โรไมเดปซิน

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	อิสโตแด็กซ์
ชื่ออื่นๆ	FK228; FR901228; Istodax
เมดไลน์พลัส	a610005
ข้อมูลใบอนุญาต	องค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (US FDA) :  โรไมเดปซิน
ช่องทางการบริหาร ยา	การให้ยาทางหลอดเลือดดำ
รหัส ATC	L01XH02 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	AU : S4 (ต้องมีใบสั่งยาเท่านั้น) [ 1 ] สหรัฐอเมริกา : เฉพาะหมายเลข
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางชีวภาพ	ไม่สามารถใช้ได้ (เฉพาะทางหลอดเลือดดำ)
การจับโปรตีน	92–94%
การเผาผลาญ	ตับ (ส่วนใหญ่ เกิดจากการทำงาน ของ CYP3A4 )
ครึ่งชีวิตการกำจัด	3 ชั่วโมง
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC (1 S ,4 S ,7 Z ,10 S ,16 E ,21 R )-7-เอทิลิดีน-4,21-ไดไอโซโพรพิล-2-ออกซา-12,13-ไดไทอา-5,8,20,23-เตตระซาไบไซโคล[8.7.6]ไตรโคส-16-อีน-3,6,9,19,22-เพนโทน
หมายเลข CAS	128517-07-7 เอ็น
PubChem CID	5352062
ไออูฟาร์/บีพีเอส	7006
ดรักแบงค์	DB06176 วาย
เคมสไปเดอร์	10122002
มหาวิทยาลัย	CX3T89XQBK
ชอีบี	เชบี:61080 เอ็น
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล1213490 เอ็น
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID8048579
บัตรข้อมูล ECHA	100.211.884
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C H N O S
มวลโมลาร์	540.69  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม C/C=C\1/C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]\2CC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](CSSCC/C=C2)C(=O)N1)C(C)C)C(C)C
อินชิ InChI=1S/C24H36N4O6S2/c1-6-16-21(30)28-20(14(4)5)24(33)34-15-9-7-8-10-35-36-12-17(22(31)25-16)26-23(32)19(13(2)3)27-18(29)11-15/h6-7,9,13-15,17,19-20H,8,10-12H2,1-5H3,(H,25,31)(H,26,32)(H,27,29)(H,28,30)/b9-7+,16-6-/t15-,17-,19-,20+/m1/s1 รหัส: OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N
เอ็นวาย (นี่คืออะไร?) (ตรวจสอบ)

Romidepsinซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าIstodaxเป็นสารต้านมะเร็งที่ใช้ในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดทีเซลล์ที่ผิวหนัง (CTCL) และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดทีเซลล์ส่วนปลาย อื่นๆ (PTCL) Romidepsin เป็นผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติที่ได้จากแบคทีเรียChromobacterium violaceumและทำงานโดยการปิดกั้นเอนไซม์ที่เรียกว่าhistone deacetylasesจึงทำให้เกิดอะพอพโทซิส [ ^{2 ] บาง}ครั้งเรียกกันว่าdepsipeptide ตามประเภทของโมเลกุลที่มันสังกัดอยู่ Romidepsin เป็นแบรนด์และเป็นกรรมสิทธิ์ของ Gloucester Pharmaceuticals ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของCelgene ^{[ 3 ]}

Romidepsin ได้รับการรายงานครั้งแรกในเอกสารทางวิทยาศาสตร์ในปี 1994 โดยทีมวิจัยจากบริษัท Fujisawa Pharmaceutical Company (ปัจจุบันคือAstellas Pharma ) ในเมืองสึกุบะประเทศญี่ปุ่น ซึ่งได้แยกสารนี้ออกมาจากวัฒนธรรมของChromobacterium violaceumจากตัวอย่างดินที่ได้จากจังหวัดยามากาตะ [ ^{4 ] พบ}ว่ามีฤทธิ์ต้านแบคทีเรียน้อยมากหรือไม่มีเลย แต่มีฤทธิ์เป็นพิษ ต่อ เซลล์มะเร็ง ของมนุษย์หลาย สายพันธุ์อย่างรุนแรง โดยไม่มีผลต่อเซลล์ปกติ การศึกษาในหนูในภายหลังพบว่ามีฤทธิ์ต้านเนื้องอกในร่างกายเช่นกัน^{[ 4 ]}

