ขั้นตอนของการวิจัยทางคลินิก
ขั้นตอนของการวิจัยทางคลินิกคือขั้นตอนที่นักวิทยาศาสตร์ทำการทดลองเกี่ยวกับการแทรกแซงด้านสุขภาพเพื่อให้ได้หลักฐานที่เพียงพอสำหรับกระบวนการที่ถือว่ามีประสิทธิภาพในการรักษาทางการแพทย์ [ 1 ] [ 2 ] สำหรับการพัฒนายาขั้นตอนทางคลินิกเริ่มต้นด้วยการทดสอบความปลอดภัยของยา ใน ผู้ป่วยจำนวนน้อยจากนั้นจึงขยายไปยังผู้เข้าร่วมการศึกษาจำนวนมาก (อาจเป็นหลายหมื่นคน) เพื่อพิจารณาว่าการรักษานั้นมีประสิทธิภาพหรือไม่[ 1 ]การวิจัยทางคลินิกดำเนินการกับยาที่อยู่ในระหว่าง การ พัฒนา วัคซีน ที่อยู่ในระหว่างการพัฒนา อุปกรณ์ทางการแพทย์ใหม่และการทดสอบวินิจฉัยโรค ใหม่
คำอธิบาย
การทดลองทางคลินิกเพื่อทดสอบผลิตภัณฑ์ทางการแพทย์ที่มีศักยภาพโดยทั่วไปจะแบ่งออกเป็นสี่ขั้นตอน กระบวนการพัฒนายาโดยปกติจะดำเนินไปครบทั้งสี่ขั้นตอนในระยะเวลาหลายปี[ 1 ]เมื่อระบุอย่างเฉพาะเจาะจง ขั้นตอนการทดลองทางคลินิกจะใช้ตัวพิมพ์ใหญ่ทั้งในชื่อและเลขโรมันเช่น การทดลองทางคลินิก "ระยะที่ 1" [ 1 ]
หากยาผ่านขั้นตอนที่ 1, 2 และ 3 ได้สำเร็จ หน่วยงานกำกับดูแลระดับชาติมักจะอนุมัติให้ใช้ในประชากรทั่วไป[ 1 ]การทดลองในระยะที่ 4 เป็นการศึกษา 'หลังการวางจำหน่าย' หรือ 'การเฝ้าระวัง' ที่ดำเนินการเพื่อตรวจสอบความปลอดภัยเป็นเวลาหลายปี[ 1 ]
| เฟส | เป้าหมายหลัก | ปริมาณยา | เครื่องติดตามผู้ป่วย | จำนวนผู้เข้าร่วมโดยทั่วไป | อัตราความสำเร็จ[ 3 ] | หมายเหตุ |
|---|---|---|---|---|---|---|
| พรีคลินิก | การทดสอบยาในสัตว์ทดลองเพื่อรวบรวมข้อมูลด้านประสิทธิภาพความเป็นพิษและเภสัชจลนศาสตร์ | ไม่จำกัด | นักวิจัยทางวิทยาศาสตร์ | ไม่มีการทดลองกับมนุษย์ ศึกษา เฉพาะ ในหลอดทดลองและในร่างกายเท่านั้น | รวมถึงการทดสอบในสิ่งมีชีวิตต้นแบบเซลล์ไลน์ของมนุษย์ ที่ไม่ตายตัว และเนื้อเยื่อของมนุษย์อื่นๆ ก็อาจถูกนำมาใช้ได้เช่นกัน | |
| เฟส 0 | เภสัชจลนศาสตร์โดยเฉพาะอย่างยิ่งการดูดซึมทางปากและครึ่งชีวิตของยา | ขนาดเล็ก ไม่เพียงพอต่อการรักษา | นักวิจัยทางคลินิก | 10 คน | มักถูกข้ามไปในระยะที่ 1 | |
| ระยะที่ 1 | ทดสอบขนาดยาในอาสาสมัครสุขภาพดีเพื่อความปลอดภัย | โดยทั่วไปแล้วปริมาณยาที่ใช้มักต่ำกว่าระดับการรักษา แต่ต้องค่อยๆ เพิ่มขนาดยา | นักวิจัยทางคลินิก | อาสาสมัครสุขภาพดี 20-100 คน (หรือผู้ป่วยมะเร็งที่เข้าร่วมการทดลองยาต้านมะเร็ง) | ประมาณ 52% | ตรวจสอบว่ายาปลอดภัยหรือไม่ เพื่อตรวจสอบประสิทธิภาพของยา |
| ระยะที่ 2 | การทดสอบยาในผู้เข้าร่วมเพื่อประเมินประสิทธิภาพและผลข้างเคียง | ขนาดยาเพื่อการรักษา | นักวิจัยทางคลินิก | ผู้เข้าร่วม 100–300 คนที่เป็นโรคเฉพาะโรคหนึ่ง | ประมาณ 28.9% | ตรวจสอบว่ายาจะมีประสิทธิภาพหรือไม่ ในขั้นตอนนี้ ยังไม่ถือว่ายาจะมีผลในการรักษาใดๆ |
| ระยะที่ 3 | การทดสอบยาในผู้เข้าร่วมเพื่อประเมินประสิทธิภาพ ประสิทธิผล และความปลอดภัย | ขนาดยาเพื่อการรักษา | นักวิจัยทางคลินิกและแพทย์ประจำตัว | ผู้ป่วย 300–3,000 รายที่เป็นโรคเฉพาะอย่าง | 57.8% | เป็นการตรวจสอบประสิทธิภาพในการรักษาของยา ในขั้นตอนนี้ สันนิษฐานได้ว่ายาจะมีผลในการรักษาบ้างแล้ว |
