สกป.2
โครงสร้างที่มีอยู่ พีดีบี การค้นหาออร์โธล็อก: PDBe RCSB รายชื่อรหัส PDB 1FQV , 1FS1 , 1FS2 , 1LDK , 2ASS , 2AST
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	SKP2 , FBL1, FBXL1, FLB1, p45, โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไคเนสในระยะ S 2, โปรตีนไลเกสยูบิควิติน E3, โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไคเนสในระยะ S 2
รหัสภายนอก	โอมิม : 601436 ; เอ็มจีไอ : 1351663 ; โฮโมโลยีน : 55942 ; การ์ดยีน : SKP2 ; OMA : SKP2 - ออโธล็อก
ตำแหน่งของยีน ( มนุษย์ ) คริส. โครโมโซม 5 (มนุษย์) [ 1 ] วงดนตรี 5p13.2 เริ่ม 36,151,989 bp [ 1 ] จบ 36,196,849 bp [ 1 ]
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ ) คริส. โครโมโซม 15 (เมาส์) [ 2 ] วงดนตรี 15|15 A1 เริ่ม 9,112,073 bp [ 2 ] จบ 9,155,512 bp [ 2 ]
รูปแบบการแสดงออกของ RNA บีจี มนุษย์ เมาส์ (ออร์โธล็อก) สูงสุดที่แสดงใน โอโอไซต์ โอโอไซต์รอง รก โซนโพรงสมอง ตัวอ่อน เยื่อบุผิวเหงือก เซลล์เยื่อบุช่องปาก ส่วนนูนของปมประสาท กระดูกหน้าแข้ง เซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด สูงสุดที่แสดงใน ความนูนของขากรรไกรบน ความนูนของขากรรไกรล่าง ร่องรอยดั้งเดิม ผนังหน้าท้อง มือ ถุงน้ำในหู กระแสการอพยพของส่วนหน้า แผ่นเนื้อเยื่อหู ชั้นหนังแท้ ทารกในครรภ์มนุษย์ ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม ไบโอ GPS ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม
ออนโทโลยีของยีน หน้าที่ระดับโมเลกุล กิจกรรมของยูบิควิตินโปรตีนไลเกส การจับโปรตีน การจับโปรตีนที่เหมือนกัน กิจกรรมยูบิควิติน-โปรตีนทรานสเฟอเรส ส่วนประกอบของเซลล์ นิวคลีโอพลาสม์ นิวคลีโอลัส คอมเพล็กซ์ยูบิควิตินไลเกส SCF นิวเคลียส ไซโตพลาซึม ไซโตซอล กระบวนการทางชีวภาพ การควบคุมกระบวนการอะพอพโทซิส การตอบสนองของเซลล์ต่อการยึดเกาะระหว่างเซลล์กับเมทริกซ์ การควบคุมเชิงบวกของเส้นทางการส่งสัญญาณตัวรับเอสโทรเจนภายในเซลล์ กระบวนการสลายโปรตีนที่ขึ้นอยู่กับยูบิควิติน การควบคุมวงจรเซลล์ การเปลี่ยนผ่านจากระยะ G2 ไปสู่ระยะ M ของวงจรการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิส การยูบิควิตินไนเซชันของโปรตีน การควบคุมเชิงบวกของการโพลียูบิควิตินของโปรตีน การเพิ่มจำนวนประชากรเซลล์ การควบคุมเชิงบวกของการเพิ่มจำนวนเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ การโพลียูบิควิทิเนชันของโปรตีน การกำจัดยูบิควิตินออกจากโปรตีน การดัดแปลงโปรตีนหลังการสังเคราะห์ การเปลี่ยนผ่านจากระยะ G1 ไปสู่ระยะ S ของวงจรการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิส กระบวนการสลายโปรตีนที่ขึ้นอยู่กับยูบิควิตินในโปรตีเอโซมที่ขึ้นอยู่กับ SCF กระบวนการสลายโปรตีนที่ขึ้นอยู่กับยูบิควิตินโดยอาศัยโปรตีเอโซม การตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด การตอบสนองการป้องกันต่อไวรัส การยูบิควิตินเนชันของโปรตีนที่เชื่อมโยงกับ K48 กระบวนการของระบบภูมิคุ้มกัน กระบวนการไวรัส แหล่งที่มา: Amigo / QuickGO
ออร์โธล็อก สายพันธุ์ มนุษย์ หนู เอนเทรซ 6502 27401 วงดนตรี ENSG00000145604 ENSMUSG00000054115 ยูนิโปรท Q13309 Q9Z0Z3 RefSeq (mRNA) NM_001243120 NM_005983 NM_032637 NM_001285980 NM_013787 NM_145468 RefSeq (โปรตีน) NP_001230049 NP_005974 NP_116026 NP_001272909 NP_038815 สถานที่ตั้ง (UCSC) Chr 5: 36.15 – 36.2 Mb Chr 15: 9.11 – 9.16 Mb การค้นหาใน PubMed [ 3 ] [ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไคเนสเฟส S 2เป็นเอนไซม์ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนSKP2 ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Skp2 ประกอบด้วยสารตกค้างทั้งหมด 424 ตัว โดย โดเมน F-box ที่ มีกรดอะมิโน ประมาณ 40 ตัว จะอยู่ใกล้กับบริเวณปลาย N ที่ตำแหน่ง 94–140 และบริเวณปลาย C จะสร้างพื้นผิวเว้าซึ่งประกอบด้วยหน่วยซ้ำที่อุดมด้วยลิวซีน (LRR) จำนวน 10 หน่วย ^{[ 7 ]}