การสังเคราะห์โรไมเดปซินทั้งหมดครั้งแรกสำเร็จโดย นักวิจัยจากมหาวิทยาลัย ฮาร์วาร์ดและตีพิมพ์ในปี 1996 ^{[ 5 ]}กลไกการออกฤทธิ์ของมันได้รับการอธิบายในปี 1998 เมื่อนักวิจัยจากฟูจิซาวะและมหาวิทยาลัยโตเกียวพบว่ามันเป็นสารยับยั้งฮิสโตนดีอะเซทิเลสที่มีผลคล้ายกับ ไตร โคสตาตินเอ^{[ 6 ]}

การศึกษา เฟส Iของโรไมเดปซิน ซึ่งเดิมทีมีรหัสว่า FK228 และ FR901228 เริ่มขึ้นในปี 1997 ^{[ 7 ]} การทดลอง เฟส IIและเฟส III ได้ดำเนินการสำหรับข้อบ่งชี้ต่างๆ ผลลัพธ์ที่สำคัญที่สุดพบในการรักษาโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดทีเซลล์ที่ผิวหนัง (CTCL) และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดทีเซลล์ส่วนปลาย อื่นๆ (PTCL) ^{[ 7 ]}

ในปี พ.ศ. 2547 โรไมเดปซินได้รับ สถานะ Fast Trackจาก FDA สำหรับการรักษาโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดทีเซลล์ที่ผิวหนัง และ สถานะ ยารักษาโรคหายากจาก FDA และEuropean Medicines Agencyสำหรับข้อบ่งชี้เดียวกัน^{[ 7 ]}

องค์การอาหารและยา (FDA) อนุมัติโรไมเดปซินสำหรับ CTCL ในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2552 ^{[ 8 ]}และอนุมัติโรไมเดปซินสำหรับมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดทีเซลล์ส่วนปลาย (PTCL) อื่นๆ ในเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2554 ^{[ 9 ]}

การทดลองแบบสุ่มระยะที่ 3 ของการรักษาด้วยเคมีบำบัด romidepsin + CHOPเทียบกับการรักษาด้วยเคมีบำบัด CHOP สำหรับผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดทีเซลล์ส่วนปลายให้ผลลัพธ์เชิงลบ โดยไม่มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อระยะเวลาปลอดการลุกลามหรือระยะเวลาการรอดชีวิตโดยรวม^{[ 10 ]}

ในปี 2557 PLOS Pathogensได้ตีพิมพ์งานวิจัยเกี่ยวกับการใช้โรไมเดปซินในการทดลองที่ออกแบบมาเพื่อกระตุ้นไวรัสเอชไอวีที่แฝงตัวอยู่ให้ทำงานอีกครั้งเพื่อลดปริมาณไวรัสเอชไอวี ในแหล่งสะสม เซลล์ T ที่ติดเชื้อแบบแฝงตัวอยู่ จะถูกสัมผัส กับโรไมเดปซิน ในหลอด ทดลอง และนอกร่างกายส่งผลให้ระดับของ RNA ของไวรัสเอชไอวีที่เกี่ยวข้องกับเซลล์เพิ่มขึ้นจนสามารถตรวจพบได้ การทดลองนี้ยังเปรียบเทียบผลของโรไมเดปซินกับสารยับยั้งฮิสโตนดีอะเซทิเลสอีกตัวหนึ่งคือโวริโนสแตท^{[ 11 ]}

การศึกษาวิจัยเกี่ยวกับโรไมเดปซินในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วยโรไมเดปซินในปริมาณน้อยในช่วงเวลาสั้นๆ สามารถย้อนกลับภาวะบกพร่องทางสังคมในหนูทดลองที่เป็นออทิสติกได้^{[ 12 ]}

