กรดซัคซินิก

ชื่อ
ชื่อ IUPAC ที่นิยมใช้ กรดบิวเทนไดโออิก[ 1 ]
ชื่ออื่นๆ กรดซัคซินิก[ 1 ]กรด 1,4-บิวเทนไดโออิก
ตัวระบุ
หมายเลข CAS	110-15-6 วาย
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
ชอีบี	เชบี:15741 วาย
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล576 วาย
เคมสไปเดอร์	1078 วาย
ดรักแบงค์	DB00139 วาย
บัตรข้อมูล ECHA	100.003.402
หมายเลข E	E363 (สารต้านอนุมูลอิสระ, ...)
ไออูฟาร์/บีพีเอส	3637
PubChem CID	1110
มหาวิทยาลัย	AB6MNQ6J6L วาย
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID6023602
อินชิ InChI=1S/C4H6O4/c5-3(6)1-2-4(7)8/h1-2H2,(H,5,6)(H,7,8) วาย คีย์: KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N วาย InChI=1/C4H6O4/c5-3(6)1-2-4(7)8/h1-2H2,(H,5,6)(H,7,8) รหัส: KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYAC
รอยยิ้ม C(CC(=O)O)C(=O)O
คุณสมบัติ
สูตรเคมี	C 4 H 6 O 4
มวลโมลาร์	118.088  กรัม·โมล−1
ความหนาแน่น	1.56 กรัม/ซม. 3 [ 2 ]
จุดหลอมเหลว	184–190 °C (363–374 °F; 457–463 K) [ 2 ] [ 4 ]
จุดเดือด	235 °C (455 °F; 508 K) [ 2 ]
ความสามารถในการละลายในน้ำ	80 กรัม/ลิตร (20 °C) [ 2 ]หรือ 100 มก./มล. [ 3 ]
ความสามารถในการละลายในเมทานอล	158 มก./มล. [ 3 ]
ความสามารถในการละลายในเอทานอล	54 มก./มล. [ 3 ]
ความสามารถในการละลายในอะซิโตน	27 มก./มล. [ 3 ]
ความสามารถในการละลายในกลีเซอรอล	50 มก./มล. [ 3 ]
ความสามารถในการละลายในอีเทอร์	8.8 มก./มล. [ 3 ]
ความ เป็น กรด ( pKa )	pK a1 = 4.2 pK a2 = 5.6
ความไวต่อสนามแม่เหล็ก (χ)	−57.9·10 −6 cm 3 /mol
อันตราย
จุดวาบไฟ	206 °C (403 °F; 479 K) [ 2 ]
สารประกอบที่เกี่ยวข้อง
แอนไอออนอื่นๆ	โซเดียมซัคซิเนต
กรดคาร์บอกซิลิกที่เกี่ยวข้อง	กรดโพรพิโอนิกกรดมาโลนิกกรดบิวทิริกกรด มาลิก กรดทาร์ทาริกกรดฟูมาริก กรดวาเลริกกรดกลูตาริก
เว้นแต่จะระบุไว้เป็นอย่างอื่น ข้อมูลที่ให้ไว้เป็นข้อมูลสำหรับวัสดุในสภาวะมาตรฐาน (ที่อุณหภูมิ 25 °C [77 °F] ความดัน 100 kPa) วาย ตรวจสอบ  (คืออะไร   ?) วายเอ็น ข้อมูลอ้างอิงในกล่องข้อมูล

กรดซัคซินิก ( / s ə k ˈ s ɪ n ɪ k / ) เป็นกรดไดคาร์บอกซิลิกที่มีสูตรทางเคมี (CH ₂ ) ₂ (CO ₂ H) ₂ ^{[ 5} ] ในสิ่งมีชีวิต กรดซัคซินิกอยู่ในรูปของแอนไอออน ซั คซิเนตซึ่งมีบทบาททางชีวภาพหลายอย่าง เช่น เป็นสารตัวกลางในการเผาผลาญที่ถูกเปลี่ยนเป็นฟูมาเรต^โดยเอนไซม์ซัคซิเนตดีไฮโดรจีเนสในคอมเพล็กซ์ 2 ของห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนซึ่งเกี่ยวข้องกับการสร้างATPและเป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่สะท้อนสถานะการเผาผลาญของเซลล์^{[ 6 ]}