โปรตีน F-box แบ่งออกเป็นสามคลาส ได้แก่ Fbxws ที่มี โดเมน WD40 repeat , Fbxls ที่มีโดเมน leucine-rich repeatและ Fbxos ที่มี โมดูล ปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีน ที่แตกต่างกัน หรือไม่มีโมทีฟ ที่สามารถจดจำ ได้^{[ 8 ]}โปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีนนี้จัดอยู่ในคลาส Fbxls

นอกจาก F-box แล้ว โปรตีนนี้ยังมีleucine-rich repeat เรียงต่อกัน 10 ชุด การตัดต่อทางเลือกของยีนนี้ทำให้เกิดทรานสคริปต์ 2 รูปแบบที่เข้ารหัสไอโซฟอร์มที่แตกต่างกัน หลังจาก LRR ชุดที่สิบ หาง C-terminal ประมาณ 30 หน่วยจะหันกลับไปทาง LRR ชุดแรก ก่อให้เกิดสิ่งที่เรียกว่า 'เข็มขัดนิรภัย' ซึ่งอาจช่วยยึดซับสเตรตให้อยู่ในพื้นผิวเว้าที่เกิดจาก LRR ^{[ 9 ]}

โปรตีน F-box เป็นหนึ่งในสี่หน่วยย่อยของ คอมเพล็กซ์ ยูบิค วิติน โปรตีนไลเกสที่เรียกว่าSCF ( SKP1 - คัลลิน - F-box ) ซึ่งมักจะจดจำซับสเตรตใน ลักษณะที่ขึ้นอยู่กับการ ฟอสโฟรีเลชัน แต่ไม่เสมอไป ในคอมเพล็กซ์ SCF นี้ Skp2 ทำหน้าที่เป็นปัจจัยการจดจำซับสเตรต^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

Skp2 สร้างคอมเพล็กซ์ที่เสถียรกับไคเนสระยะ S ของไซคลิน A - CDK2 โดยเฉพาะอย่างยิ่งจะจดจำและส่งเสริมการย่อยสลายของ สารยับยั้ง ไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซ คลิ น1B ที่ถูกฟอสโฟรีเลต ( CDKN1Bหรือเรียกอีกอย่างว่าp27หรือ KIP1) ในระยะS , G2 และส่วนเริ่มต้นของระยะ M ^{[ 13 ] [ 14 ]}