ในการทดลองเฟส II ของโรไมเดปซินที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วย CTCL หรือ PTCL มีหลักฐานของการเพิ่มขึ้นของการอะเซทิเลชันของฮิสโตนในเซลล์เม็ดเลือดขาวส่วนปลาย (PBMCs) ที่ยืดเยื้อออกไป 4–48 ชั่วโมง การแสดงออกของยีน ABCB1 ซึ่งเป็นเครื่องหมายของการแสดงออกของยีนที่เกิดจากโรไมเดปซินก็เพิ่มขึ้นในทั้ง PBMCs และตัวอย่างชิ้นเนื้อเนื้องอก การเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของยีนหลังจากการเพิ่มขึ้นของการอะเซทิเลชันของฮิสโตนเป็นผลที่คาดหวังของสารยับยั้ง HDAC นอกจากนี้ยังตรวจพบฮีโมโกลบิน F ที่เพิ่มขึ้น (เครื่องหมายทดแทนอีกตัวหนึ่งสำหรับการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนที่เป็นผลมาจากการยับยั้ง HDAC) ในเลือดหลังจากให้โรไมเดปซิน และการอะเซทิเลชันของฮิสโตนที่คงอยู่มีความสัมพันธ์ผกผันกับการกำจัดยาและมีความสัมพันธ์โดยตรงกับการตอบสนองของผู้ป่วยต่อการรักษา^{[ 13 ]}

ปริมาณยาโรไมเดปซินที่ได้รับการอนุมัติสำหรับทั้ง CTCL และ PTCL คือการให้ยาทางหลอดเลือดดำเป็นเวลา 4 ชั่วโมง ในปริมาณ 14 มก./ตร.ม. ในวันที่ 1, 8 และ 15 ของรอบการรักษา 28 วัน^{[ 6 ]}ควรทำรอบการรักษานี้ซ้ำไปเรื่อยๆ ตราบใดที่ผู้ป่วยยังคงได้รับประโยชน์และทนต่อการรักษาได้ การลดขนาดยาลงเหลือ 10 มก./ตร.ม. สามารถทำได้ในผู้ป่วยบางรายที่ประสบกับความเป็นพิษระดับสูง

ในการทดลองที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลาม โรไมเดปซินแสดงเภสัชจลนศาสตร์เชิงเส้นในช่วงขนาดยาตั้งแต่ 1.0 ถึง 24.9 มก./ตร.ม. เมื่อให้ทางหลอดเลือดดำเป็นเวลาสี่ชั่วโมง^{[ 14 ]}อายุ เชื้อชาติ เพศ ภาวะไตบกพร่องเล็กน้อยถึงรุนแรง และภาวะตับบกพร่องเล็กน้อยถึงปานกลางไม่มีผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของโรไมเดปซิน ไม่พบการสะสมของความเข้มข้นในพลาสมาหลังจากให้ยาซ้ำหลายครั้ง^{[ 6 ]}

Romidepsin ทำหน้าที่เป็นโปรดรักโดยพันธะไดซัลไฟด์จะเกิดการรีดิวซ์ภายในเซลล์เพื่อปลดปล่อยไทออล ที่จับกับ สังกะสี^{[ 4 ] [ 15 ] [ 16 ]}ไทออลจะจับกับอะตอมสังกะสีในช่องจับของฮิสโตนดีอะเซทิเลส ที่ขึ้นอยู่กับสังกะสี เพื่อปิดกั้นการทำงาน ดังนั้นจึงเป็นสารยับยั้ง HDAC สารยับยั้ง HDACหลายชนิดเป็นวิธีการรักษาโรคมะเร็งที่มีศักยภาพผ่านความสามารถในการฟื้นฟูการแสดงออกปกติของยีนยับยั้งเนื้องอกในระดับเอพิเจเนติก ซึ่งอาจส่งผลให้เกิดการหยุดวงจรเซลล์ การแยกแยะ และอะพอพโทซิส^{[ 17 ]}

การใช้โรไมเดปซินมีความเกี่ยวข้องกับผลข้างเคียงอย่างสม่ำเสมอ[ 18 ] ^{ในการทดลอง}ทางคลินิก ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุด ได้แก่คลื่นไส้และอาเจียนอ่อนเพลียการติดเชื้อเบื่ออาหารและความผิดปกติของเลือด (รวมถึงภาวะโลหิตจางภาวะเกล็ดเลือดต่ำและภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ ) นอกจากนี้ยังเกี่ยวข้องกับการติดเชื้อ และความผิดปกติทางเมตาบอลิซึม (เช่น ระดับ อิเล็กโทรไลต์ ที่ผิดปกติ ) ปฏิกิริยาทางผิวหนังการรับรู้รสชาติที่เปลี่ยนแปลงไปและการเปลี่ยนแปลงในการนำไฟฟ้าของหัวใจ^{[ 18 ]}