ซัคซิเนตถูกสร้างขึ้นในไมโทคอนเดรียผ่านวงจรกรดไตรคาร์บอกซิลิก (TCA)ซัคซิเนตสามารถออกจากเมทริกซ์ของไมโทคอนเดรียและทำหน้าที่ในไซโตพลาสซึมรวมถึงพื้นที่นอกเซลล์ เปลี่ยนแปลงรูปแบบการแสดงออกของยีน ปรับเปลี่ยน ภูมิทัศน์ เอพิเจเนติกส์หรือแสดงการส่งสัญญาณคล้ายฮอร์โมน^{[ 6 ]} ด้วยเหตุนี้ ซัคซิเนตจึงเชื่อมโยง การเผาผลาญของเซลล์โดยเฉพาะการสร้าง ATP กับการควบคุมการทำงานของเซลล์

การควบคุมการสังเคราะห์ซัคซิเนตที่ผิดปกติ และการสังเคราะห์ ATP ที่ผิดปกติ เกิดขึ้นในโรคทางพันธุกรรมของไมโทคอนเดรียบางชนิด เช่น กลุ่มอาการ Leighและกลุ่มอาการ Melasและการเสื่อมสภาพอาจนำไปสู่สภาวะทางพยาธิวิทยา เช่นการเปลี่ยนแปลงเป็นมะเร็งการอักเสบและการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

กรดซัคซินิกวางจำหน่ายในฐานะสารเติมแต่งอาหารE363ชื่อนี้มาจากภาษาละตินsuccinumซึ่งหมายถึง อำพัน

กรดซัคซินิกเป็นของแข็งสีขาวไม่มีกลิ่นและมีรสเปรี้ยวจัด^{[ 5 ]}ในสารละลายในน้ำกรดซัคซินิกจะแตกตัวเป็นไอออน ได้ง่าย เพื่อสร้างเบสคู่ควบของมัน คือ ซัคซิเนต ( / ˈ s ʌ k s ɪ n eɪ t / ) ในฐานะกรดไดโปรติก กรดซัคซินิกจะเกิด ปฏิกิริยา การกำจัดโปรตอนสองครั้งต่อเนื่องกัน :

(CH ₂ ) ₂ (CO ₂ H) ₂ → (CH ₂ ) ₂ (CO ₂ H)(CO ₂ ) ⁻ + H ⁺

(CH ₂ ) ₂ (CO ₂ H)(CO ₂ ) ⁻ → (CH ₂ ) ₂ (CO ₂ ) ₂ ²⁻ + H ⁺

ค่าpK _aของกระบวนการเหล่านี้คือ 4.3 และ 5.6 ตามลำดับ แอนไอออนทั้งสองไม่มีสีและสามารถแยกได้ในรูปเกลือ เช่น Na(CH ₂ ) ₂ (CO ₂ H)(CO ₂ ) และ Na ₂ (CH ₂ ) ₂ (CO ₂ ) ₂ในสิ่งมีชีวิต ส่วนใหญ่จะพบซัคซิเนต ไม่ใช่กรดซัคซินิก^{[ 5 ]}

ในฐานะ กลุ่ม อนุมูลอิสระเรียกว่ากลุ่มซัคซินิล ( / ˈ s ʌ k s ɪ n əl / ) ^{[ 9 ]}

เช่นเดียวกับกรดโมโนคาร์บอกซิลิกและไดคาร์บอกซิลิกอย่างง่ายส่วนใหญ่ มันไม่เป็นอันตราย แต่สามารถระคายเคืองต่อผิวหนังและดวงตาได้^{[ 5 ]}

ในอดีต กรดซัคซินิกได้มาจากอำพันโดยการกลั่น จึงเรียกกันว่าสุราแห่งอำพัน ( ภาษาละติน : spiritus succini ^{[ 10 ]} ) เส้นทางอุตสาหกรรมทั่วไป ได้แก่การเติมไฮโดรเจนให้กับกรดมาเลอิกการออกซิเดชันของ1,4-บิวเทนไดออลและการคาร์บอนิเลชันของเอทิลีนไกลคอล ซัคซิเนตยังผลิตจากบิวเทนผ่านทางมาเลอิกแอนไฮไดรด์ [ ^{11 ] การ}ผลิตทั่วโลกคาดการณ์อยู่ที่ 16,000 ถึง 30,000 ตันต่อปี โดยมีอัตราการเติบโตต่อปี 10% ^{[ 12 ]}

มีการเสนอให้ใช้ Escherichia coliและSaccharomyces cerevisiaeที่ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อการผลิตเชิงพาณิชย์ผ่านการหมักกลูโคส^{[ 13 ] [ 14 ]}

