ซูคลา2
ซัคซินิล-โคเอ็นไซม์ไลเกส [ADP-forming] ซับยูนิตเบตา ไมโทคอนเดรียล (SUCLA2) หรือที่รู้จักกันในชื่อ ซัคซินิล-โคเอ็นไซม์ซินเทสที่สร้าง ADP (SCS-A) เป็นเอนไซม์ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนSUCLA2 บนโครโมโซม 13 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
ซัคซินิล-โคเอ ซินเทส (SCS) เป็น เอนไซม์ เมทริกซ์ของไมโทคอนเดรียที่ทำหน้าที่เป็นเฮเทอโรไดเม อร์ ซึ่งประกอบด้วยซับยูนิตอัลฟาที่ไม่เปลี่ยนแปลงและซับ ยูนิตเบตาที่จำเพาะต่อ สารตั้งต้นโปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีนนี้คือซับยูนิตเบตา SCS ที่จำเพาะต่อATP ซึ่งจะรวมตัวเป็นไดเมอร์กับซับยูนิตอัลฟา SCS เพื่อสร้าง SCS-A ซึ่งเป็นส่วนประกอบที่จำเป็นของ วัฏจักรกรดไตรคาร์บอกซิลิก SCS-A จะไฮโดรไลซ์ ATP เพื่อเปลี่ยน ซัคซินิล-โคเอให้เป็นซัคซิเนตความบกพร่องในยีนนี้เป็นสาเหตุของ กลุ่มอาการไมโอพาธี ที่เกิดจากการพร่องของดีเอ็นเอไมโทคอนเดรีย พบ ยีนเทียมของยีนนี้บนโครโมโซม 6 [ให้โดย RefSeq, กรกฎาคม 2008] [ 6 ]
โครงสร้าง
SCS หรือที่รู้จักกันในชื่อซัคซินิล CoA ไลเกส (SUCL) เป็นเฮเทอโรไดเมอร์ที่ประกอบด้วยซับยูนิต α ที่ทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยาซึ่งเข้ารหัสโดย ยีน SUCLG1และซับยูนิต β ที่เข้ารหัสโดย ยีน SUCLA2หรือ ยีน SUCLG2ซึ่งเป็นตัวกำหนดความจำเพาะของเอนไซม์ต่อ ADP หรือ GDP SUCLA2 เป็น SCS รูปแบบหนึ่งที่มีซับยูนิต β ที่เข้ารหัสโดยSUCLA2 [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] การจัดเรียงลำดับ กรดอะมิโนของซับยูนิต β ทั้งสองประเภทเผยให้เห็นความเหมือนกันประมาณ 50% โดยมีบริเวณเฉพาะที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ตลอดลำดับ[ 5 ]
SUCLA2ตั้งอยู่บนโครโมโซม 13 และประกอบด้วยเอ็กซอน 13 เอ็กซอน[ 6 ]
การทำงาน
SUCLA2 ซึ่งเป็นหน่วยย่อยของ SCS เป็นเอนไซม์เมทริกซ์ของไมโทคอนเดรียที่เร่งปฏิกิริยาการเปลี่ยนกลับของซัคซินิล-CoA เป็นซัคซิเนตและอะซีโตอะเซทิล CoAพร้อมกับการฟอสฟอริเลชันระดับซับสเตรตของ ADP เป็น ATP ซึ่งเป็นขั้นตอนหนึ่งในวัฏจักรกรดไตรคาร์บอกซิลิก (TCA) [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] ATP ที่สร้างขึ้นจะถูกนำไปใช้ในวิถีการสลายตัว[ 9 ]เนื่องจากการฟอสฟอริเลชันระดับซับสเตรตไม่ต้องการออกซิเจนในการผลิต ATP ปฏิกิริยานี้จึงสามารถช่วยเซลล์จากการพร่อง ATP ในไซโตพลาสซึมระหว่างภาวะขาดเลือดได้ [ 10 ] ปฏิกิริยาย้อนกลับจะสร้างซัคซินิล-CoA จากซัคซิเนตเพื่อเป็นเชื้อเพลิงในการสังเคราะห์คีโตนและฮีม[ 8 ] [ 10 ]
ในขณะที่ SCS มีการแสดงออกอย่างแพร่หลาย SUCLA2 มีการแสดงออกอย่างเด่นชัดในเนื้อเยื่อที่สลายสารซึ่งพึ่งพา ATP เป็นแหล่งพลังงานหลัก ได้แก่หัวใจสมองและกล้ามเนื้อโครงร่าง [ 5 ] [ 7 ] [ 10 ] ภายในสมอง SUCLA2 พบได้เฉพาะในเซลล์ประสาทเท่านั้น ในขณะเดียวกัน ทั้ง SUCLA2 และ SUCLG2 จะไม่มีอยู่ในเซลล์แอสโทรไซต์ไมโครเกลียและโอลิโกเดนโดรไซต์เพื่อให้ได้ซัคซิเนตเพื่อดำเนินวัฏจักร TCA ต่อไป เซลล์เหล่านี้อาจสังเคราะห์ซัคซิเนตผ่านGABA แทนการเผาผลาญของα-ketoglutarateหรือการเผาผลาญของสารคีโตนของซัคซินิล-CoA [ 9 ] [ 10 ]