| ระยะที่ 4 | การเฝ้าระวังหลังการวางจำหน่ายในที่สาธารณะ | ขนาดยาเพื่อการรักษา | แพทย์ประจำตัว | ผู้ที่ต้องการเข้ารับการรักษาจากแพทย์ | ไม่มีข้อมูล | ติดตามผลกระทบในระยะยาว |
การศึกษาทางคลินิกก่อน
ก่อนที่จะมีการทดลองทางคลินิกสำหรับยา วัคซีน อุปกรณ์ทางการแพทย์ หรือการทดสอบวินิจฉัยโรค ผลิตภัณฑ์ที่กำลังพัฒนาจะต้องผ่านการทดสอบอย่างละเอียดในขั้นตอนการศึกษาก่อนคลินิก [ 1 ] การศึกษาดังกล่าวประกอบด้วย การทดลอง ในหลอดทดลอง ( หลอดทดลองหรือการเพาะเลี้ยงเซลล์ ) และในร่างกาย ( แบบจำลองสัตว์ ) โดยใช้ปริมาณยาที่หลากหลายของสารที่ใช้ในการศึกษาเพื่อให้ได้ข้อมูลเบื้องต้นเกี่ยวกับประสิทธิภาพความเป็นพิษและเภสัชจลนศาสตร์การทดสอบดังกล่าวช่วยให้ผู้พัฒนาสามารถตัดสินใจได้ว่ายาที่กำลังพัฒนานั้นมีคุณค่าทางวิทยาศาสตร์สำหรับการพัฒนาต่อไปในฐานะยาใหม่ที่อยู่ระหว่างการวิจัยหรือไม่[ 1 ]
เฟส 0
ระยะที่ 0 เป็นการกำหนดสำหรับการทดลองสำรวจเพิ่มเติม ซึ่งเดิมทีได้รับการแนะนำโดย สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา(FDA) ในปี 2006 เกี่ยวกับแนวทาง การศึกษา การวิจัยยาใหม่ (IND) เพื่อการสำรวจ แต่ปัจจุบันได้รับการยอมรับโดยทั่วไปเป็นมาตรฐานปฏิบัติ[ 4 ] [ 5 ]การทดลองระยะที่ 0 ยังเป็นที่รู้จักในชื่อ การศึกษาการให้ยา ในปริมาณน้อย ในมนุษย์ และได้รับการออกแบบมาเพื่อเร่งการพัฒนายาหรือสารสร้างภาพที่ มีแนวโน้ม ดี โดยการตรวจสอบตั้งแต่เนิ่นๆ ว่ายาหรือสารดังกล่าวมีพฤติกรรมในมนุษย์ตามที่คาดหวังจากการศึกษาก่อนคลินิกหรือไม่ คุณลักษณะเด่นของการทดลองระยะที่ 0 ได้แก่ การให้ยาในปริมาณต่ำกว่าปริมาณการรักษาเพียงครั้งเดียวแก่ผู้ถูกทดลองจำนวนน้อย (10 ถึง 15 คน) เพื่อรวบรวมข้อมูลเบื้องต้นเกี่ยวกับ เภสัชจลนศาสตร์ ของ สาร (สิ่งที่ร่างกายทำกับยา) [ 6 ]
การศึกษาเฟส 0 ไม่ได้ให้ข้อมูลด้านความปลอดภัยหรือประสิทธิภาพ เนื่องจากโดยนิยามแล้วเป็นขนาดยาที่ต่ำเกินไปที่จะทำให้เกิดผลการรักษาใดๆ บริษัทพัฒนาเภสัชภัณฑ์ดำเนินการศึกษาเฟส 0 เพื่อจัดอันดับตัวยาที่อาจเป็นไปได้ เพื่อตัดสินใจว่าตัวใดมี พารามิเตอร์ ทางเภสัชจลนศาสตร์ ที่ดีที่สุด ในมนุษย์เพื่อนำไปสู่การพัฒนาต่อไป การศึกษาเฟส 0 ช่วยให้สามารถตัดสินใจได้ว่าจะดำเนินการหรือไม่ โดยอิงจากแบบจำลองของมนุษย์ที่เกี่ยวข้อง แทนที่จะพึ่งพาข้อมูลจากสัตว์ซึ่งบางครั้งอาจไม่สอดคล้องกัน[ 7 ]
ระยะที่ 1
การทดลองระยะที่ 1 เดิมเรียกว่า "การศึกษาครั้งแรกในมนุษย์" แต่โดยทั่วไปแล้ววงการนี้ได้เปลี่ยนมาใช้ คำ ที่เป็นกลางทางเพศว่า "ครั้งแรกในมนุษย์" ในช่วงทศวรรษ 1990 [ 8 ]การทดลองเหล่านี้เป็นขั้นตอนแรกของการทดสอบในมนุษย์[ 9 ] การทดลอง เหล่านี้ได้รับการออกแบบมาเพื่อทดสอบความปลอดภัย ผลข้างเคียง ปริมาณยาที่ดีที่สุด และวิธีการเตรียมยา[ 10 ]การทดลองระยะที่ 1 ไม่ได้เป็นการสุ่ม และดังนั้นจึงมีความเสี่ยงต่ออคติ ในการ เลือก[ 11 ]
