RAD21
Available structures PDB Ortholog search: PDBeRCSB List of PDB id codes 4PJU, 4PJW, 4PK7
Identifiers
Aliases	RAD21, CDLS4, HR21, HMCD1, NXP1, SCC1, hHR21, RAD21 cohesin complex component, MGS
External IDs	OMIM: 606462; MGI: 108016; HomoloGene: 38161; GeneCards: RAD21; OMA:RAD21 - orthologs
Gene location (Human) Chr. Chromosome 8 (human)[1] Band 8q24.11 Start 116,845,934 bp[1] End 116,874,776 bp[1]
Gene location (Mouse) Chr. Chromosome 15 (mouse)[2] Band 15|15 C Start 51,825,636 bp[2] End 51,855,143 bp[2]
RNA expression pattern Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in ventricular zone ganglionic eminence superficial temporal artery epithelium of nasopharynx germinal epithelium cerebellar vermis pars reticulata subthalamic nucleus pars compacta trabecular bone Top expressed in Gonadal ridge human fetus left lung lobe hand tail of embryo dermis medial ganglionic eminence migratory enteric neural crest cell lobe of cerebellum genital tubercle More reference expression data BioGPS More reference expression data
Gene ontology Molecular function DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific protein binding chromatin binding protein-containing complex binding Cellular component cytosol membrane chromosome nucleoplasm condensed nuclear chromosome nuclear chromosome chromatin chromosome, centromeric region nucleus cohesin complex nuclear matrix meiotic cohesin complex spindle pole cytoplasm cytoskeleton Biological process reciprocal meiotic recombination DNA recombination chromosome segregation regulation of transcription by RNA polymerase II transcription by RNA polymerase II cellular response to DNA damage stimulus cell division double-strand break repair cell cycle protein localization to chromatin DNA repair positive regulation of transcription by RNA polymerase II apoptotic process sister chromatid cohesion positive regulation of sister chromatid cohesion negative regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle negative regulation of mitotic metaphase/anaphase transition meiosis multicellular organism development Sources:Amigo / QuickGO
Orthologs Species Human Mouse Entrez 5885 19357 Ensembl ENSG00000164754 ENSMUSG00000022314 UniProt O60216 Q61550 RefSeq (mRNA) NM_006265 NM_009009 RefSeq (protein) NP_006256 NP_033035 Location (UCSC) Chr 8: 116.85 – 116.87 Mb Chr 15: 51.83 – 51.86 Mb การค้นหาใน PubMed [ 3 ] [ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

โปรตีนซ่อมแซมสายคู่แตก rad21 homologเป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนRAD21 ^{[ 5 ] [ 6 ]} RAD21 (หรือที่รู้จักกันในชื่อMcd1 , Scc1 , KIAA0078 , NXP1 , HR21 ) เป็นยีนที่จำเป็น ซึ่งเข้ารหัส โปรตีนซ่อมแซม สายคู่แตก (DSB) ของ DNA ที่ได้รับการอนุรักษ์ทางวิวัฒนาการในยูคาริโอตทั้งหมดตั้งแต่ยีสต์ ที่แตกหน่อไป จนถึงมนุษย์โปรตีน RAD21 เป็นส่วนประกอบโครงสร้างของคอมเพล็กซ์โคฮี ซินที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างสูง ซึ่งประกอบด้วยโปรตีน RAD21, SMC1A , SMC3และ SCC3 [ STAG1 (SA1) และSTAG2 (SA2) ในสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ ] ที่เกี่ยวข้องกับการยึดเกาะของโครมาทิดคู่

rad21ถูกโคลนเป็นครั้งแรกโดย Birkenbihl และ Subramani ในปี 1992 ^{[ 7 ]}โดยการเสริมความไวต่อรังสีของยีสต์ฟิชชันกลายพันธุ์rad21-45 , Schizosaccharomyces pombeและ โฮโมล็อกของ หนูและมนุษย์ของS. pombe rad21 ถูกโคลนโดย McKay, Troelstra, van der Spek, Kanaar, Smit, Hagemeijer, Bootsmaและ Hoeijmakers ^{[ 8 ]} ยีน RAD21   ของมนุษย์( hRAD21 ) ตั้งอยู่บนแขนยาว (q) ของโครโมโซม 8ที่ตำแหน่ง 24.11 (8q24.11) ^{[ 8 ] [ 9 ]}   ในปี พ.ศ. 2540 RAD21 ถูกค้นพบโดยอิสระโดยสองกลุ่มว่าเป็นส่วนประกอบหลักของคอมเพล็กซ์โคฮีซิน ของโครโมโซม ^{[ 10 ] [ 11 ]}และการสลายตัวโดยโปรตีเอสซิสทีนSeparaseในช่วงเปลี่ยนผ่านจากระยะเมตาเฟสไปสู่ระยะแอนาเฟสส่งผลให้โครมาทิดคู่แยกออกจากกันและเกิดการแบ่งแยกโครโมโซม^{[ 12 ]}