กรดซัคซินิกสามารถถูกดีไฮโดรจีเนตเป็นกรดฟูมาริกหรือแปลงเป็นไดเอสเทอร์ เช่น ไดเอทิลซัคซิเนต (CH ₂ CO ₂ CH ₂ CH ₃ ) ₂ไดเอทิลเอสเทอร์นี้เป็นสารตั้งต้นในการควบแน่นแบบสต็อบเบการกำจัดน้ำออกจากกรดซัคซินิกจะให้ซัคซินิกแอนไฮไดรด์ [ ^{15 ] ซั}คซิเนตสามารถใช้ในการสร้าง 1,4-บิวเทนไดออล มาเลอิกแอนไฮไดรด์ซัคซินิไมด์2-ไพโรลิดิโนนและเตตระไฮโดรฟิวแรน^{[ 13 ]}

ในปี พ.ศ. 2547 ซัคซิเนตถูกจัดอยู่ในรายชื่อสารเคมีหลัก 12 อันดับแรกจากชีวมวลของกระทรวงพลังงานสหรัฐฯ^{[ 16 ]}

กรดซัคซินิกเป็นสารตั้งต้นของโพลีเอสเตอร์ บางชนิด และเป็นส่วนประกอบของเรซินอัลคิดบางชนิด[ 11 ^{] 1,4- บิ}วเทนไดออล (BDO) สามารถสังเคราะห์ได้โดยใช้กรดซัคซินิกเป็นสารตั้งต้น^{[ 17 ]}อุตสาหกรรมยานยนต์และอิเล็กทรอนิกส์พึ่งพา BDO อย่างมากในการผลิตตัวเชื่อมต่อ ฉนวน ฝาครอบล้อ ปุ่มเปลี่ยนเกียร์ และคานเสริมแรง^{[ 18 ]}กรดซัคซินิกยังทำหน้าที่เป็นฐานของพอลิเมอร์ที่ย่อยสลายได้ทางชีวภาพบางชนิด ซึ่งเป็นที่น่าสนใจในการประยุกต์ใช้ในวิศวกรรมเนื้อเยื่อ^{[ 19 ]}

การเติมหมู่แอซิลด้วยกรดซัคซินิกเรียกว่าซัคซิเนชันการ เกิด ซัคซิเนชันมากเกินไปเกิดขึ้นเมื่อมีซัคซิเนตมากกว่าหนึ่งโมเลกุลเข้าไปทำปฏิกิริยากับสารตั้งต้น

กรดซัคซินิกได้รับการยอมรับโดยทั่วไปว่าปลอดภัยโดยสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาในฐานะสารเติมแต่งอาหารและอาหารเสริม^{[ 20 ]}กรดซัคซินิกถูกใช้เป็นหลักในการควบคุมความเป็นกรด^{[ 21 ]}ในอุตสาหกรรมอาหารและเครื่องดื่ม นอกจากนี้ยังใช้เป็นสารปรุงแต่งรส ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดรสเปรี้ยวและฝาดเล็กน้อยในรสอูมามิ^{[ 13 ]}ในฐานะสารช่วยในผลิตภัณฑ์ยา ยังใช้เพื่อควบคุมความเป็นกรด^{[ 22 ]}หรือเป็นไอออนตรงข้าม^{[ 13 ]}

ยาที่มีส่วนประกอบสำคัญในรูปเกลือซัคซิเนตได้แก่เมโทรโพรลอลซัคซิเนต , ซูมาทริปแทนซัคซิเนต , ด็อกซิลามีนซัคซิเนตและโซลิเฟนาซินซัคซิเนต

โมโนเอสเทอร์ของกรดซัคซินิกเรียกว่าเฮมิซัคซิเนตเอสเทอร์ เอสเทอร์ประเภทนี้มักใช้เป็นโปรดรักสำหรับสารประกอบทางเภสัชกรรมที่มีความละลายต่ำ การแปลงเป็นเฮมิซัคซิเนตเอสเทอร์สามารถปรับปรุงความละลาย ทำให้การกำหนดสูตรหรือการส่งมอบทำได้ ง่ายขึ้น ^{[ 23 ]} จากนั้น การเผาผลาญในภายหลังจะปลดปล่อยยาที่ออกฤทธิ์ออกมา ตัวอย่างเช่นเพร็กเนโนโลนเฮมิซัคซิเนตโพรโพฟอลเฮมิซัคซิเนต ไฮโดรคอ ร์ติ โซนเฮมิซัคซิเนต ออกซา เซแพมเฮมิซัคซิเนตและเอสตราไดออลเฮมิซัคซิเนตเป็นต้น