ความสำคัญทางคลินิก
การกลายพันธุ์ในยีน SUCLA2 เกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการพร่องดีเอ็นเอไมโทคอนเดรีย (mtDNA) [ 11 ] [ 12 ] อาการ ต่างๆ ได้แก่ กล้ามเนื้ออ่อนแรงตั้งแต่อายุยัง น้อย กล้ามเนื้อลีบอย่างรุนแรงกระดูกสันหลังคดความผิดปกติของการเคลื่อนไหว เช่นภาวะกล้ามเนื้อเกร็งและภาวะเคลื่อนไหวมากเกินไปโรคลมชักและการเจริญเติบโตช้า เนื่องจากกรดซัคซินิกไม่สามารถสร้างจากซัคซินิลโคเอได้ การรักษาจึงใช้กรดซัคซินิกชนิดรับประทาน ซึ่งช่วยให้วัฏจักรเครบส์และห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนทำงานได้อย่างถูกต้อง การรักษาอื่นๆ สำหรับการจัดการอาการ ได้แก่ การออกกำลังกายเพื่อส่งเสริมการเคลื่อนไหวและการช่วยเหลือด้านการหายใจบาโคลเฟนเพื่อรักษาภาวะกล้ามเนื้อเกร็งและภาวะเคลื่อนไหวมากเกินไปและยาต้านโรคลมชักสำหรับอาการชัก[ 11 ] [ 13 ]
มีการเกิดการกลายพันธุ์ของ SUCLA2 เฉพาะเจาะจงในอัตราที่ค่อนข้างสูงในหมู่เกาะแฟโรเนื่องจากปรากฏการณ์ผู้ก่อตั้งการกลายพันธุ์เฉพาะนี้มักเกี่ยวข้องกับการเสียชีวิตก่อนวัยอันควร[ 14 ] นอกจากการกลายพันธุ์ของ SUCLA2 ที่เป็นที่รู้จักในหมู่เกาะแฟโรแล้ว ยังมีการค้นพบการกลายพันธุ์ของผู้ก่อตั้งเพิ่มเติมอีก 2 ชนิดในประชากรสแกนดิเนเวีย[ 15 ]ผู้ป่วยเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงความแปรปรวนของผลลัพธ์ที่สูงขึ้น โดยผู้ป่วยหลายรายที่มีการกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์ ของ SUCLA2 สามารถมีชีวิตรอดจนถึงวัยผู้ใหญ่ ความแปรปรวนนี้ชี้ให้เห็นว่าการกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์ของ SUCLA2 อาจเกี่ยวข้องกับกิจกรรมของเอนไซม์ที่เหลืออยู่[ 15 ]
โคเอนไซม์ Q10และสารต้านอนุมูลอิสระถูกนำมาใช้ในการรักษาภาวะพร่องดีเอ็นเอไมโทคอนเดรีย แต่ปัจจุบันยังไม่มีหลักฐานว่าการรักษาเหล่านี้ให้ผลดีทางคลินิก[ 13 ] [ 16 ]
การกลายพันธุ์ใน ยีน SUCLA2ที่นำไปสู่การขาด SUCLA2 ส่งผลให้เกิดโรคLeighหรือโรคที่คล้าย Leigh โดยมีอาการกล้ามเนื้ออ่อน แรง อย่างรุนแรง กล้ามเนื้อลีบการได้ยินบกพร่องทางระบบประสาท และมักเสียชีวิตในวัยเด็กตอนต้น[ 8 ] [ 10 ]
ดูเพิ่มเติม
อ่านเพิ่มเติม
- Maruyama K, Sugano S (มกราคม 1994). "Oligo-capping: วิธีง่ายๆ ในการแทนที่โครงสร้าง cap ของ mRNA ยูคาริโอตด้วยโอลิโกไรโบนิวคลีโอไทด์" Gene . 138 ( 1– 2): 171– 4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (ตุลาคม 1997). "การสร้างและลักษณะเฉพาะของไลบรารี cDNA ที่อุดมด้วยความยาวเต็มและอุดมด้วยปลาย 5'" Gene . 200 ( 1– 2): 149– 56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
- Scanlan MJ, Gordan JD, Williamson B, Stockert E, Bander NH, Jongeneel V, Gure AO, Jäger D, Jäger E, Knuth A, Chen YT, Old LJ (พฤศจิกายน 1999). "แอนติเจนที่รู้จักโดยแอนติบอดีอัตโนมัติในผู้ป่วยมะเร็งเซลล์ไต" International Journal of Cancer . 83 (4): 456– 64. doi : 10.1002/(SICI)1097-0215(19991112)83:4 < 456::AID-IJC4 > 3.0.CO ; 2-5 . PMID 10508479 . S2CID 21839750 .