การย่อยสลายของ p27 ผ่าน Skp2 ต้องใช้โปรตีนเสริมCKS1B ^{[ 15 ] [ 16 ]}เพื่อป้องกันการย่อยสลายก่อนกำหนดของ p27 ระดับของ Skp2 จะถูกรักษาให้ต่ำในช่วงต้นและกลาง G1 เนื่องจาก APC/C ^Cdh1 ubiquitin ligase ซึ่ง ทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการเติมยูบิควิตินให้กับ Skp2 ^{[ 17 ] [ 18 ]}

การฟอสโฟรีเลชันของ Ser64 และในระดับที่น้อยกว่าของ Ser72 ของ Skp2 มีส่วนช่วยในการทำให้ Skp2 มีเสถียรภาพโดยป้องกันการเชื่อมโยงกับ APC/C ^Cdh1อย่างไรก็ตาม การฟอสโฟรีเลชันของ Skp2 บนสารตกค้างเหล่านี้ไม่จำเป็นสำหรับการกำหนดตำแหน่งย่อยของเซลล์และสำหรับการประกอบ Skp2 เข้าเป็น SCF ubiquitin ligase ที่ทำงานได้^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}

การดำเนินไปตามวงจรเซลล์นั้นถูกควบคุมอย่างเข้มงวดโดยไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน (CDK) และปฏิกิริยาของพวกมันกับไซคลินและสารยับยั้ง CDK (CKIs) ปริมาณสัมพัทธ์ของสัญญาณเหล่านี้จะแกว่งไปมาในแต่ละขั้นตอนของวงจรเซลล์เนื่องจากการสลายโปรตีนเป็นระยะ^{[ 24 ]}ระบบยูบิควิติน-โปรตีเอโซมทำหน้าที่ย่อยสลายโปรตีนควบคุมการแบ่งเซลล์เหล่านี้ โดยควบคุมความเข้มข้นภายในเซลล์^{[ 25 ] [ 26 ]}โปรตีนเหล่านี้และโปรตีนอื่นๆ จะถูกจดจำและย่อยสลายโดยโปรตีเอโซมผ่านการทำงานตามลำดับของเอนไซม์สามชนิด ได้แก่ E1 ( เอนไซม์กระตุ้นยูบิควิติน ) หนึ่งใน E2 หลายชนิด ( เอนไซม์เชื่อมต่อยูบิควิติน ) และหนึ่งในE3 ยูบิควิตินไลเกสหลาย ชนิด ^{[ 27 ]}

ความจำเพาะของการยูบิควิตินเนชันเกิดจาก E3 ไลเกส ซึ่งมีปฏิสัมพันธ์ทางกายภาพกับสารตั้งต้นเป้าหมาย Skp2 เป็นส่วนประกอบที่ดึงดูดสารตั้งต้นของคอมเพล็กซ์ SCF ^Skp2ซึ่งกำหนดเป้าหมายตัวควบคุมวงจรเซลล์ รวมถึง p27 และ p21 เพื่อการย่อยสลายโดยยูบิควิติน^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}ผ่านปฏิสัมพันธ์เหล่านี้ SKP2 มีส่วนร่วมใน วงจร ป้อนกลับเชิงลบ สองชั้น กับทั้ง p21 และ p27 ที่ควบคุมการเข้าสู่วงจรเซลล์และ การเปลี่ยน ผ่านG1/S ^{[ 31 ] [ 32 ]}