ซัคซิเนตเป็นสารตัวกลางสำคัญในวัฏจักรกรดไตรคาร์บอกซิลิก ซึ่งเป็นวิถีการเผาผลาญหลักที่ใช้ในการผลิตพลังงานเคมีในสภาวะที่มี O2 _ซั ค ซิเนตถูกสร้างขึ้นจากซัคซินิล-CoAโดยเอนไซม์ซัคซินิล-CoA ซินเทสใน ขั้นตอนการผลิต GTP / ATP : ^{[ 24 ] : ส่วนที่ 17.1}

ซัคซินิล-โคเอ + เอ็นดีพี + ไพ → ซัคซิเนต + โคเอ + เอ็นทีพี

ซัคซิเนตจะถูกออกซิไดซ์เป็น ฟูมาเรตโดยเอนไซม์ซัคซิเนตดีไฮโดรจี เน ส (SDH) ในภายหลัง: ^{[ 24 ] : ส่วนที่ 17.1}

ซัคซิเนต + FAD → ฟูมาเรต + FADH ₂

SDH ยังมีส่วนร่วมในห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอน ของไมโตคอนเดรีย ซึ่งรู้จักกันในชื่อคอมเพล็กซ์การหายใจ IIคอมเพล็กซ์เอนไซม์นี้เป็นไลโปโปรตีนที่ยึดติดกับเยื่อหุ้มเซลล์ 4 หน่วยย่อย ซึ่งเชื่อมโยงการออกซิเดชันของซัคซิเนตกับการลดลงของยูบิควิโนนผ่านตัวพาอิเล็กตรอนระดับกลางFADและคลัสเตอร์ 2Fe-2S สามคลัสเตอร์ ดังนั้นซัคซิเนตจึงทำหน้าที่เป็นผู้ให้อิเล็กตรอนโดยตรงแก่ห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอน และตัวมันเองจะถูกแปลงเป็นฟูมาเรต^{[ 25 ]}

คลิกที่ยีน โปรตีน และเมตาบอไลต์ด้านล่างเพื่อเชื่อมโยงไปยังบทความที่เกี่ยวข้อง^{[ § 1 ]}

[[ไฟล์:

]]

TCACycle_WP78 แก้ไข

1. ^แผนผังเส้นทางแบบโต้ตอบสามารถแก้ไขได้ที่ WikiPathways: "TCACycle_WP78 "

ซัคซิเนตสามารถเกิดขึ้นได้จากการทำงานย้อนกลับของ SDH ภายใต้สภาวะไร้ออกซิเจน แบคทีเรียบางชนิด เช่นActinobacillus succinogenes , A. succiniciproducensและM. succiniciproducensจะดำเนินการวัฏจักร TCA ย้อนกลับและเปลี่ยนกลูโคสเป็นซัคซิเนตผ่านสารตัวกลางของออกซาโลอะซิเตตมาเลตและฟูมาเรต [ ^{26 ] เส้นทาง}นี้ถูกนำไปใช้ประโยชน์ในวิศวกรรมเมตาบอลิซึมเพื่อสร้างซัคซิเนตสุทธิสำหรับการใช้งานของมนุษย์^{[ 26 ]}นอกจากนี้ กรดซัคซินิกที่ผลิตขึ้นระหว่างการหมักน้ำตาลจะให้รสชาติเค็ม ขม และเปรี้ยวแก่แอลกอฮอล์ที่ผ่านการหมัก^{[ 27 ]}

การสะสมของฟูมาเรตสามารถกระตุ้นกิจกรรมย้อนกลับของ SDH จึงทำให้การสร้างซัคซิเนตเพิ่มขึ้น ภายใต้สภาวะทางพยาธิวิทยาและสรีรวิทยา กลไกการขนส่งมาเลต-แอสปาร์เทตหรือกลไกการขนส่งนิวคลีโอไทด์พิ วรีน สามารถเพิ่มฟูมาเรตในไมโทคอนเดรีย ซึ่งจะถูกแปลงเป็นซัคซิเนตได้อย่างง่ายดาย^{[ 28 ]}