โดยปกติแล้ว จะมีการรับสมัครอาสาสมัครที่มีสุขภาพดีจำนวน 20–100 คน[ 12 ] [ 9 ]การทดลองเหล่านี้มักจะดำเนินการในคลินิกทดลองทางคลินิก ซึ่งผู้เข้าร่วมการทดลองสามารถสังเกตได้โดยเจ้าหน้าที่ประจำ คลินิกทดลองทางคลินิกเหล่านี้มักดำเนินการโดยองค์กรวิจัยตามสัญญา (CROs) ซึ่งดำเนินการศึกษาเหล่านี้ในนามของบริษัทยาหรือนักวิจัยรายอื่น ๆ
โดยปกติแล้ว ผู้ที่ได้รับยาจะถูกสังเกตจนกว่าจะผ่านไปหลายครึ่งชีวิตของยา ระยะนี้ออกแบบมาเพื่อประเมินความปลอดภัย ( การเฝ้าระวังทางเภสัชกรรม ) ความทนทานเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของยา การทดลองระยะที่ 1 โดยปกติจะรวมถึงการศึกษาช่วงขนาดยาหรือที่เรียกว่าการศึกษาการเพิ่มขนาดยา เพื่อให้สามารถหาขนาดยาที่ดีที่สุดและปลอดภัยที่สุดได้ และเพื่อค้นหาจุดที่สารประกอบนั้นเป็นพิษเกินกว่าจะให้ได้[ 13 ]ช่วงขนาดยาที่ทดสอบมักจะเป็นเศษส่วนของขนาดยาที่ก่อให้เกิดอันตรายใน การ ทดสอบในสัตว์
การทดลองระยะที่ 1 ส่วนใหญ่มักใช้ผู้1อาสาสมัครที่มีสุขภาพดี อย่างไรก็ตาม ในบางกรณีอาจใช้ผู้ป่วยทางคลินิก เช่น ผู้ป่วยที่เป็น มะเร็ง ระยะสุดท้ายหรือติดเชื้อ HIV และการรักษาอาจทำให้ผู้ที่มีสุขภาพดีป่วยได้ การศึกษาเหล่านี้มักดำเนินการในคลินิกที่มีการควบคุมอย่างเข้มงวดที่เรียกว่าหน่วยเภสัชวิทยาหลัก ซึ่งผู้เข้าร่วมจะได้รับการดูแลและควบคุมทางการแพทย์ตลอด 24 ชั่วโมง นอกจากผู้ที่ไม่แข็งแรงที่กล่าวถึงข้างต้นแล้ว "ผู้ป่วยที่เคยลองแล้วแต่ไม่เห็นผลดีขึ้นจากการรักษามาตรฐานที่มีอยู่" [ 14 ]อาจเข้าร่วมในการทดลองระยะที่ 1 ได้เช่นกัน ผู้1อาสาสมัครจะได้รับค่าตอบแทนความไม่สะดวกที่แตกต่างกันไปสำหรับเวลาที่ใช้ในศูนย์อาสาสมัคร
ก่อนเริ่มการทดลองระยะที่ 1 ผู้สนับสนุนจะต้องยื่น คำขอ อนุมัติยาใหม่เพื่อการวิจัยต่อ FDA โดยระบุรายละเอียดข้อมูลเบื้องต้นเกี่ยวกับยาที่รวบรวมจากแบบจำลองเซลล์และการศึกษาในสัตว์[ 1 ]
การทดลองในระยะที่ 1 สามารถแบ่งย่อยได้อีกดังนี้:
เฟส Ia
การให้ยาแบบเพิ่มขนาดครั้งเดียว (ระยะที่ 1a): ในการศึกษาการให้ยาแบบเพิ่มขนาดครั้งเดียว กลุ่มตัวอย่างขนาดเล็กจะได้รับยาในขนาดเดียวในขณะที่สังเกตและทดสอบเป็นระยะเวลาหนึ่งเพื่อยืนยันความปลอดภัย[ 9 ] [ 15 ]โดยทั่วไป ผู้เข้าร่วมจำนวนน้อย โดยปกติสามคน จะได้รับยาในขนาดที่กำหนดตามลำดับ[ 14 ]หากพวกเขาไม่แสดง อาการข้างเคียง ที่ไม่พึงประสงค์ ใด ๆ และข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์โดยประมาณสอดคล้องกับค่าความปลอดภัยที่คาดการณ์ไว้ ขนาดของยาจะเพิ่มขึ้น และกลุ่มตัวอย่างใหม่จะได้รับยาในขนาดที่สูงขึ้น
หากพบความเป็นพิษที่ไม่สามารถยอมรับได้ในผู้เข้าร่วมการทดลองคนใดคนหนึ่งในสามคน จะมีการเพิ่มจำนวนผู้เข้าร่วมการทดลองอีกจำนวนหนึ่ง ซึ่งโดยปกติคือสามคน จะได้รับการรักษาด้วยขนาดยาเดียวกัน[ 14 ]การทดลองนี้จะดำเนินต่อไปจนกว่าจะถึงระดับความปลอดภัยทางเภสัชจลนศาสตร์ที่คำนวณไว้ล่วงหน้า หรือจนกว่าจะเริ่มมีผลข้างเคียงที่ไม่สามารถทนได้ (ซึ่งในจุดนั้นจะกล่าวได้ว่ายาได้ถึงขนาดยาที่ทนได้สูงสุด (MTD)) หากพบความเป็นพิษที่ไม่สามารถยอมรับได้เพิ่มเติมอีก การเพิ่มขนาดยาจะถูกยุติลง และขนาดยานั้น หรืออาจจะเป็นขนาดยาก่อนหน้านี้ จะถูกประกาศว่าเป็นขนาดยาที่ทนได้สูงสุด การออกแบบเฉพาะนี้ถือว่าขนาดยาที่ทนได้สูงสุดเกิดขึ้นเมื่อผู้เข้าร่วมการทดลองประมาณหนึ่งในสามประสบกับความเป็นพิษที่ไม่สามารถยอมรับได้ มีรูปแบบการออกแบบที่แตกต่างกันออกไป แต่ส่วนใหญ่จะคล้ายคลึงกัน[ 14 ]
