เบรนทูซิแมบ เวโดติน
เบรนทูซิแมบ เวโดตินซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าAdcetrisเป็น ยา แอนติบอดี-ยาคอนจูเกต ที่ใช้ในการรักษาโรค มะเร็งต่อมน้ำเหลืองฮอดจ์กิน (HL) ที่กลับมาเป็นซ้ำหรือดื้อต่อการ รักษา และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดแอนาพลาสติกเซลล์ขนาดใหญ่แบบ ทั่วร่างกาย (ALCL) ซึ่งเป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดทีเซลล์ที่ไม่ใช่ฮอดจ์กินโดยจะกำหนดเป้าหมายเฉพาะเซลล์มะเร็งที่แสดง แอนติเจน CD30ซึ่งเป็นเครื่องหมายบ่งชี้ของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฮอดจ์กินและ ALCL [ 3 ]ยานี้วางจำหน่ายร่วมกันโดย Millennium Pharmaceuticals นอกสหรัฐอเมริกา และโดยSeagenในสหรัฐอเมริกา[ 4 ]
การใช้ทางการแพทย์
ในสหรัฐอเมริกา เบรนทูซิแมบ เวโดติน มีข้อบ่งชี้สำหรับการรักษาโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฮอดจ์กิน โรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดแอนาพลาสติกเซลล์ขนาดใหญ่แบบทั่วร่างกาย โรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดแอนาพลาสติกเซลล์ขนาดใหญ่ที่ผิวหนัง และโรคมัยโคซิสฟุงกอยเดสที่แสดงออก CD30 [ 1 ]
ในสหภาพยุโรป เบรนทูซิแมบ เวโดติน มีข้อบ่งชี้สำหรับการรักษาโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฮอดจ์กิน มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดแอนาพลาสติกเซลล์ขนาดใหญ่ทั่วร่างกาย และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดทีเซลล์ที่ผิวหนัง[ 2 ]
ออกแบบ
เบรนทูซิแมบ เวโดติน[ 5 ]ประกอบด้วยแอนติบอดีโมโนโคลน อล ไค เมอริกเบรนทูซิแมบ (cAC10 ซึ่งกำหนดเป้าหมายโปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์CD30 ) ที่เชื่อมต่อกับกลุ่มยึดเกาะมาเลอิไมด์ ตัวเชื่อมที่สามารถแตกตัวได้ด้วย แคเทปซิน ( วาลีน - ซิทรูลีน ) และตัวเว้นระยะพารา-อะมิโนเบนซิลคาร์บา เมตกับ สารต้านการแบ่งเซลล์โมโนเมทิลออริสตาตินอี (MMAE ซึ่งสะท้อนโดยคำว่า 'เวโดติน' ในชื่อยา) จำนวน 3 ถึง 5 หน่วย [ 6 ]ตัวเชื่อมแบบเปปไทด์จะยึดแอนติบอดีกับสารประกอบที่เป็นพิษต่อเซลล์ในลักษณะที่มั่นคง ทำให้ยาไม่ถูกปล่อยออกจากแอนติบอดีได้ง่ายภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา เพื่อช่วยป้องกันความเป็นพิษต่อเซลล์ที่แข็งแรงและรับประกันประสิทธิภาพของขนาดยา พันธะระหว่างแอนติบอดีและยาแบบเปปไทด์ช่วยให้การแตกตัวของยาภายใน เซลล์ มะเร็ง เป้าหมายเป็นไปอย่างรวดเร็วและมีประสิทธิภาพ ส่วนแอนติบอดี cAC10 ของยาจะจับกับ CD30 ซึ่งมักเกิดขึ้นในเซลล์ที่เป็นโรค แต่พบได้น้อยในเนื้อเยื่อปกติ ส่วนแอนติบอดีของยาจะจับกับ CD30 บนพื้นผิวของเซลล์มะเร็ง และส่ง MMAE ซึ่งเป็นตัวที่ทำให้เกิดฤทธิ์ต้านมะเร็ง[ 7 ] [ 8 ]เมื่อจับแล้ว เบรนทูซิแมบ เวโดตินจะถูกนำเข้าสู่เซลล์โดยกระบวนการเอนโดไซโทซิส และถูกดูดซึมโดยเซลล์เป้าหมายอย่างเลือกสรร ถุงบรรจุยาจะรวมเข้ากับไลโซโซมและเอนไซม์โปรตีเอสซิสทีนในไลโซโซม โดยเฉพาะแคเทปซิน Bจะเริ่มสลายตัวเชื่อมวาไลน์-ซิทรูลีน และMMAEจะไม่จับกับแอนติบอดีอีกต่อไปและถูกปล่อยออกมาสู่สภาพแวดล้อมของเนื้องอกโดยตรง[ 9 ]
เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรง
มีการศึกษาการใช้ Brentuximab vedotin เป็นยาเดี่ยวในผู้ป่วย 160 รายในการทดลองระยะที่ 2 สองครั้ง ในการทดลองทั้งสองครั้ง ปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุด (≥20%) โดยไม่คำนึงถึงสาเหตุ ได้แก่โรคเส้นประสาทส่วนปลายที่เกิดจากเคมีบำบัด (อาการชา ปวดอย่างรุนแรง และไวต่อความเย็นอย่างต่อเนื่องและมักไม่สามารถแก้ไขได้ โดยเริ่มจากมือและเท้า และบางครั้งอาจลามไปยังแขนและขา) ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ (ความบกพร่องของระบบภูมิคุ้มกัน) ความเหนื่อยล้า คลื่นไส้ โลหิตจางการติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบน ท้องเสียมีไข้ ผื่น เกล็ดเลือดต่ำไอ และอาเจียน[ 1 ]
