทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอกผ่านกลไกที่เป็นไปได้สองประการ ประการแรก เมทิลเลชันสามารถยับยั้งการถอดรหัสของยีนได้โดยตรง และประการที่สอง เมทิลเลชันสามารถนำไปสู่การดึงดูดปัจจัยการถอดรหัสที่ยับยั้งการถอดรหัส กลไกทั้งสองทำให้เกิดผลลัพธ์สุดท้ายที่เหมือนกัน คือ การลดระดับการแสดงออกของยีนซึ่งนำไปสู่ระดับโปรตีน p16 ที่ลดลง มีการเสนอแนะว่ากระบวนการนี้เป็นสาเหตุของการเกิดมะเร็งหลายรูปแบบ โดยทำหน้าที่เป็นกระบวนการทางเลือกแทนการลบยีนหรือการกลายพันธุ์^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}

พบว่า การตรวจพบ p16 เป็นบวกบ่งชี้ถึงการพยากรณ์โรคที่ดีในมะเร็งเซลล์สความัสของช่องปาก และคอหอย ^{[ 31 ]}ในการวิเคราะห์การทดลองแบบย้อนหลังของผู้ป่วยมะเร็งช่องปากและคอหอยระยะที่ III และ IV พบว่าสถานะ HPV ได้รับการประเมิน และพบว่าอัตราการรอดชีวิตโดยรวมใน 3 ปีอยู่ที่ 82.4% (95% CI, 77.2 ถึง 87.6) ในกลุ่มย่อยที่ตรวจพบ HPV เป็นบวก และ 57.1% (95% CI, 48.1 ถึง 66.1) ในกลุ่มย่อยที่ตรวจไม่พบ HPV และอัตราการรอดชีวิตโดยปราศจากการลุกลามของโรคใน 3 ปีอยู่ที่ 73.7% (95% CI, 67.7 ถึง 79.8) และ 43.4% (95% CI, 34.4 ถึง 52.4) ตามลำดับ สถานะ p16 มีความสำคัญต่อการพยากรณ์โรคมากจนระบบการจัดระยะของ AJCC ได้รับการแก้ไขเพื่อรวมสถานะ p16 ไว้ในการจัดระยะกลุ่มมะเร็งเซลล์ squamous ในช่องปากและ คอหอย ^{[ 32 ]}อย่างไรก็ตาม บางคนอาจมีระดับ p16 สูงแต่ตรวจไม่พบ HPV และในทางกลับกัน ซึ่งเรียกว่ามะเร็งที่ไม่สอดคล้องกัน อัตราการรอดชีวิต 5 ปีสำหรับผู้ที่ตรวจพบ HPV และ p16 เป็นบวกคือ 81% สำหรับมะเร็งที่ไม่สอดคล้องกันคือ 53–55% และ 40% สำหรับผู้ที่ตรวจไม่พบ p16 และ HPV ^{[ 33 ] [ 34 ]}

การแสดงออกของ p16 ถูกใช้เป็นตัวบ่งชี้การพยากรณ์โรคสำหรับมะเร็งบางชนิด เหตุผลก็คือ มะเร็งแต่ละชนิดอาจมีผลต่อการแสดงออกของ p16 แตกต่างกัน มะเร็งที่มีการแสดงออกของ p16 มากเกินไปมักเกิดจากไวรัสpapillomavirus ในมนุษย์ (HPV) ในขณะที่มะเร็งที่มีการแสดงออกของ p16 ลดลงมักมีสาเหตุอื่น สำหรับผู้ป่วยมะเร็งเซลล์ squamous ในช่องปากและคอหอย การใช้ภูมิคุ้มกันเคมีเพื่อตรวจหาตัวบ่งชี้ p16 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นตัวบ่งชี้ที่แข็งแกร่งที่สุดของการดำเนินโรค การมีอยู่ของตัวบ่งชี้ดังกล่าวสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่ดีขึ้น โดยวัดจากอัตราการรอดชีวิตเฉพาะมะเร็ง (CSS) อัตราการรอดชีวิตโดยปราศจากการกลับมาเป็นซ้ำ (RFS) การควบคุมเฉพาะที่ (LRC) รวมถึงการวัดอื่นๆ การปรากฏของ hypermethylation ของ p16 กำลังได้รับการประเมินว่าเป็นตัวบ่งชี้การพยากรณ์โรคที่มีศักยภาพสำหรับมะเร็งต่อมลูกหมาก^{[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}