ซัคซิเนตยังเป็นผลิตภัณฑ์ของวัฏจักรไกลออกซิเลตซึ่งแปลงหน่วยอะเซทิลสองคาร์บอนสองหน่วยให้เป็นซัคซิเนตสี่คาร์บอน วัฏจักรไกลออกซิเลตถูกใช้โดยแบคทีเรีย พืช และเชื้อราหลายชนิด และช่วยให้สิ่งมีชีวิตเหล่านี้ดำรงชีวิตอยู่ได้ด้วยสารประกอบอะซิเตตหรืออะเซทิล CoA เส้นทางนี้หลีกเลี่ยง ขั้นตอนการดี คาร์บอกซิเลชันของวัฏจักร TCA ผ่านเอนไซม์ไอโซซิเตร ตไลเอส ซึ่งแยกไอโซซิเตรต ออก เป็นซัคซิเนตและไกลออก ซิเลต ซัคซิเนตที่เกิดขึ้นสามารถนำไปใช้ในการผลิตพลังงานหรือการสังเคราะห์ทางชีวภาพได้^{[ 24 ] : ส่วนที่ 17.4}

ซัคซิเนตเป็นจุดเริ่มต้นการกลับเข้าสู่ กระบวนการของ กรดแกมมาอะมิโนบิวทิริก (GABA) ในวงจร TCA ซึ่งเป็นวงจรปิดที่สังเคราะห์และรีไซเคิล GABA ^{[ 29 ]}กระบวนการ GABA ทำหน้าที่เป็นเส้นทางสำรองในการเปลี่ยนอัลฟา-คีโตกลูตาเรตเป็นซัคซิเนต โดยข้ามสารตัวกลางซัคซินิล-CoA ในวงจร TCA และผลิตสารตัวกลาง GABA แทน การทรานส์อะมิเนชันและการดีคาร์บอกซิเลชันของอัลฟา-คีโตกลูตาเรตในภายหลังนำไปสู่การสร้าง GABA จากนั้น GABA จะถูกเมตาบอไลซ์โดยGABA ทรานส์ อะมิเนส เป็นซัคซินิกเซมิอั ลดีไฮด์ ในที่สุด ซัคซินิกเซมิอัลดีไฮด์จะถูกออกซิไดซ์โดย ซัคซินิ กเซมิอัลดีไฮด์ดีไฮโดรจีเนส (SSADH) เพื่อสร้างซัคซิเนต กลับเข้าสู่วงจร TCA และปิดวงจร เอนไซม์ที่จำเป็นสำหรับ GABA shunt จะถูกแสดงออกในเซลล์ประสาท เซลล์เกลีย เซลล์แมโครฟาจ และเซลล์ตับอ่อน^{[ 29 ]}

ซัคซิเนตถูกผลิตและสะสมในไมโทคอนเดรียและหน้าที่ทางชีวภาพหลักของมันคือการเป็นสารตัวกลาง ในกระบวนการเผา ผลาญ^{[ 6 ] [ 24 ] : ส่วนที่ 17.1} วิถีการเผาผลาญทั้งหมดที่เชื่อมโยงกับวัฏจักร TCA รวมถึงการเผาผลาญคาร์โบไฮเดรต กรดอะมิโน กรดไขมัน คอเลสเตอรอล และฮีม อาศัยการสร้างซัคซิเนตชั่วคราว^{[ 6 ]}สารตัวกลางนี้พร้อมใช้งานสำหรับกระบวนการสังเคราะห์ทางชีวภาพผ่านหลายเส้นทาง รวมถึงสาขารีดักชันของวัฏจักร TCA หรือวัฏจักรไกลออกซิเลต ซึ่งสามารถขับเคลื่อนการผลิตซัคซิเนตสุทธิได้^{[ 26 ] [ 29 ]}ในสัตว์ฟันแทะ ความเข้มข้นในไมโทคอนเดรียอยู่ที่ประมาณ ~0.5 mM ^{[ 6 ]}ในขณะที่ความเข้มข้นในพลาสมาอยู่ที่เพียง 2–20 μM ^{[ 30 ]}