Skp2 ทำหน้าที่เป็นออนโคยีนในระบบเซลล์^{[ 33 ]}และเป็นโปรโตออนโคยีน ที่ได้รับการยืนยันแล้ว ว่ามีส่วนเกี่ยวข้องโดยตรงในการเกิดโรคของมะเร็งต่อมน้ำเหลือง [ ^{34 ] หนึ่ง}ในสารยับยั้ง CDK ที่สำคัญที่สุดที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคมะเร็งคือp27 ^Kip1ซึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องหลักในการยับยั้งคอมเพล็กซ์ไซคลิน E-CDK2 (และในระดับที่น้อยกว่าคือคอมเพล็กซ์ไซคลิน D-CDK4) ^{[ 35 ]} ระดับของ p27 ^Kip1 (เช่นเดียวกับ CKI อื่นๆ ทั้งหมด) จะเพิ่มขึ้นและลดลงในเซลล์เมื่อเซลล์ออกจากหรือกลับเข้าสู่รอบการแบ่งเซลล์ ระดับเหล่านี้ไม่ได้ถูกควบคุมในระดับการถอดรหัส แต่โดยการทำงานของคอมเพล็กซ์ SCFSkp2 ในการจดจำ p27 ^Kip1และติดแท็กเพื่อทำลายในระบบโปรตีเอโซม^{[ 24 ]}พบว่าเมื่อเซลล์เข้าสู่ระยะ G ₀ระดับของ Skp2 ที่ลดลงจะอธิบายถึงการเพิ่มขึ้นของ p27 ^Kip1ซึ่งสร้างความสัมพันธ์ผกผันที่ชัดเจนระหว่าง Skp2 และ p27 Kip1 ^{[ 17 ] มี} หลักฐานมากมายที่บ่งชี้อย่างชัดเจนว่า Skp2 มีบทบาทสำคัญในมะเร็งและยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับความต้านทานยาที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งด้วย^{[ 36 ]}

การแสดงออกมากเกินไปของ Skp2 มักพบในความก้าวหน้าและการแพร่กระจายของมะเร็งในมนุษย์ และหลักฐานบ่งชี้ว่า Skp2 มีบทบาทเป็นโปรโตออนโคจีนิกทั้งในหลอดทดลองและในร่างกาย^{[ 10 ]}การแสดงออกมากเกินไปของ Skp2 พบได้ใน: มะเร็งต่อมน้ำเหลือง^{[ 37 ] มะเร็งต่อมลูกหมาก [ 38 ]}เมลาโนมา^{[ 39 ]}มะเร็งโพรงจมูก^{[ 40 ] [ 41 ]}มะเร็งตับอ่อน^{[ 42 ]}และมะเร็งเต้านม^{[ 43 ] [ 44 ]}นอกจากนี้ การแสดงออกมากเกินไปของ Skp2 ยังมีความสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีในมะเร็งเต้านม^{[ 45 ] [ 46 ]}ดังที่คาดไว้ การแสดงออกมากเกินไปของ Skp2 ส่งเสริมการเจริญเติบโตและการเกิดเนื้องอกในแบบจำลองเนื้องอกซีโนกราฟต์^{[ 47 ]}จากการขยายข้อเท็จจริงนี้ การปิดใช้งาน Skp2 จะจำกัดการพัฒนาของมะเร็งอย่างมากโดยการกระตุ้นการตอบสนองของเซลล์ชราภาพและ/หรืออะพอพโทซิสจำนวนมาก ซึ่งสังเกตได้เฉพาะในสภาวะที่ก่อให้เกิดมะเร็งในร่างกายเท่านั้น^{[ 48 ]}การตอบสนองนี้ถูกกระตุ้นในลักษณะที่ไม่ขึ้นกับ p19Arf/p53 แต่ขึ้นกับ p27 ^{[ 48 ]}

จากการใช้แบบจำลองเมาส์น็อคเอาท์ Skp2 กลุ่มวิจัยหลายกลุ่มได้แสดงให้เห็นว่า Skp2 จำเป็นต่อการพัฒนาของมะเร็งในสภาวะต่างๆ ของการส่งเสริมเนื้องอก รวมถึงการปิดใช้งาน PTEN, ARF, pRB ตลอดจนการแสดงออกมากเกินไปของHer2/Neu ^{[ 49 ]}