เฟส Ib
การให้ยาแบบเพิ่มขนาดหลายครั้ง (ระยะที่ 1b): การศึกษาการให้ยาแบบเพิ่มขนาดหลายครั้งจะตรวจสอบเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของยาหลายขนาด โดยพิจารณาถึงความปลอดภัยและความทนทาน ในการศึกษาเหล่านี้ กลุ่มผู้ป่วยจะได้รับยาในปริมาณต่ำหลายครั้ง ในขณะที่เก็บตัวอย่าง (เลือดและของเหลวอื่นๆ) ในช่วงเวลาต่างๆ และวิเคราะห์เพื่อให้ได้ข้อมูลเกี่ยวกับวิธีการประมวลผลยาภายในร่างกาย จากนั้นจึงเพิ่มขนาดยาสำหรับกลุ่มอื่นๆ จนถึงระดับที่กำหนดไว้[ 9 ] [ 15 ]
ผลกระทบต่ออาหาร
การทดลองระยะสั้นที่ออกแบบมาเพื่อตรวจสอบความแตกต่างในการดูดซึมยาของร่างกายที่เกิดจากการรับประทานอาหารก่อนได้รับยา การศึกษาเหล่านี้มักดำเนินการในรูปแบบการศึกษาแบบไขว้ (crossover study ) โดยอาสาสมัครจะได้รับยาในปริมาณที่เท่ากันสองครั้ง ครั้งแรกขณะท้องว่างและครั้งที่สองหลังจากรับประทานอาหารแล้ว
ระยะที่ 2
เมื่อกำหนดขนาดยาหรือช่วงขนาดยาแล้ว เป้าหมายต่อไปคือการประเมินว่ายามีฤทธิ์ทางชีวภาพหรือผลกระทบ ใด ๆ หรือไม่ [ 14 ] การทดลองระยะที่ 2 ดำเนินการกับกลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่ (50–300 คน) และออกแบบมาเพื่อประเมินว่ายาออกฤทธิ์ได้ดีเพียงใด รวมถึงดำเนินการประเมินความปลอดภัยในระยะที่ 1 ต่อไปในกลุ่มอาสาสมัครและผู้ป่วยที่ใหญ่ขึ้น การทดสอบทางพันธุกรรมเป็นเรื่องปกติ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อมีหลักฐานของการเปลี่ยนแปลงในอัตราการเผาผลาญ[ 14 ] เมื่อกระบวนการพัฒนายาใหม่ล้มเหลว มักจะเกิดขึ้นในระหว่างการทดลองระยะที่ 2 เมื่อพบว่ายาไม่ได้ผลตามที่วางแผนไว้ หรือมีผลข้างเคียงที่เป็นพิษ[ 16 ]
การศึกษาในระยะที่ 2 บางครั้งจะถูกแบ่งออกเป็นระยะที่ 2a และระยะที่ 2b ไม่มีคำจำกัดความที่เป็นทางการสำหรับสองหมวดหมู่ย่อยนี้ แต่โดยทั่วไปแล้ว:
- การศึกษาเฟส IIa มักเป็นการศึกษานำร่องที่ออกแบบมาเพื่อค้นหาขนาดยาที่เหมาะสมและประเมินความปลอดภัย ('การศึกษาค้นหาขนาดยา') [ 17 ]
- การศึกษาเฟส IIb จะตรวจสอบว่ายาออกฤทธิ์ได้ดีเพียงใดในผู้ป่วยที่ได้รับยาในขนาดที่กำหนดเพื่อประเมินประสิทธิภาพ (การศึกษา 'พิสูจน์แนวคิด') [ 17 ]
การออกแบบการทดลอง
การทดลองระยะที่ 2 บางรายการได้รับการออกแบบให้เป็นชุดกรณีศึกษาโดยแสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยและประสิทธิภาพของยาในกลุ่มผู้เข้าร่วมที่เลือกไว้ การทดลองระยะที่ 2 อื่นๆ ได้รับการออกแบบให้เป็นการทดลองแบบสุ่มควบคุมโดยผู้ป่วยบางรายได้รับยา/อุปกรณ์ และผู้ป่วยรายอื่นได้รับยาหลอก /การรักษามาตรฐาน การทดลองระยะที่ 2 แบบสุ่มมีจำนวนผู้ป่วยน้อยกว่าการทดลองระยะที่ 3 แบบสุ่มมาก[ 1 ]