กิจกรรมของซัคซิเนตดีไฮโดรจีเนส (SDH) ซึ่งเปลี่ยนซัคซิเนตเป็นฟูมาเรต มีส่วนร่วมใน การผลิต สารออกซิเจนที่ว่องไว (ROS) ในไมโทคอนเดรียโดยการควบคุมการไหลของอิเล็กตรอนในห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอน^{[ 6 ] [ 25 ]}ภายใต้สภาวะที่มีการสะสมของซัคซิเนต การออกซิเดชันอย่างรวดเร็วของซัคซิเนตโดย SDH สามารถขับเคลื่อนการขนส่งอิเล็กตรอนย้อนกลับ (RET) ได้ ^{[ 31 ]}หากคอมเพล็กซ์การหายใจของไมโทคอนเดรีย IIIไม่สามารถรองรับอิเล็กตรอนส่วนเกินที่มาจากออกซิเดชันของซัคซิเนตได้ มันจะบังคับให้อิเล็กตรอนไหลย้อนกลับไปตามห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอน RET ที่คอมเพล็กซ์การหายใจของไมโทคอนเดรีย 1ซึ่งเป็นคอมเพล็กซ์ที่อยู่ก่อนหน้า SDH ในห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนตามปกติ จะนำไปสู่การผลิต ROS และสร้างสภาพแวดล้อมจุลภาคที่ก่อให้เกิดออกซิเดชัน^{[ 31 ]}

นอกจากบทบาททางเมตาบอลิซึมแล้ว ซัคซิเนตยังทำหน้าที่เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณภายในและภายนอกเซลล์^{[ 6 ] [ 28 ]}ซัคซิเนตนอกไมโทคอนเดรียจะเปลี่ยนแปลงภูมิทัศน์ทางพันธุกรรมโดยการยับยั้งตระกูลของ ไดออกซิเจเน สที่ขึ้นอยู่กับ 2-ออกโซกลูเตเรต^{[ 28 ]}หรืออีกทางหนึ่ง ซัคซิเนตสามารถถูกปล่อยออกมาสู่สิ่งแวดล้อมภายนอกเซลล์และกระแสเลือด ซึ่งจะถูกจดจำโดยตัวรับเป้าหมาย^{[ 32 ]}โดยทั่วไป การรั่วไหลจากไมโทคอนเดรียต้องอาศัยการผลิตซัคซิเนตมากเกินไปหรือการบริโภคน้อยเกินไป และเกิดขึ้นเนื่องจากกิจกรรมของ SDH ลดลง ย้อนกลับ หรือไม่มีเลย หรือการเปลี่ยนแปลงอื่น ๆ ในสถานะเมตาบอลิซึม การกลายพันธุ์ใน SDH ภาวะขาดออกซิเจนหรือความไม่สมดุลของพลังงาน ล้วนเชื่อมโยงกับการเปลี่ยนแปลงของการไหลผ่านวงจร TCA และการสะสมของซัคซิเนต^{[ 6 ] [ 28 ] [ 33 ]}เมื่อออกจากไมโตคอนเดรีย ซัคซิเนตจะทำหน้าที่เป็นสัญญาณของสถานะการเผาผลาญ โดยสื่อสารไปยังเซลล์ข้างเคียงว่าประชากรเซลล์ต้นกำเนิดนั้นมีการเผาผลาญมากเพียงใด^{[ 28 ]}ด้วยเหตุนี้ ซัคซิเนตจึงเชื่อมโยงความผิดปกติของวงจร TCA หรือการเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญเข้ากับการสื่อสารระหว่างเซลล์และการตอบสนองที่เกี่ยวข้องกับความเครียดออกซิเดชัน

ซัคซิเนตต้องการตัวขนส่งเฉพาะเพื่อเคลื่อนที่ผ่านทั้งเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียและเยื่อหุ้มพลาสมา ซัคซิเนตออกจากเมทริกซ์ของไมโทคอนเดรียและผ่านเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียชั้นในโดยผ่านตัวขนส่งไดคาร์บอก ซิเลต โดยหลักคือ SLC25A10 ซึ่งเป็นตัวขนส่งซัคซิเนต-ฟูมาเรต/มาเลต^{[ 32 ]}ในขั้นตอนที่สองของการส่งออกไมโทคอนเดรีย ซัคซิเนตจะข้ามเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียชั้นนอกได้อย่างง่ายดายผ่านพอริน ซึ่งเป็นช่องโปรตีนที่ไม่จำเพาะเจาะจงที่อำนวยความสะดวกในการแพร่กระจายของโมเลกุลที่มีขนาดเล็กกว่า 1.5 kDa ^{[ 32 ]}การขนส่งผ่านเยื่อหุ้มพลาสมาน่าจะจำเพาะต่อเนื้อเยื่อ ตัวขนส่งที่สำคัญตัวหนึ่งคือINDY (I'm not dead yet) ซึ่งเป็นตัวแลกเปลี่ยนแอนไอออนที่ไม่ขึ้นกับโซเดียม ซึ่งเคลื่อนย้ายทั้งไดคาร์บอกซิเลตและซิเตรตเข้าสู่กระแสเลือด^{[ 32 ]}