RAD21 จัดอยู่ในกลุ่มโปรตีนยูคาริโอตและ โปร คาริโอตที่เรียกว่า α-Kleisins ^{[ 13 ]}เป็นโปรตีนฟอสโฟในนิวเคลียส มีขนาดตั้งแต่ 278 กรดอะมิโนในกิ้งก่าบ้าน ( Gekko Japonicus ) ถึง 746 กรดอะมิโนในวาฬเพชฌฆาต ( Orcinus Orca ) โดยมีความยาวเฉลี่ย 631 กรดอะมิโนในสัตว์มีกระดูกสันหลังส่วนใหญ่รวมถึงมนุษย์ โปรตีน RAD21 มีการอนุรักษ์มากที่สุดที่ปลายN-terminus (NT) และปลาย C-terminus (CT) ซึ่งจับกับSMC3และSMC1ตามลำดับ โดเมน STAG ตรงกลางของ RAD21 ซึ่งจับกับ SCC3 ( SA1 / SA2 ) ก็มีการอนุรักษ์เช่นกัน (รูปที่ 1) โปรตีนเหล่านี้มีสัญญาณระบุตำแหน่งในนิวเคลียส ซึ่งเป็นส่วนที่เป็นกรด-เบสและส่วนที่เป็นกรด (รูปที่ 1) ซึ่งสอดคล้องกับบทบาทในการจับกับโครมาติน RAD21 ถูกตัดโดยโปรตีเอสหลายชนิด รวมถึงSeparase ^{[ 12 ] [ 14 ] [ 15 ]}และเอนโดเปปติเดสซิสทีนที่ขึ้นอยู่กับแคลเซียมCalpain-1 ^{[ 16 ]}ในระหว่างการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิสและCaspasesในระหว่างการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิส^{[ 17 ] [ 18 ]}

RAD21 จับกับเฮเทอโรไดเมอร์ SMC1 และ SMC3 รูปตัว V ก่อตัวเป็นโครงสร้างคล้ายวงแหวนสามส่วน^{[ 20 ]}จากนั้นจึงดึงดูด SCC3 (SA1/SA2) คอมเพล็กซ์ 4 องค์ประกอบนี้เรียกว่า คอมเพล็กซ์ โคฮีซิน (รูปที่ 2) ปัจจุบันมีแบบจำลองการยึดเกาะของซิสเตอร์โครมาทิดที่แข่งขันกันหลักๆ สองแบบ (รูปที่ 2B) แบบแรกคือแบบจำลองการโอบกอดแบบวงแหวนเดียว^{[ 21 ]}และแบบที่สองคือแบบจำลองกุญแจมือแบบไดเมอร์^{[ 22 ] [ 23 ]}  แบบจำลองการโอบกอดแบบวงแหวนเดียวตั้งสมมติฐานว่าวงแหวนโคฮีซินเพียงวงเดียวดักจับซิสเตอร์โครมาทิดสองตัวไว้ภายใน ในขณะที่แบบจำลองกุญแจมือแบบสองวงแหวนเสนอการดักจับโครมาทิดแต่ละตัวแยกกัน ตามแบบจำลองกุญแจมือ แต่ละวงแหวนจะมีโมเลกุล RAD21, SMC1 และ SMC3 หนึ่งชุด กุญแจมือจะเกิดขึ้นเมื่อโมเลกุล RAD21 สองตัวเคลื่อนที่ไปในทิศทางตรงข้ามขนานกัน ซึ่งถูกบังคับโดย SA1 หรือ SA2 ^{[ 22 ]}

