อินพีพี5ดี
| อินพีพี5ดี | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | INPP5D , SHIP, SHIP-1, SHIP1, SIP-145, hp51CN, p150Ship, อินอซิทอลโพลีฟอสเฟต-5-ฟอสฟาเตส D | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอมิม : 601582 ; เอ็มจีไอ : 107357 ; โฮโมโลยีน : 4046 ; GeneCards : INPP5D ; OMA : INPP5D - ออโธโลจี | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
โดเมน SH2 ที่มีอินโนซิทอลโพลีฟอสเฟต 5-ฟอสฟาเทส 1 (SHIP1)เป็นเอนไซม์ที่มี กิจกรรม ฟอสฟาเทส SHIP1 มีโครงสร้างเป็นโดเมนหลายโดเมนและถูกเข้ารหัสโดยยีนINPP5D ในมนุษย์[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] SHIP1 ถูกแสดงออกโดยเซลล์เม็ดเลือดเป็น หลัก [ 8 ]แต่ยังรวมถึง เซลล์ สร้างกระดูก[ 9 ]และเซลล์บุผนัง หลอดเลือด ด้วย[ 10 ]ฟอสฟาเทสนี้มีความสำคัญต่อการควบคุมการกระตุ้นเซลล์ ไม่เพียงแต่ กิจกรรม เร่งปฏิกิริยา เท่านั้น แต่ กิจกรรม ตัวเชื่อมของโปรตีนนี้ก็มีส่วนเกี่ยวข้องในกระบวนการนี้ด้วย การเคลื่อนที่จากไซโตโซลไปยังเยื่อหุ้มไซโตพลาสมิกซึ่งเป็นที่ที่มันทำหน้าที่เป็นหลักนั้น เกิดขึ้นโดยการฟอสโฟรีเลชันของไทโรซีนของสายโซ่ภายในเซลล์ของตัวรับบนพื้นผิวเซลล์ที่ SHIP1 จับ การควบคุม SHIP1 ที่ไม่เพียงพอส่งผลให้เกิดโรคต่างๆ[ 11 ]
โครงสร้างและการควบคุมกิจกรรม
SHIP1 เป็นโปรตีนขนาดใหญ่ 145 kDa และเป็นสมาชิกของ ตระกูล อินโนซิทอลโพลีฟอสเฟต-5-ฟอสฟาเตส (INPP5) ตัวแปรการตัดต่อการถอดรหัสทาง เลือกที่เข้ารหัส ไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันได้รับการระบุลักษณะแล้ว[ 7 ]
ที่ปลาย N-terminus ของโปรตีน จะมีการสร้าง โดเมน SH2โดเมนนี้มีความสำคัญต่อการโต้ตอบของ SHIP1 กับสายโปรตีนที่ถูกฟอสโฟรีเลตซึ่ง SHIP1 จับอยู่ โดเมนฟอสฟาเทสที่มีการอนุรักษ์สูงจะอยู่ในส่วนกลางของโปรตีน โดเมนเร่งปฏิกิริยานี้ถูกขนาบข้างทางด้าน N-terminal ด้วยโดเมนคล้าย PHที่จับกับ ฟอ สฟาติดิลอิโนซิทอล-3,4,5-ไตรฟอสเฟต (PI(3,4,5)P ) และทับซ้อนกันที่ปลาย C-terminus กับโดเมน C2ที่จับกับฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล-3,4-บิสฟอสเฟต (PI(4, 5)P ) ส่วนปลาย C-tail ไม่มีโครงสร้างที่แน่นอน แต่ประกอบด้วย บริเวณที่อุดมไปด้วยโพรลีน ซึ่งเป็นรูปแบบสำหรับการจับกับโดเมน SH3และยังมีลำดับที่มีไทโรซีน 915 (Y915) และไทโรซีน 1022 (Y1022) (ในเซลล์มนุษย์) ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะสำหรับการโต้ตอบกับโดเมนที่จับกับฟอสโฟไทโรซีน (โดเมน PTB)
กิจกรรมฟอสฟาเทสของ SHIP1 สามารถควบคุมแบบอัลโลสเตอริกได้โดยการฟอสโฟรีเลชันของโดเมนเร่งปฏิกิริยาที่ซีรีน 440 (Ser440) ซึ่งการฟอสโฟรีเลชันนี้เกิดขึ้นโดยโปรตีนไคเนส A ที่ขึ้นอยู่กับ cAMP (PKA) [ 12 ] การควบคุมแบบอั ลโลสเตอริกครั้งที่สองเกิดขึ้นโดยการจับ PI(3,4)P กับโดเมน C2 [ 13 ]นอกจากนี้ การจับโดเมน PDB กับปลาย C ของ SHIP1 ยังถูกควบคุมโดยการฟอสโฟรีเลชัน Y915 และ Y1022 [ 14 ]
การทำงาน