คำเตือนกล่องดำ
ในเดือนมกราคม พ.ศ. 2555 องค์การอาหารและยา (FDA) ประกาศว่าเนื่องจากเบรนทูซิแมบ เวโดตินมีความเชื่อมโยงกับกรณีโรคสมองอักเสบแบบลุกลามหลายจุด สองกรณี จึงกำหนดให้เพิ่มคำเตือนกล่องดำลงในฉลากยาเกี่ยวกับความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นนี้[ 11 ] [ 1 ]
สังคมและวัฒนธรรม
สถานะทางกฎหมาย
ในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2554 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา แห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) ได้อนุมัติเร่งด่วนให้กับใบอนุญาตผลิตภัณฑ์ชีวภาพ (BLA) ที่Seattle Genetics ยื่นขอ สำหรับการใช้ brentuximab vedotin [ 12 ]ในการรักษาHL และ ALCL ที่กลับมาเป็นซ้ำ[ 13 ]
ในเดือนตุลาคม พ.ศ. 2555 องค์การยาแห่งยุโรป (EMA) ได้ให้การอนุญาตทางการตลาด แบบมีเงื่อนไข สำหรับ HL และ ALCL ที่กลับมาเป็นซ้ำหรือดื้อต่อการรักษา[ 14 ] [ 2 ]
ในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2560 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติให้ใช้ยาเบรนทูซิแมบ เวโดตินในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดทีเซลล์ที่ผิวหนัง (CTCL) ที่เคยได้รับการรักษาแบบทั่วร่างกายมาก่อน[ 15 ] การอนุมัตินี้ใช้กับผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดแอนาพลาสติกเซลล์ขนาดใหญ่ที่ผิวหนัง (pcALCL) และโรคมัยโคซิสฟันกอยด์ (MF) ที่มีการแสดงออกของ CD30 [ 15 ]
ในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2561 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติให้ใช้ brentuximab vedotin ในการรักษาผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฮอดจ์กินชนิดคลาสสิก (cHL) ระยะที่ III หรือ IV ที่ไม่เคยได้รับการรักษามาก่อน โดยใช้ร่วมกับเคมีบำบัด[ 16 ] [ 17 ]
ในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2561 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้ขยายการใช้ brentuximab vedotin ร่วมกับเคมีบำบัดในผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดทีเซลล์ส่วนปลาย (PTCL) บางประเภท[ 18 ]นี่เป็นการอนุมัติครั้งแรกของ FDA สำหรับการรักษา PTCL ที่ได้รับการวินิจฉัยใหม่[ 18 ]
ในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2565 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติการใช้ brentuximab vedotin ร่วมกับ doxorubicin, vincristine, etoposide, prednisone และ cyclophosphamide ในผู้ป่วยอายุ 2 ปีขึ้นไปที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฮอดจ์กินชนิดคลาสสิกที่มีความเสี่ยงสูงและไม่เคยได้รับการรักษามาก่อน[ 19 ]นี่เป็นการอนุมัติการใช้ brentuximab vedotin ในเด็กครั้งแรก[ 19 ]
เศรษฐศาสตร์
คณะกรรมการที่ปรึกษาผลประโยชน์ด้านยาของออสเตรเลีย (PBAC) พิจารณาคำขอในเดือนมีนาคม 2557 จากผู้ผลิตสำหรับการรวม brentuximab vedotin ภายใต้โครงการผลประโยชน์ด้านยา มาตรา 100 (การจัดหาเงินทุนที่มีประสิทธิภาพสำหรับเคมีบำบัด) แม้ว่าคำขอนี้จะได้รับการยอมรับ แต่คณะกรรมการตั้งข้อสังเกตว่าบนพื้นฐานของผลประโยชน์ด้านต้นทุนที่ไม่เพียงพอ ยาจะไม่ได้รับการจัดหาให้โดยทั่วไปสำหรับการรักษาขั้นต้นของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดแอนาพลาสติกขนาดใหญ่ในระบบ (sALCL) ที่กำเริบหรือดื้อต่อการรักษา[ 20 ]