ซัคซิเนตนอกเซลล์สามารถทำหน้าที่เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่มีฟังก์ชันคล้ายฮอร์โมนในการกระตุ้นเซลล์ต่างๆ เช่น เซลล์ในเลือด เนื้อเยื่อไขมัน เนื้อเยื่อภูมิคุ้มกัน ตับ หัวใจ จอประสาทตา และไต^{[ 32 ]} ซัคซิเนตนอกเซลล์ทำงานโดยการจับกับและกระตุ้นตัว รับ GPR91 (เรียกอีกอย่างว่าSUCNR1 ^{[ 34 ]} ) บนเซลล์ที่แสดงตัวรับนี้ การศึกษาส่วนใหญ่รายงานว่าโปรตีน GPR91 ประกอบด้วยกรดอะมิโน 330 ตัว แม้ว่าการศึกษาบางส่วนจะตรวจพบผลิตภัณฑ์ของยีนGPR91 ที่มีกรดอะมิโน 334 ตัว ^{[ 35 ]} Arg ⁹⁹ , His ¹⁰³ , Arg ²⁵²และ Arg ²⁸¹ที่อยู่ใกล้ศูนย์กลางของโปรตีน GPR91 สร้างตำแหน่งการจับที่มีประจุบวกสำหรับซัคซิเนต GPR91 อยู่บนเยื่อหุ้ม เซลล์เป้าหมาย โดยมีตำแหน่งการจับหันไปทางพื้นที่นอก เซลล์ ^{[ 36 ]}เป็นตัวรับย่อยของตัวรับที่เชื่อมต่อกับโปรตีน G ^{[ 36 ]}ซึ่งขึ้นอยู่กับชนิดของเซลล์ที่มีตัวรับนี้ จะมีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีน G หลายชนิด รวมถึงG _s , G _iและG _qซึ่งทำให้ GPR91 สามารถควบคุมผลลัพธ์การส่งสัญญาณได้หลากหลาย^{[ 32 ]}

ซัคซิเนตมีความสัมพันธ์สูงกับ GPR91 โดยมีค่า EC ₅₀ (เช่น ความเข้มข้นที่ทำให้เกิดการตอบสนองสูงสุดครึ่งหนึ่ง) สำหรับการกระตุ้น GPR91 ในช่วง 20–50 μM การกระตุ้นตัวรับ GPR91 ของซัคซิเนตจะจำลองเซลล์หลายประเภทและ การตอบสนอง ทางสรีรวิทยา ที่หลากหลาย (ดูหน้าที่ที่ควบคุมโดย SUCNR1 ) ^{[ 37 ] [ 38 ]}

ในเซลล์ไขมันกลไกการส่งสัญญาณ GPR91 ที่กระตุ้นด้วยซัคซิเนตจะยับยั้งการสลายไขมัน^{[ 32 ]}

การส่งสัญญาณซัคซิเนตมักเกิดขึ้นเพื่อตอบสนองต่อสภาวะขาดออกซิเจน ในตับ ซัคซิเนตทำหน้าที่เป็น สัญญาณ พาราครีนที่ปล่อยออกมาจากเซลล์ตับ ที่ขาดออกซิเจน และกำหนดเป้าหมายเซลล์สเตลเลตผ่าน GPR91 ^{[ 32 ]}ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นเซลล์สเตลเลตและการสร้างพังผืด ดังนั้น ซัคซิเนตจึงถูกมองว่ามีบทบาทในการรักษาสมดุล ของตับ ในเรตินา ซัคซิเนตจะสะสมในเซลล์แกงลีออนของเรตินาเพื่อตอบสนองต่อสภาวะขาดเลือด การส่งสัญญาณซัคซิเนต แบบออโตครีนส่งเสริมการสร้างหลอดเลือดใหม่ ในเรตินา กระตุ้นการทำงานของปัจจัยสร้างหลอดเลือด เช่นปัจจัยการเจริญเติบโตของเยื่อบุผิว (VEGF) ^{[ 32 ] [ 36 ]}