ที่เยื่อหุ้มพลาสมา โปรตีนจะไฮโดรไลซ์ฟอสเฟต 5' จากฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล (3,4,5)-ไตรฟอสเฟตและอิโนซิทอล-1,3,4,5-เตตระคิสฟอสเฟตซึ่งส่งผลต่อการจับของโปรตีนหลายชนิดกับเยื่อหุ้มไซโตพลาสมิก จึงส่งผลต่อเส้นทางการส่งสัญญาณ หลายเส้นทาง เพื่อเข้าถึงสารตั้งต้นที่อยู่บนเยื่อหุ้มไซโตพลาสมิก SHIP1 จะเคลื่อนที่จากไซโตซอลไปยังเยื่อหุ้มพลาสมา การเคลื่อนที่นี้เกิดขึ้นโดยการจับโดเมน SH2 ของมันกับโซ่ภายในเซลล์ที่ถูกฟอสโฟรีเลตของตัวรับบนพื้นผิวเซลล์ การจับของ SHIP1 กับโมทีฟการยับยั้งแบบไทโรซีนของอิมมูโนรีเซปเตอร์ ที่ถูกฟอสโฟรีเลต (ITIM) ของFcγRIIBจะยับยั้งการกระตุ้นของเซลล์ B รวมถึง การไหลเข้าของCa 2+ [ 15 ] SHIP1 ยังสามารถโต้ตอบกับตัวรับยับยั้งอื่นๆ และมีส่วนช่วยในการส่งสัญญาณเชิงลบ[ 16 ] [ 17 ]โดยรวมแล้ว โปรตีนนี้ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมเชิงลบของการแพร่กระจายและการอยู่รอดของเซลล์ อย่างไรก็ตาม SHIP1 อาจจับกับโมทีฟการกระตุ้นไทโรซีนของอิมมูโนรีเซปเตอร์ที่ถูก ฟอสโฟรีเลตบางส่วน (ITAM) ของตัวรับบนพื้นผิวเซลล์บางชนิด เช่นตัวรับทีเซลล์ (TCR) [ 18 ]และCD79 a/b [ 19 ] SHIP1 ไม่ได้จับเฉพาะกับโซ่ภายในเซลล์ของตัวรับบนพื้นผิวเซลล์เท่านั้น โดเมน SH2 ของมันอาจมีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนไซโตพลาสมิกที่ถูกฟอ สโฟรีเลต เช่นSHC1 [ 20 ]และDOK1 [ 21 ]
การควบคุมการส่งสัญญาณโดย SHIP1 ไม่ได้ขึ้นอยู่กับกิจกรรมเร่งปฏิกิริยาของมันเพียงอย่างเดียว SHIP1 ยังสามารถส่งผลต่อเส้นทางการส่งสัญญาณของเซลล์โดยไม่ขึ้นอยู่กับกิจกรรมเร่งปฏิกิริยาของมันได้ด้วยการทำหน้าที่เป็นตัวเชื่อมสำหรับโปรตีนอื่นๆ ซึ่งส่งผลให้สามารถควบคุมปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนได้
ปฏิสัมพันธ์
INPP5D ได้รับการแสดงให้เห็นว่ามีปฏิสัมพันธ์กับDOK2 [ 22 ] LYN [ 23 ] CD22 [ 24 ] Grb2 [ 25 ] CRKL [ 26 ] CD31 [ 27 ] DOK1 [ 22 ] [ 28 ]และSHC1 [ 5 ] [ 22 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]
ยา
การควบคุมการทำงานของ SHIP1 ที่ไม่ดีส่งผลให้เกิดพยาธิสภาพที่แตกต่างกัน ในด้านหนึ่ง การทำงานที่เพิ่มขึ้นมีความเกี่ยวข้องกับการเกิดเนื้องอกในอีกด้านหนึ่ง การทำงานที่ต่ำส่งผลให้เกิดโรคอักเสบเรื้อรัง [ 11 ] ความรู้นี้ถูกนำมาใช้ในการพัฒนายาในกรณีของโรคอักเสบเรื้อรัง มีความพยายามที่จะเพิ่มกิจกรรมเร่งปฏิกิริยาของ SHIP1 โดยการจับโมเลกุลขนาดเล็กเข้ากับโดเมน C2 โมเลกุลนี้ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นแบบอัลโลสเตอริกปัจจุบัน โมเลกุลบางชนิดอยู่ระหว่างการพัฒนาและทดสอบในฐานะยาต้านการอักเสบ ที่มีศักยภาพ AQX-1125 (Rosiptor) และAQX-MN100อยู่ใน การ ทดลองทางคลินิก ทั้งคู่ [ 32 ] [ 33 ] [ 13 ]
อ่านเพิ่มเติม
- MacDonald SM, Vonakis BM (กันยายน 2545). "ความสัมพันธ์ของโดเมน Src homology 2 ที่มีอินโนซิทอล 5' ฟอสฟาเตส (SHIP) กับการปลดปล่อยในเบโซฟิลของมนุษย์" Molecular Immunology . 38 ( 16– 18): 1323– 7. doi : 10.1016/S0161-5890(02)00082-2 . PMID 12217402 .