- Furuyama K, Sassa S (มีนาคม 2000). "ปฏิสัมพันธ์ระหว่างซัคซินิล CoA ซินเทสและเอนไซม์สังเคราะห์ฮีม ALAS-E ถูกรบกวนในโรคโลหิตจางไซเดอโรบลาสติก"วารสารการวิจัยทางคลินิก 105 ( 6): 757– 64. doi : 10.1172/JCI6816 . PMC 377455 . PMID 10727444 .
- Cox TC, Sadlon TJ, Schwarz QP, Matthews CS, Wise PD, Cox LL, Bottomley SS, May BK (กุมภาพันธ์ 2547). "รูปแบบการตัดต่อหลักของเอนไซม์ 5-aminolevulinate synthase-2 ของมนุษย์มีส่วนสำคัญต่อการสังเคราะห์ฮีมในเม็ดเลือดแดง" วารสารนานาชาติชีวเคมีและชีววิทยาของเซลล์ 36 ( 2): 281– 95. doi : 10.1016/S1357-2725(03)00246-2 . PMID 14643893 .
- Rush J, Moritz A, Lee KA, Guo A, Goss VL, Spek EJ, Zhang H, Zha XM, Polakiewicz RD, Comb MJ (มกราคม 2548). "การวิเคราะห์โปรไฟล์อิมมูโนแอฟฟินิตีของการฟอสโฟรีเลชันของไทโรซีนในเซลล์มะเร็ง" Nature Biotechnology . 23 (1): 94– 101. doi : 10.1038/nbt1046 . PMID 15592455 . S2CID 7200157 .
- Elpeleg O, Miller C, Hershkovitz E, Bitner-Glindzicz M, Bondi-Rubinstein G, Rahman S, Pagnamenta A, Eshhar S, Saada A (มิถุนายน 2548). "การขาดกิจกรรมของเอนไซม์ซัคซินิล-โคเอ็นไซม์ซินเทสที่สร้าง ADP เกี่ยวข้องกับโรคสมองและกล้ามเนื้อ และการลดลงของดีเอ็นเอไมโทคอนเดรีย"วารสารพันธุศาสตร์มนุษย์อเมริกัน 76 ( 6): 1081– 6. doi : 10.1086/430843 . PMC 1196446 . PMID 15877282 .
- เรอัล เจเอฟ, เวนคาเตซาน เค, เฮา ที, ฮิโรซาเนะ-คิชิคาว่า ที, ดริคอต เอ, ลี เอ็น, เบอร์ริซ GF, กิบบอนส์ FD, เดรซ เอ็ม, อายีวี-เกเดฮูสซู เอ็น, คลิตกอร์ด เอ็น, ไซมอน ซี, บ็อกเซม เอ็ม, มิลสไตน์ เอส, โรเซนเบิร์ก เจ, โกลด์เบิร์ก ดีเอส, จาง แอลวี, หว่อง เอสแอล, แฟรงคลิน จี, ลี เอส, อัลบาลา เจเอส, ลิม เจ, ฟราฟตัน C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (ตุลาคม 2548) "สู่แผนที่ระดับโปรตีโอมของเครือข่ายปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนและโปรตีนของมนุษย์" ธรรมชาติ . 437 (7062): 1173– 8. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . doi : 10.1038/nature04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .
ลิงก์ภายนอก
- ข้อมูลจาก GeneReview/NCBI/NIH/UW เกี่ยวกับกลุ่มอาการขาดหายของดีเอ็นเอไมโทคอนเดรียที่เกี่ยวข้องกับ SUCLA2 รูปแบบเอนเซฟาโลไมโอพาธี ร่วมกับภาวะเมทิลมาโลนิกแอซิดยูเรียระดับอ่อน