วิธีการทางพันธุกรรมแสดงให้เห็นว่าการขาด Skp2 ยับยั้งการพัฒนาของมะเร็งในแบบจำลองหนูหลายแบบโดยการเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะเซลล์เสื่อมสภาพที่ไม่ขึ้นกับ p53 และปิดกั้นไกลโคไลซิสแบบใช้ออกซิเจนที่ควบคุมโดย Akt การกระตุ้น Aktโดย Skp2 เชื่อมโยงกับไกลโคไลซิสแบบใช้ออกซิเจน เนื่องจากการขาด Skp2 ทำให้การกระตุ้น Akt การแสดงออกของ Glut1 และการดูดซึมกลูโคสลดลง ซึ่งส่งเสริมการพัฒนาของมะเร็ง^{[ 50 ]}

Skp2 เป็นโปรตีนที่น่าสนใจอย่างยิ่งในฐานะเป้าหมายใหม่และดึงดูดใจสำหรับการพัฒนายารักษาโรคมะเร็ง เนื่องจากหากรบกวนคอมเพล็กซ์ SCF จะส่งผลให้ระดับของ p27 เพิ่มขึ้น ซึ่งจะยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์ที่ผิดปกติ แม้ว่า Skp2 จะเป็นเอนไซม์ แต่การทำงานของมันต้องอาศัยการประกอบกันของสมาชิกอื่นๆ ในคอมเพล็กซ์ SCF เนื่องจาก Skp2 เป็นส่วนประกอบที่จำกัดอัตราของคอมเพล็กซ์ SCF ดังนั้นสารยับยั้ง ที่มีประสิทธิภาพ ควรเน้นไปที่ส่วนเชื่อมต่อระหว่าง Skp2 กับสมาชิกอื่นๆ ในคอมเพล็กซ์ SCF ซึ่งยากกว่าการยับยั้งเอนไซม์แบบดั้งเดิมมาก มีการค้นพบสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กที่บริเวณการจับกันระหว่าง Skp2 กับสารตั้งต้นp27และสารยับยั้งเหล่านี้กระตุ้นให้เกิดการสะสมของ p27 ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ Skp2 และส่งเสริมการหยุดชะงักของวงจรเซลล์^{[ 51 ]}การค้นพบล่าสุดอีกอย่างหนึ่งคือสารยับยั้งส่วนต่อประสาน Skp1/Skp2 ซึ่งส่งผลให้: ฟื้นฟูระดับ p27 ยับยั้งการอยู่รอด กระตุ้นภาวะชราภาพที่ไม่ขึ้นกับ p53 แสดงฤทธิ์ต้านมะเร็งอย่างมีประสิทธิภาพในแบบจำลองสัตว์หลายชนิด และยังพบว่ามีผลต่อไกลโคไลซิสที่ควบคุมโดย Akt อีกด้วย^{[ 52 ]} Skp2 เป็นเป้าหมายที่มีศักยภาพสำหรับมะเร็งที่ขาดpten ^{[ 48 ]}

จากการศึกษาพบว่า SKP2 มีปฏิสัมพันธ์กับ:

• CCNA2 , ^{[ 53 ] [ 54 ]}
• CDK2 , ^{[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]}
• CDKN1A ^{[ 29 ]}
• CDKN1B ^{[ 15 ] [ 56 ] [ 57 ]}
• CKS1B , ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 56 ] [ 58 ] [ 59 ]}
• CDT1 , ^{[ 60 ]}
• CUL1 ^{[ 11 ] [ 54 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]}
• E2F1 , ^{[ 54 ]}
• ORC1L , ^{[ 64 ]}และ
• เอสเคพี1เอ . ^{[ 61 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]}