- Lioubin MN, Algate PA, Tsai S, Carlberg K, Aebersold A, Rohrschneider LR (พฤษภาคม 1996). "p150Ship โมเลกุลการส่งสัญญาณที่มีกิจกรรมอินโนซิทอลโพลีฟอสเฟต-5-ฟอสฟาเตส" Genes & Development . 10 (9): 1084– 95. doi : 10.1101/gad.10.9.1084 . PMID 8654924 .
- Kavanaugh WM, Pot DA, Chin SM, Deuter-Reinhard M, Jefferson AB, Norris FA, Masiarz FR, Cousens LS, Majerus PW, Williams LT (เมษายน 1996). "รูปแบบหลายรูปแบบของอินโนซิทอลโพลีฟอสเฟต 5-ฟอสฟาเตสสร้างคอมเพล็กซ์ส่งสัญญาณกับ Shc และ Grb2" Current Biology . 6 (4): 438– 45. Bibcode : 1996CBio....6..438K . doi : 10.1016/S0960-9822(02)00511-0 . PMID 8723348 . S2CID 15858192 .
- Drayer AL, Pesesse X, De Smedt F, Woscholski R, Parker P, Erneux C (สิงหาคม 1996). "การโคลนและการแสดงออกของอินโนซิทอล 1,3,4,5-เตตระคิสฟอสเฟตและฟอสฟาติดิลอินโนซิทอล 3,4,5-ไตรฟอสเฟต 5-ฟอสฟาเตสจากรกมนุษย์" Biochemical and Biophysical Research Communications . 225 (1): 243– 9. Bibcode : 1996BBRC..225..243D . doi : 10.1006/bbrc.1996.1161 . PMID 8769125 .
- Geier SJ, Algate PA, Carlberg K, Flowers D, Friedman C, Trask B, Rohrschneider LR (มีนาคม 1997). "ยีน SHIP ของมนุษย์มีการแสดงออกที่แตกต่างกันในสายเซลล์ของไขกระดูกและเลือด" . Blood . 89 (6): 1876– 85. doi : 10.1182/blood.V89.6.1876 . PMID 9058707 .
- Odai H, Sasaki K, Iwamatsu A, Nakamoto T, Ueno H, Yamagata T, Mitani K, Yazaki Y, Hirai H (เมษายน 1997). "การทำให้บริสุทธิ์และการโคลนโมเลกุลของอินโนซิทอลโพลีฟอสเฟต-5-ฟอสฟาเตสที่มี SH2 และ SH3 ซึ่งเกี่ยวข้องกับเส้นทางการส่งสัญญาณของปัจจัยกระตุ้นการสร้างโคโลนีของแกรนูโลไซต์-มาโครฟาจ อิริโทรโปเอติน และ Bcr-Abl" . Blood . 89 (8): 2745– 56. doi : 10.1182/blood.V89.8.2745 . PMID 9108392 .
- Liu L , Damen JE, Ware MD, Krystal G (เมษายน 1997). "อินเตอร์ลิวคิน-3 ชักนำให้เกิดการเชื่อมโยงของอินโนซิทอล 5-ฟอสฟาเตส SHIP กับ SHP2"วารสารเคมีชีวภาพ272 (17): 10998– 1001. doi : 10.1074/jbc.272.17.10998 . PMID 9110989 .
- Giuriato S, Payrastre B, Drayer AL, Plantavid M, Woscholski R, Parker P, Erneux C, Chap H (ตุลาคม 1997). "การฟอสโฟรีเลชันของไทโรซีนและการเคลื่อนย้ายตำแหน่งของ SHIP เกิดขึ้นโดยอินทิกรินในเกล็ดเลือดมนุษย์ที่ถูกกระตุ้นด้วยทรอมบิน"วารสารชีวเคมี272 ( 43): 26857– 63. doi : 10.1074/jbc.272.43.26857 . PMID 9341117 .
- Kuroiwa A, Yamashita Y, Inui M, Yuasa T, Ono M, Nagabukuro A, Matsuda Y, Takai T (มกราคม 1998). "การเชื่อมโยงของไทโรซีนฟอสฟาเทส SHP-1 และ SHP-2, อินอซิทอล 5-ฟอสฟาเทส SHIP กับ gp49B1 และการกำหนดตำแหน่งโครโมโซมของยีน"วารสารชีวเคมี 273 ( 2): 1070– 4. doi : 10.1074/jbc.273.2.1070 . PMID 9422771 .