การลบ p16 ที่ตรวจพบโดยFISHในการเพิ่มจำนวนของเซลล์เยื่อบุผิวชั้นนอกสามารถทำนายการเกิดมะเร็งเยื่อบุผิว ชั้นนอกที่รุกราน ได้^{[ 38 ]}

เมื่อมีความเห็นพ้องมากขึ้นเกี่ยวกับความแข็งแกร่งของ p16 ในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการตรวจจับและกำหนดพยากรณ์โรคของมะเร็ง การตรวจภูมิคุ้มกันเคมีของ p16 จึงมีความสำคัญมากขึ้น^{[ 13 ] [ 35 ] [ 40 ]}

p16 เป็นเครื่องหมายทางอิมมูโนฮิสโตเคมีที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในพยาธิวิทยาทางนรีเวช การแสดงออกของ p16 ที่รุนแรงและกระจายตัวในไซโตพลาสซึมและนิวเคลียสในมะเร็งเซลล์สความัส (SCC) ของระบบสืบพันธุ์เพศหญิงมีความสัมพันธ์อย่างมากกับการติดเชื้อ ไวรัส papilloma ของมนุษย์ (HPV) ที่มีความเสี่ยงสูงและเนื้องอกที่มีต้นกำเนิดจากปากมดลูก SCC ส่วนใหญ่ของปากมดลูกแสดงออก p16 อย่างไรก็ตาม p16 สามารถแสดงออกได้ในเนื้องอกอื่นๆ และในเนื้อเยื่อปกติของมนุษย์หลายชนิด^{[ 41 ]}

มากกว่าหนึ่งในสามของ SCC ของกระเพาะปัสสาวะแสดงออก p16 SCC ของกระเพาะปัสสาวะแสดงออก p16 โดยไม่ขึ้นอยู่กับเพศ การแสดงออกของ p16 ทางอิมมูโนฮิสโตเคมีเพียงอย่างเดียวไม่สามารถใช้แยกแยะ SCC ที่เกิดขึ้นจากปากมดลูกกับกระเพาะปัสสาวะได้^{[ 41 ]}

ความเข้มข้นของ p16INK4a เพิ่มขึ้นอย่างมากเมื่อเนื้อเยื่อมีอายุมากขึ้น p16INK4a ร่วมกับเบต้า-กาแลคโตซิเดสที่เกี่ยวข้องกับความชราถือเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของความชราของเซลล์^{[ 42 ]}ดังนั้น p16INK4a จึงอาจใช้เป็นการทดสอบเลือดที่วัดความเร็วในการชราของเนื้อเยื่อในร่างกายในระดับโมเลกุลได้^{[ 43 ]} ที่น่าสังเกตคือ การสำรวจล่าสุดเกี่ยวกับความชราของเซลล์ที่เกิดจากการรักษาหลายวิธีกับเซลล์หลายสายพันธุ์ ไม่ได้ระบุว่า p16 เป็นส่วนหนึ่งของ "ลายเซ็นหลัก" ของตัวบ่งชี้ความชรา^{[ 44 ]}

มีการใช้เป็นเป้าหมายเพื่อชะลอการเปลี่ยนแปลงบางอย่างที่เกิดจากความชราในหนู^{[ 45 ]}

การเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ p16INK4a ในระหว่างการสูงวัยเกี่ยวข้องกับการลดลงของหน้าที่ของเซลล์ต้นกำเนิดจากโซนใต้โพรงสมอง ซึ่งสร้างเซลล์ประสาทใหม่ตลอดชีวิตที่อพยพไปยังปุ่มรับกลิ่น ทำให้การสร้างเซลล์ประสาทรับกลิ่นลดลง^{[ 46 ]}การลบ p16INK4a ไม่ส่งผลต่อการสร้างเซลล์ประสาทในบริเวณสร้างเซลล์ประสาทในผู้ใหญ่แห่งอื่น เช่นเดนเตตไจรัสของฮิปโปแคมปัส^{[ 46 ]}อย่างไรก็ตาม เมื่อเร็วๆ นี้ ได้มีการแสดงให้เห็นว่า p16INK4a ช่วยป้องกันการลดลงของเซลล์ต้นกำเนิดและเซลล์บรรพบุรุษของเดนเตตไจรัสในผู้สูงอายุหลังจากได้รับการกระตุ้นการสร้างเซลล์ประสาทอย่างรุนแรง เช่น การวิ่ง^{[ 47 ]}ในความเป็นจริง หลังจากลบ p16INK4a เซลล์ต้นกำเนิดของเดนเตตไจรัสจะถูกกระตุ้นอย่างมากโดยการวิ่ง ในขณะที่ใน p16INK4a ชนิดปกติ เซลล์ต้นกำเนิดของเดนเตตไจรัสจะไม่ได้รับผลกระทบจากการวิ่ง^{[ 47 ]}ดังนั้น p16Ink4a จึงมีบทบาทในการรักษาเซลล์ต้นกำเนิดของเดนเตตไจรัสหลังจากได้รับการกระตุ้น โดยการรักษาความสามารถในการสร้างตัวเองสำรองไว้ในระหว่างการสูงวัย เนื่องจากเดนเตตไจรัสมีบทบาทสำคัญในการสร้างความทรงจำเชิงพื้นที่และบริบท p16INK4a จึงมีส่วนเกี่ยวข้องในการรักษาการทำงานของระบบการรับรู้ในระหว่างการสูงวัย

นักวิจัย มานูเอล เซอร์ราโน, เกรกอรี เจ. แฮนนอน และเดวิด บีช ค้นพบ p16 ในปี 1993 และระบุลักษณะของโปรตีนนี้ได้อย่างถูกต้องว่าเป็นสารยับยั้งไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน

นับตั้งแต่การค้นพบ p16 ได้กลายเป็นสิ่งสำคัญในสาขาการวิจัยมะเร็ง โปรตีนนี้ถูกสงสัยว่ามีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดมะเร็งเนื่องจากการสังเกตว่าการกลายพันธุ์หรือการลบยีนมีส่วนเกี่ยวข้องในเซลล์มะเร็งของมนุษย์ การตรวจพบการไม่ทำงานของ p16 ในมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาในครอบครัวได้ให้หลักฐานเพิ่มเติม การลบ การกลายพันธุ์ การเพิ่มเมทิลเลชั่น หรือการแสดงออกมากเกินไปของ p16 ในปัจจุบันมีความเกี่ยวข้องกับมะเร็งหลายชนิด การกลายพันธุ์ใน p16 สามารถถือเป็นการกลายพันธุ์ที่เป็นตัวขับเคลื่อนได้หรือไม่นั้น จำเป็นต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติม^{[ 17 ]}

จากการศึกษาพบว่า p16 มีปฏิกิริยากับสารดังต่อไปนี้:

• หน้า 21
• หน้า 53
• ไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน
• ไซคลิน ดี

• Genes,+p16 ที่ หัวข้อทางการแพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
• ตำแหน่งของยีน CDKN2A ในมนุษย์บน UCSC Genome Browser
• รายละเอียดเกี่ยวกับยีน CDKN2Aในมนุษย์ สามารถดูได้ที่ UCSC Genome Browser