ตัวอย่าง: การออกแบบเพื่อการรักษามะเร็ง
ในขั้นตอนแรก นักวิจัยจะพยายามคัดกรองยาที่ไม่มีหรือมีฤทธิ์ทางชีวภาพน้อยออกไป ตัวอย่างเช่น นักวิจัยอาจกำหนดว่ายาต้องมีฤทธิ์ในระดับขั้นต่ำ เช่น ในผู้เข้าร่วม 20% หากระดับฤทธิ์ที่ประเมินได้น้อยกว่า 20% นักวิจัยจะเลือกที่จะไม่พิจารณายานี้ต่อไป อย่างน้อยก็ไม่ใช่ในขนาดที่ทนได้สูงสุดนั้น หากระดับฤทธิ์ที่ประเมินได้เกิน 20% นักวิจัยจะเพิ่มผู้เข้าร่วมมากขึ้นเพื่อให้ได้ค่าประมาณอัตราการตอบสนองที่ดีขึ้น การศึกษาทั่วไปสำหรับการคัดกรองยาที่มีอัตราการตอบสนอง 20% หรือต่ำกว่าจะใช้ผู้เข้าร่วม 14 คน หากไม่พบการตอบสนองในผู้เข้าร่วม 14 คนแรก ยานั้นจะถือว่าไม่น่าจะมีระดับฤทธิ์ 20% หรือสูงกว่า จำนวนผู้เข้าร่วมเพิ่มเติมที่เพิ่มเข้ามาขึ้นอยู่กับระดับความแม่นยำที่ต้องการ แต่มีตั้งแต่ 10 ถึง 20 คน ดังนั้น การศึกษาทางคลินิกระยะที่ 2 ของโรคมะเร็งทั่วไปอาจมีผู้เข้าร่วมน้อยกว่า 30 คนเพื่อประเมินอัตราการตอบสนอง[ 14 ]
ประสิทธิผลเทียบกับประสิทธิภาพ
เมื่อการศึกษาประเมินประสิทธิผล จะพิจารณาว่ายาที่ให้ในลักษณะเฉพาะที่อธิบายไว้ในการศึกษานั้นสามารถส่งผลต่อผลลัพธ์ที่สนใจ (เช่น ขนาดของเนื้องอก) ในประชากรที่เลือก (เช่น ผู้ป่วยมะเร็งที่ไม่มีโรคอื่น ๆ ที่กำลังดำเนินอยู่) ได้หรือไม่ เมื่อการศึกษาประเมินประสิทธิภาพ จะพิจารณาว่าการรักษาจะส่งผลต่อโรคหรือไม่ ในการศึกษาประสิทธิผล จำเป็นอย่างยิ่งที่ผู้เข้าร่วมจะต้องได้รับการปฏิบัติเช่นเดียวกับที่พวกเขาจะได้รับเมื่อมีการสั่งยาในทางปฏิบัติจริง นั่นหมายความว่าไม่ควรมีแง่มุมใดของการศึกษาที่ออกแบบมาเพื่อเพิ่มการปฏิบัติตามให้มากกว่าที่เกิดขึ้นในการปฏิบัติทางคลินิกตามปกติ ผลลัพธ์ในการศึกษาประสิทธิผลยังสามารถนำไปใช้ได้ทั่วไปมากกว่าในการศึกษาประสิทธิภาพส่วนใหญ่ (ตัวอย่างเช่น ผู้ป่วยรู้สึกดีขึ้น มาโรงพยาบาลน้อยลง หรือมีชีวิตอยู่ได้นานขึ้นในการศึกษาประสิทธิผล เมื่อเทียบกับคะแนนการทดสอบที่ดีขึ้นหรือจำนวนเซลล์ที่ลดลงในการศึกษาประสิทธิภาพ) โดยปกติแล้วการควบคุมประเภทของผู้เข้าร่วมที่จะรวมอยู่ในการศึกษาประสิทธิผลจะเข้มงวดน้อยกว่าในการศึกษาประสิทธิภาพ เนื่องจากนักวิจัยสนใจว่ายาจะมีผลในวงกว้างในประชากรของผู้ป่วยที่เป็นโรคหรือไม่[ 16 ]
อัตราความล้มเหลว
การทดลองระยะที่ 1 ในอดีตมักประสบความสำเร็จน้อยที่สุด โดยมีอัตราความล้มเหลวประมาณ 66% ซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากผลข้างเคียงและปัญหาความเป็นพิษอื่นๆ[ 16 ]การทบทวนในปี 2022 พบว่ายาที่อยู่ในระหว่างการพัฒนาประมาณ 90% ล้มเหลวในระหว่างระยะที่ 1-3 ซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากการขาดประสิทธิภาพในการรักษา ความเป็นพิษ คุณสมบัติของยาที่ไม่เฉพาะเจาะจง การวางแผนเชิงกลยุทธ์ที่ไม่ดี และการตระหนักว่าสารประกอบนั้นจะไม่ประสบความสำเร็จในเชิงพาณิชย์[ 16 ]
ระยะที่ 3