โดเมน N-terminal ของ RAD21 ประกอบด้วย α-helix สองอันที่สร้างมัดเกลียวสามอันร่วมกับcoiled coilของ SMC3 ^{[ 20 ]}บริเวณตรงกลางของ RAD21 เชื่อกันว่าส่วนใหญ่ไม่มีโครงสร้าง แต่มีไซต์การจับหลายไซต์สำหรับตัวควบคุมโคฮีซินซึ่งรวมถึงไซต์การจับสำหรับ SA1 หรือ SA2 ^{[ 27 ]}โมทีฟการจดจำสำหรับ separase, caspase และ calpain เพื่อตัด^{[ 12 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}รวมถึงบริเวณที่ถูกจับโดย PDS5A, PDS5B หรือNIPBLอย่าง แข่งขันกัน ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}   โดเมน C-terminal ของ RAD21 สร้างเกลียวปีกที่จับกับ β-sheet สองแผ่นในโดเมนหัวของ Smc1 ^{[ 31 ]}

WAPL ปลดปล่อยโคฮีซินออกจาก DNA โดยการเปิดส่วนเชื่อมต่อ SMC3-RAD21 ทำให้ DNA สามารถผ่านออกจากวงแหวนได้^{[ 32 ]}   การเปิดส่วนเชื่อมต่อนี้ถูกควบคุมโดยการจับ ATP ของซับยูนิต SMC ซึ่งทำให้โดเมนหัว ATPase เกิดการรวมตัวเป็นไดเมอร์และทำให้คอยล์ขดของ SMC3 เสียรูป จึงขัดขวางการจับกันของ RAD21 กับคอยล์ขด^{[ 33 ]}

มีการรายงานปฏิสัมพันธ์ของ RAD21 ทั้งหมด 285 รายการ^{[ 34 ]} ซึ่งทำหน้าที่ในกระบวนการของเซลล์ที่หลากหลาย รวมถึงการแบ่งเซลล์ การ ควบคุมอะพอพโท ซิส พลวัตของ โครโมโซม การยึดเกาะของโครโมโซม การจำลอง แบบการควบคุมการถอดรหัส การประมวลผล RNA การตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA การดัดแปลงและการย่อยสลายโปรตีนและโครงสร้างเซลล์และการเคลื่อนที่ของเซลล์(รูปที่ 3) ^{[ 35 ]}

RAD21 มีบทบาททางสรีรวิทยาหลายอย่างในหน้าที่ของเซลล์ที่หลากหลาย (รูปที่ 4) ในฐานะหน่วยย่อยของ คอมเพล็กซ์ โคฮีซิน RAD21 มีส่วนเกี่ยวข้องกับการยึดเกาะของซิสเตอร์โครมาทิดตั้งแต่การจำลองดีเอ็นเอในระยะ Sจนถึงการแยกตัวในระยะไมโทซิส ซึ่งเป็นหน้าที่ที่ได้รับการอนุรักษ์ทางวิวัฒนาการและจำเป็นต่อการแยกโครโมโซม อย่างถูกต้อง โครงสร้างของโครโมโซม การซ่อมแซมดีเอ็นเอหลังการจำลอง และการป้องกันการรวมตัวกันที่ไม่เหมาะสมระหว่างบริเวณที่ซ้ำกัน^{[ 14 ] [ 26 ]} RAD21 อาจมีบทบาทในการประกอบขั้วสปินเดิลระหว่างไมโทซิส^{[ 36 ]}และการดำเนินไปของอะพอพโทซิส^{[ 17 ] [ 18 ]}ในระยะอินเตอร์เฟส โคฮีซินอาจทำหน้าที่ในการควบคุมการแสดงออกของยีนโดยการจับกับตำแหน่งต่างๆ มากมายภายในจีโนม ในฐานะที่เป็นส่วนประกอบโครงสร้างของคอมเพล็กซ์โคฮีซิน RAD21 ยังมีส่วนร่วมในหน้าที่ต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับโครมาติน รวมถึงการจำลองดีเอ็นเอ^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]}การตอบสนองต่อความเสียหายของดีเอ็นเอ (DDR) ^{[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]และที่สำคัญที่สุดคือการควบคุมการถอดรหัส} [ ^{51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] การศึกษาเชิงฟังก์ชันและจีโนมิกส์ล่าสุดจำนวนมาก ได้ ชี้ให้เห็น ว่า โปรตีนโคฮีซินในโครโมโซมเป็นตัวควบคุมที่สำคัญของการแสดงออก ของ}   ยีนเม็ดเลือด^{[ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]}