ชื่อแบรนด์
Brentuximab vedotin วางจำหน่ายในชื่อ Adcetris [ 21 ]
วิจัย
การทดลองทางคลินิก
ใน การทดลองทางคลินิกในปี 2010 [ 22 ]ผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฮอดจ์กินชนิดดื้อต่อการรักษา 34% บรรลุการหายขาดอย่างสมบูรณ์ และอีก 40% หายขาดบางส่วน[ 23 ]เนื้องอกลดลงในผู้ป่วย 94% ใน ALCL ผู้ป่วย 87% มีเนื้องอกหดตัวอย่างน้อย 50% และผู้ป่วย 97% มีเนื้องอกหดตัวบ้าง[ 24 ]
รายงานในปี 2013 แสดงผลลัพธ์เบื้องต้น[ 25 ]จากการศึกษาเฟส II แบบเปิดฉลาก แบบกลุ่มเดียว ที่ออกแบบมาเพื่อประเมินฤทธิ์ต้านมะเร็งของเบรนทูซิแมบ เวโดตินในผู้ป่วย NHL ที่เป็น CD30-positive ที่กลับมาเป็นซ้ำหรือดื้อต่อการรักษา รวมถึงเนื้องอกของเซลล์ B ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่าเบรนทูซิแมบ เวโดตินแบบใช้ยาตัวเดียวทำให้เกิดอัตราการตอบสนองเชิงวัตถุประสงค์ 42% และมีโปรไฟล์ความปลอดภัยที่จัดการได้ในผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดเซลล์ B ขนาดใหญ่แบบกระจายขั้น สูง [ 26 ] [ 27 ]
การทดลองระยะที่ 3 ที่ได้รับทุนจาก Millennium Pharmaceuticals ได้เปรียบเทียบABVD (ซึ่งเป็นการรวมกันของยาเคมีบำบัดdoxorubicin , bleomycin , vinblastineและdacarbazine ) กับ A+AVD (ซึ่งเป็นการรวมกันของ brentuximab vedotin บวก AVD หรือ doxorubicin, vinblastine และ dacarbazine) สำหรับการรักษาโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฮอดจ์กินแบบคลาสสิกและพบว่าการใช้ brentuximab vedotin แทน bleomycin มีประสิทธิภาพที่ดีขึ้นและมีพิษน้อยลง[ 28 ] การศึกษาในระยะที่ 1 ที่เสร็จสิ้นไปก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยจำนวนมากขึ้นประสบกับความเป็นพิษต่อปอดด้วย brentuximab vedotin-ABVD มากกว่าการใช้ ABVD เพียงอย่างเดียว โรคปอดพังผืดเป็นผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยของbleomycinอย่างไรก็ตาม อุบัติการณ์ของโรคปอดพังผืดในกลุ่มที่ใช้ brentuximab vedotin-ABVD สูงกว่าอัตราที่คาดการณ์ไว้ในอดีตเมื่อใช้ ABVD เพียงอย่างเดียว[ 11 ]โดยรวมแล้ว ผู้ป่วย 24 จาก 25 รายที่ได้รับการรักษาด้วยเบรนทูซิแมบ เวโดตินและ AVD บรรลุการหายขาดอย่างสมบูรณ์[ 29 ]
นอกจากนี้ ยังมีการศึกษาการใช้ Brentuximab vedotin เป็นยาทางเลือกแทนvincristine (ซึ่งเป็นสารยับยั้งการแบ่ง เซลล์อีกชนิดหนึ่งที่ป้องกันการเกิดพอลิเมอไรเซชันของทูบูลิน) ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยCHOP (ซึ่งเป็นการผสมผสานระหว่างcyclophosphamide , hydroxydaunorubicin , vincristine , prednisoneหรือprednisolone ) สำหรับมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดไม่ใช่ฮอดจ์กิน
การทดลองทางคลินิกเฟส III ที่เปรียบเทียบการบำบัดแบบผสมผสานสองแบบ (CHOP และ CHP-brentuximab vedotin) เสร็จสิ้นในเดือนตุลาคม 2020 โดยมีการเผยแพร่ผลลัพธ์ในปี 2021 [ 30 ] [ 31 ]
การทดลองระยะที่ 3 ของ ECHELON-1 เปรียบเทียบ brentuximab vedotin กับbleomycinทั้งสองชนิดใช้ร่วมกับเคมีบำบัด adriamycin, vinblastine, dacarbazine (AVD) เป็นการรักษาเบื้องต้นสำหรับมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฮอดจ์กินชนิดคลาสสิกขั้นสูง[ 32 ]ผลการทดลองส่งผลให้คณะกรรมการผลิตภัณฑ์ยาสำหรับมนุษย์ (CHMP) ให้คำแนะนำในเชิงบวกว่าเป็นส่วนหนึ่งของการรักษาแบบผสมผสานในผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฮอดจ์กินระยะที่ 3 ที่มี CD30+ ซึ่งไม่เคยได้รับการรักษามาก่อน[ 33 ]