ระยะนี้ได้รับการออกแบบมาเพื่อประเมินประสิทธิผลของการแทรกแซงใหม่และคุณค่าของการแทรกแซงนั้นในการปฏิบัติทางคลินิก[ 14 ] การศึกษาในระยะที่ 3 เป็นการ ทดลองแบบหลายศูนย์แบบ สุ่มที่มีกลุ่มผู้ป่วยจำนวนมาก (300–3,000 คนหรือมากกว่านั้น ขึ้นอยู่กับโรค/ภาวะทางการแพทย์ที่ศึกษา) และมีจุดมุ่งหมายเพื่อประเมินประสิทธิภาพของยาอย่างเด็ดขาด เมื่อเทียบกับการรักษามาตรฐานทองคำในปัจจุบัน เนื่องจากขนาดและระยะเวลาที่ค่อนข้างยาวนาน การทดลองในระยะที่ 3 จึงเป็นการทดลองที่แพงที่สุด ใช้เวลานานที่สุด และยากที่สุดในการออกแบบและดำเนินการ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการรักษา ภาวะทางการแพทย์ เรื้อรังการทดลองในระยะที่ 3 ของภาวะหรือโรคเรื้อรังมักจะมีระยะเวลาติดตามผลสั้นสำหรับการประเมิน เมื่อเทียบกับระยะเวลาที่อาจใช้การแทรกแซงในทางปฏิบัติ[ 14 ]
เป็นเรื่องปกติที่การทดลองระยะที่ 3 บางรายการจะดำเนินต่อไปในขณะที่การยื่นขออนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแลที่เกี่ยวข้องยังอยู่ระหว่างดำเนินการ วิธีนี้ช่วยให้ผู้ป่วยยังคงได้รับยาที่อาจช่วยชีวิตได้จนกว่าจะสามารถหาซื้อยาได้ เหตุผลอื่นๆ ในการทำการทดลองในระยะนี้ ได้แก่ ความพยายามของผู้สนับสนุนในการ "ขยายขอบเขตการใช้งาน" (เพื่อแสดงให้เห็นว่ายาใช้ได้ผลกับผู้ป่วย/โรคประเภทอื่นๆ นอกเหนือจากการใช้งานเดิมที่ยาได้รับการอนุมัติให้วางจำหน่าย) เพื่อรวบรวมข้อมูลด้านความปลอดภัยเพิ่มเติม หรือเพื่อสนับสนุนข้อกล่าวอ้างทางการตลาดของยา บางบริษัทจัดประเภทการศึกษาในระยะนี้ว่าเป็น "การศึกษาในระยะที่ 3B" [ 18 ]
แม้ว่าจะไม่จำเป็นในทุกกรณี แต่โดยทั่วไปแล้วคาดว่าจะต้องมีการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 ที่ประสบความสำเร็จอย่างน้อยสองครั้ง ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยและประสิทธิภาพของยา เพื่อขออนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแลที่เกี่ยวข้อง เช่นFDA (สหรัฐอเมริกา) หรือEMA (สหภาพยุโรป)
เมื่อยาได้รับการพิสูจน์แล้วว่าน่าพอใจหลังจากการทดลองในระยะที่ 3 ผลการทดลองมักจะถูกรวบรวมไว้ในเอกสารขนาดใหญ่ที่มีคำอธิบายโดยละเอียดเกี่ยวกับวิธีการและผลการศึกษาในมนุษย์และสัตว์ ขั้นตอนการผลิต รายละเอียดสูตร และอายุการเก็บรักษา ชุดข้อมูลนี้ประกอบขึ้นเป็น "การยื่นขออนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแล" ซึ่งส่งให้หน่วยงานกำกับดูแลที่เกี่ยวข้อง[ 19 ]ในประเทศต่างๆ ตรวจสอบ หน่วยงานเหล่านั้นจะตรวจสอบการยื่นขออนุมัติ และหากยอมรับได้ ก็จะให้การอนุมัติแก่ผู้สนับสนุนในการวางจำหน่ายยา
ยาหลายชนิดที่อยู่ระหว่างการทดลองทางคลินิกเฟส III สามารถวางจำหน่ายได้ภายใต้มาตรฐานของ FDA โดยมีคำแนะนำและแนวทางที่เหมาะสมผ่านการยื่นคำขอขึ้นทะเบียนยาใหม่ (NDA) ซึ่งประกอบด้วยข้อมูลการผลิต การทดลองก่อนคลินิก และการทดลองทางคลินิกทั้งหมด ในกรณีที่มีการรายงานผลข้างเคียงใด ๆ ยาจะต้องถูกเรียกคืนจากตลาดทันที แม้ว่าบริษัทเภสัชกรรมส่วนใหญ่จะงดเว้นการปฏิบัติเช่นนี้ แต่ก็ไม่ใช่เรื่องผิดปกติที่จะเห็นยาหลายชนิดที่อยู่ระหว่างการทดลองทางคลินิกเฟส III วางจำหน่ายในตลาด[ 20 ]