ในฐานะส่วนหนึ่งของคอมเพล็กซ์โคฮีซิน หน้าที่ของ Rad21 ในการควบคุมการแสดงออกของยีน ได้แก่: 1) การถอดรหัสเฉพาะอัลลีลโดยการโต้ตอบกับองค์ประกอบขอบเขต CCCTC-binding factor ( CTCF ) ^{[ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 57 ] [ 64 ] [ 65 ]} 2) การถอดรหัสเฉพาะเนื้อเยื่อโดยการโต้ตอบกับปัจจัยการถอดรหัสเฉพาะเนื้อเยื่อ^{[ 53 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ]} 3) ความก้าวหน้าทั่วไปของการถอดรหัสโดยการสื่อสารกับกลไกการถอดรหัสพื้นฐาน^{[ 54 ] [ 69 ] [ 71 ] [ 72 ]}และ 4) การอยู่ร่วมกันของ RAD21 กับปัจจัยความสามารถในการสร้างเซลล์ต้นกำเนิดที่ไม่ขึ้นกับ CTCF (Oct4, Nanog, Sox4 และ KLF2) RAD21 ทำงานร่วมกับ CTCF ^{[ 73 ]}ปัจจัยการถอดรหัสเฉพาะเนื้อเยื่อและกลไกการถอดรหัสพื้นฐานเพื่อควบคุมการถอดรหัสแบบไดนามิก^{[ 74 ]}นอกจากนี้ เพื่อให้เกิดการกระตุ้นการถอดรหัสอย่างเหมาะสมโคฮีซิน จะสร้างวงรอบโครมาติน เพื่อนำสองบริเวณที่อยู่ห่างไกลกันมารวมกัน^{[ 65 ] [ 70 ]}โคฮีซินอาจทำหน้าที่เป็นฉนวนการถอดรหัสเพื่อให้แน่ใจว่ามีการยับยั้ง^{[ 51 ]}ดังนั้น RAD21 จึงสามารถส่งผลต่อทั้งการกระตุ้นและการยับยั้งการถอดรหัสได้  ตัวเร่งที่ส่งเสริมการถอดรหัสและฉนวนที่ปิดกั้นการถอดรหัสจะอยู่ในองค์ประกอบควบคุมที่อนุรักษ์ไว้ (CREs) บนโครโมโซม และโคฮีซินเชื่อว่าจะเชื่อมต่อ CREs ที่อยู่ห่างไกลกับโปรโมเตอร์ของยีนในลักษณะเฉพาะของชนิดเซลล์เพื่อปรับเปลี่ยนผลลัพธ์ของการถอดรหัส^{[ 75 ]}

ในไมโอซิส REC8 จะถูกแสดงออกและแทนที่ RAD21 ในคอมเพล็กซ์โคฮีซิน โคฮีซินที่มี REC8 จะสร้างการยึดเกาะระหว่างโครโมโซมคู่เหมือนและซิสเตอร์โครมาทิดซึ่งสามารถคงอยู่ได้นานหลายปีในกรณีของเซลล์ไข่ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม^{[ 76 ] [ 77 ]} RAD21L เป็นพาราโลกอีกตัวหนึ่งของ RAD21 ที่มีบทบาทในการแยกโครโมโซมในไมโอซิส^{[ 78 ]}  บทบาทหลักของคอมเพล็กซ์โคฮีซิน Rad21L คือการจับคู่และการเชื่อมต่อของโครโมโซมคู่เหมือน ไม่ใช่การยึดเกาะของซิสเตอร์โครมาทิด ในขณะที่ Rec8 น่าจะทำหน้าที่ในการยึดเกาะของซิสเตอร์โครมาทิด ที่น่าสนใจคือ พร้อมกับการหายไปของ RAD21L นั้น Rad21 จะปรากฏบนโครโมโซมในช่วงปลายแพคีทีนและส่วนใหญ่จะแยกตัวออกหลังจากไดโพลทีนเป็นต้นไป^{[ 78 ] [ 79 ]}หน้าที่ของโคฮีซิน Rad21 ที่ปรากฏชั่วคราวในระยะโปรเฟส I ตอนปลายยังไม่ชัดเจน

Germline heterozygous or homozygous missense mutations in RAD21 have been associated with human genetic disorders, including developmental diseases such as Cornelia de Lange syndrome^{[80][81][82][83][84][85][86][87][88][89][90]} and chronic intestinal pseudo-obstruction called Mungan syndrome,^[91][92] respectively, and collectively termed as cohesinopathies.  Somatic mutations and amplification of the RAD21 have also been widely reported in both human solid and hematopoietic tumors.^{[59][60][75][93][94][95][96][97][98][99][100][101][102][103][104][105][106][107][108][109][110][111][112][113]}