- Liu Q, Shalaby F, Jones J, Bouchard D, Dumont DJ (เมษายน 1998). "เอนไซม์อินโนซิทอลโพลีฟอสเฟต 5-ฟอสฟาเตส SH2 ที่มี SH2 ถูกแสดงออกในระหว่างการสร้างเม็ดเลือดและการสร้างอสุจิ" . Blood . 91 (8): 2753– 9. doi : 10.1182/blood.V91.8.2753.2753_2753_2759 . PMID 9531585 .
- Zhang S, Broxmeyer HE (มกราคม 1999). "หน่วยย่อย p85 ของ PI3 kinase ไม่จับกับตัวรับ Flt3 ของมนุษย์ แต่เชื่อมโยงกับ SHP2, SHIP และโปรตีน 100 kDa ที่ถูกฟอสโฟรีเลตด้วยไทโรซีนในเซลล์เม็ดเลือดที่ถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์ Flt3" Biochemical and Biophysical Research Communications . 254 (2): 440– 5. Bibcode : 1999BBRC..254..440Z . doi : 10.1006/bbrc.1998.9959 . PMID 9918857 .
- Mikhalap SV, Shlapatska LM, Berdova AG, Law CL, Clark EA, Sidorenko SP (พฤษภาคม 1999). "CDw150 เชื่อมโยงกับอินโนซิทอลฟอสฟาเตสที่มี src-homology 2 และปรับเปลี่ยนอะพอพโทซิสที่เกิดจาก CD95"วารสารภูมิคุ้มกันวิทยา 162 ( 10): 5719– 27. doi : 10.4049/jimmunol.162.10.5719 . PMID 10229804 . S2CID 33130860 .
- Pumphrey NJ, Taylor V, Freeman S, Douglas MR, Bradfield PF, Young SP, Lord JM, Wakelam MJ, Bird IN, Salmon M, Buckley CD (เมษายน 1999). "การเชื่อมโยงที่แตกต่างกันของโมเลกุลส่งสัญญาณในไซโตพลาสซึม SHP-1, SHP-2, SHIP และฟอสโฟลิเปส C-แกมมา 1 กับ PECAM-1/CD31" FEBS Letters . 450 ( 1– 2): 77– 83. Bibcode : 1999FEBSL.450...77P . doi : 10.1016/S0014-5793(99)00446-9 . PMID 10350061 . S2CID 31471121 .
- Mason JM, Beattie BK, Liu Q, Dumont DJ, Barber DL (กุมภาพันธ์ 2000). "เอนไซม์ SH2 inositol 5-phosphatase Ship1 ถูกดึงดูดไปยังตัวรับ erythropoietin ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ SH2" วารสารเคมีชีวภาพ 275 ( 6 ) : 4398– 406. doi : 10.1074/jbc.275.6.4398 . PMID 10660611 .
- Bone H, Welham MJ (มีนาคม 2000). "Shc เชื่อมโยงกับซับยูนิตเบต้าของตัวรับ IL-3, SHIP และ Gab2 หลังจากการกระตุ้นด้วย IL-3 การมีส่วนร่วมของโดเมน Shc PTB และ SH2" Cellular Signalling . 12 (3): 183– 94. doi : 10.1016/S0898-6568(99)00088-1 . PMID 10704825 .
- Lemay S, Davidson D, Latour S, Veillette A (เมษายน 2543). "Dok-3 โมเลกุลอะแดปเตอร์ใหม่ที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมเชิงลบของการส่งสัญญาณอิมมูโนรีเซปเตอร์" . Molecular and Cellular Biology . 20 (8): 2743– 54. doi : 10.1128/MCB.20.8.2743-2754.2000 . PMC 85490 . PMID 10733577 .
- Poe JC, Fujimoto M, Jansen PJ, Miller AS, Tedder TF (มิถุนายน 2000). "CD22 สร้างคอมเพล็กซ์ควอเทอร์นารีกับ SHIP, Grb2 และ Shc เส้นทางสำหรับการควบคุมการไหลของแคลเซียมที่เกิดจากตัวรับแอนติเจนของลิมโฟไซต์ B"วารสารเคมีชีวภาพ 275 ( 23): 17420– 7. doi : 10.1074/jbc.M001892200 . PMID 10748054 .
- Dunant NM, Wisniewski D, Strife A, Clarkson B, Resh MD (พฤษภาคม 2000). "ฟอสฟาติดิลอิโนซิทอลโพลีฟอสเฟต 5-ฟอสฟาเทส SHIP1 เชื่อมโยงกับฟอสโฟโปรตีน dok1 ในเซลล์ที่เปลี่ยนแปลง bcr-Abl" Cellular Signalling . 12 (5): 317– 26. doi : 10.1016/S0898-6568(00)00073-5 . PMID 10822173 .