การออกแบบที่ปรับเปลี่ยนได้
การออกแบบการทดลองแต่ละครั้งอาจถูกเปลี่ยนแปลงในระหว่างการทดลอง – โดยปกติในช่วงระยะที่ 2 หรือ 3 – เพื่อรองรับผลลัพธ์ชั่วคราวที่เป็นประโยชน์ต่อการรักษา ปรับการวิเคราะห์ทางสถิติ หรือเพื่อยุติการออกแบบที่ไม่ประสบความสำเร็จก่อนกำหนด ซึ่งเป็นกระบวนการที่เรียกว่า "การออกแบบแบบปรับเปลี่ยนได้" [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]ตัวอย่างเช่นการทดลอง Solidarityขององค์การอนามัยโลก ในปี 2020 การทดลอง Discoveryของยุโรปและการทดลอง RECOVERY ของสหราชอาณาจักร ในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลที่ติดเชื้อ COVID-19 รุนแรง ซึ่งแต่ละการทดลองใช้การออกแบบแบบปรับเปลี่ยนได้เพื่อเปลี่ยนแปลงพารามิเตอร์การทดลองอย่างรวดเร็วเมื่อผลลัพธ์จากกลยุทธ์การรักษาแบบทดลองปรากฏขึ้น[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]
การออกแบบที่ปรับเปลี่ยนได้ภายในการทดลองทางคลินิกเฟส II–III ที่กำลังดำเนินอยู่เกี่ยวกับตัวยาที่อาจใช้รักษา อาจช่วยลดระยะเวลาการทดลองและใช้ผู้ป่วยน้อยลง ซึ่งอาจเร่งการตัดสินใจในการยุติหรือความสำเร็จก่อนกำหนด และประสานการเปลี่ยนแปลงการออกแบบสำหรับการทดลองเฉพาะในสถานที่ต่างๆ ทั่วโลก[ 23 ]
อัตราความล้มเหลว
ยาที่อยู่ในขั้นตอนการพัฒนาประมาณ 90% ล้มเหลวเมื่อเข้าสู่การทดลองระยะที่ 1 [ 16 ]การทบทวนในปี 2019 เกี่ยวกับอัตราความสำเร็จโดยเฉลี่ยของการทดลองทางคลินิกในระยะต่างๆ และโรคต่างๆ ในช่วงปี 2005–15 พบว่าอัตราความสำเร็จโดยรวมอยู่ที่เพียง 5–14% เท่านั้น[ 27 ]เมื่อแยกตามโรคที่ศึกษา การทดลองยารักษามะเร็งประสบความสำเร็จโดยเฉลี่ยเพียง 3% ในขณะที่ ยาสำหรับ โรคตาและวัคซีนสำหรับโรคติดเชื้อประสบความสำเร็จ 33% [ 27 ]การทดลองที่ใช้ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ ของโรค โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการศึกษามะเร็ง ประสบความสำเร็จมากกว่าการทดลองที่ไม่ใช้ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ[ 27 ]การทบทวนในปี 2010 พบว่ายาที่อยู่ในขั้นตอนการพัฒนาประมาณ 50% ล้มเหลวในระหว่างการทดลองระยะที่ 3 หรือถูกปฏิเสธโดยหน่วยงานกำกับดูแลระดับชาติ[ 28 ]
สำหรับวัคซีนความน่าจะเป็นโดยรวมของความสำเร็จมีตั้งแต่ 7% สำหรับผู้สมัครที่ไม่ได้รับการสนับสนุนจากอุตสาหกรรม ไปจนถึง 40% สำหรับผู้สมัครที่ได้รับการสนับสนุนจากอุตสาหกรรม[ 29 ]
ค่าใช้จ่ายในการทดลองตามแต่ละขั้นตอน
ตั้งแต่การค้นพบโมเลกุลที่มีศักยภาพในการเป็นยาในห้องปฏิบัติการไปจนถึงกระบวนการที่ใช้เวลานานหลายปีในการสร้างยาที่ได้รับการอนุมัติ ต้นทุนโดยรวมของการพัฒนาในทุกขั้นตอนของการวิจัยก่อนคลินิกและทางคลินิกอยู่ที่ประมาณ 2 พันล้านดอลลาร์[ 16 ] [ 30 ]
ในช่วงต้นศตวรรษที่ 21 การทดลองระยะที่ 1 ทั่วไปที่ดำเนินการในคลินิกแห่งเดียวในสหรัฐอเมริกามีค่าใช้จ่ายตั้งแต่ 1.4 ล้านดอลลาร์สำหรับการศึกษาเกี่ยวกับความเจ็บปวดหรือการระงับความรู้สึก ไปจนถึง 6.6 ล้านดอลลาร์สำหรับการศึกษา เกี่ยวกับการปรับ ภูมิคุ้มกัน[ 31 ]ปัจจัยหลักที่ทำให้เกิดค่าใช้จ่ายคือค่าใช้จ่ายในการดำเนินงานและการตรวจสอบทางคลินิกของสถานที่ทดลองระยะที่ 1 [ 31 ]
จำนวนเงินที่ใช้ไปกับการทดลองระยะที่ 2 หรือ 3 ขึ้นอยู่กับหลายปัจจัย โดยพื้นที่การรักษาที่กำลังศึกษาและประเภทของขั้นตอนทางคลินิกเป็นตัวขับเคลื่อนหลัก[ 31 ]การศึกษาในระยะที่ 2 อาจมีค่าใช้จ่ายต่ำถึง 7 ล้านดอลลาร์สำหรับโครงการเกี่ยวกับหัวใจและหลอดเลือด และสูงถึง 20 ล้านดอลลาร์สำหรับการทดลองเกี่ยวกับโลหิตวิทยา[ 31 ]
การทดลองระยะที่ 3 สำหรับโรคผิวหนังอาจมีค่าใช้จ่ายต่ำเพียง 11 ล้านดอลลาร์ ในขณะที่การทดลองระยะที่ 3 สำหรับบรรเทาอาการปวดหรือยาชาอาจมีค่าใช้จ่ายสูงถึง 53 ล้าน ดอลลาร์ [ 31 ]การวิเคราะห์การทดลองระยะที่ 3 ที่สำคัญซึ่งนำไปสู่การอนุมัติยา 59 รายการ โดยสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา ของสหรัฐอเมริกา ในช่วงปี 2015–16 แสดงให้เห็นว่าค่าใช้จ่ายเฉลี่ยอยู่ที่ 19 ล้านดอลลาร์ แต่การทดลองบางรายการที่มีผู้เข้าร่วมหลายพันคนอาจมีค่าใช้จ่ายสูงกว่านั้นถึง 100 เท่า[ 32 ]
ตลอดระยะการทดลอง ค่าใช้จ่ายหลักสำหรับการทดลองทางคลินิก ได้แก่ ค่าใช้จ่ายของเจ้าหน้าที่ฝ่ายบริหาร (ประมาณ 20% ของทั้งหมด) ค่าใช้จ่ายของขั้นตอนทางคลินิก (ประมาณ 19%) และค่าใช้จ่ายของการติดตามผู้ป่วยทางคลินิก (ประมาณ 11%) [ 31 ]
ระยะที่ 4
การทดลองระยะที่ 4 หรือที่รู้จักกันในชื่อ การทดลอง เฝ้าระวังหลังการวางจำหน่ายหรือการทดลองติดตามยา มีจุดประสงค์เพื่อให้มั่นใจในความปลอดภัยและประสิทธิภาพในระยะยาวของยา วัคซีน อุปกรณ์ หรือการทดสอบวินิจฉัย[ 1 ]การทดลองระยะที่ 4 เกี่ยวข้องกับการเฝ้าระวังความปลอดภัย ( เภสัชกรรมเฝ้าระวัง ) และการสนับสนุนทางเทคนิคอย่างต่อเนื่องของยาหลังจากได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแลให้วางจำหน่าย[ 9 ]การศึกษาในระยะที่ 4 อาจเป็นข้อกำหนดของหน่วยงานกำกับดูแล หรืออาจดำเนินการโดยบริษัทผู้สนับสนุนเพื่อการแข่งขัน (การหาตลาดใหม่สำหรับยา) หรือเหตุผลอื่นๆ (ตัวอย่างเช่น ยาอาจยังไม่ได้รับการทดสอบปฏิกิริยากับยาอื่นๆหรือในกลุ่มประชากรบางกลุ่ม เช่น สตรีมีครรภ์ ซึ่งไม่น่าจะเข้ารับการทดลอง) [ 12 ] [ 9 ]การเฝ้าระวังความปลอดภัยได้รับการออกแบบมาเพื่อตรวจจับผลข้างเคียงที่หายากหรือระยะยาวในกลุ่มผู้ป่วยจำนวนมากและระยะเวลาที่ยาวนานกว่าที่ทำได้ในระหว่างการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1-3 [ 9 ]ผลกระทบที่เป็นอันตรายที่ค้นพบโดยการทดลองระยะที่ 4 อาจส่งผลให้ยาถูกถอนออกจากตลาดหรือจำกัดการใช้งานเฉพาะบางอย่าง ตัวอย่างได้แก่เซริวาสแตติน (ชื่อทางการค้า Baycol และ Lipobay), โทรกลิทาโซน (Rezulin) และโรเฟโคซิบบ์ (Vioxx) [ 33 ]
ต้นทุนโดยรวม
กระบวนการพัฒนาตัวยาตั้งแต่การวิจัยก่อนคลินิกจนถึงการวางจำหน่ายอาจใช้เวลาประมาณ 12 ถึง 18 ปี และอาจมีค่าใช้จ่ายประมาณ 2 พันล้าน ดอลลาร์ [ 16 ] [ 30 ] [ 34 ] [ 35 ]