ซัคซิเนตภายนอกเซลล์ควบคุม ความมีชีวิต ของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจผ่านการกระตุ้น GPR91 การสัมผัสซัคซิเนตเป็นเวลานานนำไปสู่ภาวะกล้ามเนื้อหัวใจโต ผิด ปกติ^{[ 32 ]}การกระตุ้น GPR91 จะกระตุ้นอย่างน้อยสองเส้นทางการส่งสัญญาณในหัวใจ ได้แก่ เส้นทาง MEK1/2และERK1/2ที่กระตุ้นการแสดงออกของยีนที่ทำให้เกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจโต และ เส้นทาง ฟอสโฟลิเปส Cซึ่งเปลี่ยนแปลงรูปแบบการดูดซึมและการกระจายของ Ca ²⁺และกระตุ้นการทำงานของยีนที่ทำให้เกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจโตที่ขึ้นอยู่กับCaM ^{[ 32 ]}

SUCNR1 มีการแสดงออกสูงในเซลล์เดนไดรต์ที่ยังไม่เจริญเต็มที่ ซึ่งการจับกับซัคซิเนตจะกระตุ้นการเคลื่อนที่ ของเซลล์ ^{[ 36 ]}นอกจากนี้ SUCNR1 ยังทำงานร่วมกับตัวรับแบบ Toll-likeเพื่อเพิ่มการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบเช่นTNF alphaและ อินเตอร์ลิวคิ น-1beta ^{[ 7 ] [ 36 ]}ซัคซิเนตอาจช่วยเสริมสร้างภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้ โดยการกระตุ้นการทำงานของเซลล์นำเสนอแอนติเจน ซึ่งจะไปกระตุ้น เซลล์ Tต่อไป^{[ 7 ]}

SUCNR1 เป็นหนึ่งในตัวรับที่เชื่อมโยงกับโปรตีน G ที่แสดงออกมากที่สุดในเกล็ดเลือดของมนุษย์ มีอยู่ในระดับที่คล้ายกับP2Y ₁₂แม้ว่าบทบาทของการส่งสัญญาณซัคซิเนตในการรวมตัวของเกล็ดเลือดจะยังเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ก็ตาม การศึกษาหลายชิ้นได้แสดงให้เห็นถึงการรวมตัวที่เกิดจากซัคซิเนต แต่ผลกระทบนั้นมีความแปรปรวนระหว่างบุคคลสูง^{[ 30 ]}

ซัคซิเนตทำหน้าที่เป็นตัวปรับความดันโลหิตโดยกระตุ้นการปล่อยเรนินในเซลล์มาคูลาเดนซาและ จุกซ์ตาโกลเมอรูลาร์แอพพาราตัส ผ่าน GPR91 ^{[ 39 ]}ปัจจุบันการบำบัดที่มุ่งเป้าไปที่ซัคซิเนตเพื่อลดความเสี่ยงของโรคหัวใจและหลอดเลือดและความดันโลหิตสูงกำลังอยู่ระหว่างการวิจัย^{[ 30 ]}

การสะสมของฟูมาเรตหรือซัคซิเนตจะลดกิจกรรมของไดออกซิเจเนสที่ขึ้นอยู่กับ 2-ออกโซกลูตาเรตซึ่งรวมถึงฮิสโตนและดีเอ็นเอดีเมทิ เลส โพรลิลไฮดรอกซิเลสและคอลลาเจนโพรลิล-4-ไฮดรอกซิเลส ผ่านการยับยั้งแบบแข่งขัน [ ^{40 ] ได} ออกซิเจเนสที่ ขึ้นอยู่กับ 2-ออกโซกลูตาเรตต้องการโคแฟคเตอร์เหล็กเพื่อเร่งปฏิกิริยาไฮดรอกซิเลชัน ดีแซทูเรชัน และการปิดวงแหวน^{[ 41 ]}พร้อมกับการออกซิเดชันของสารตั้งต้น พวกมันจะเปลี่ยน2-ออกโซกลูตาเรตหรือที่รู้จักกันในชื่ออัลฟา-คีโตกลูตาเรต ให้เป็นซัคซิเนตและ CO ₂ไดออกซิเจเนสที่ขึ้นอยู่กับ 2-ออกโซกลูตาเรตจะจับกับสารตั้งต้นใน ลักษณะที่เป็นลำดับและ เป็นระเบียบ^{[ 41 ]}ขั้นแรก 2-ออกโซกลูตาเรตจะประสานกับไอออน Fe(II) ที่จับกับไตรแอด 2-ฮิสติดินิล–1-แอสปาร์ทิล/กลูตามิลที่อนุรักษ์ไว้ในศูนย์กลางเอนไซม์ ต่อมา สารตั้งต้นหลักจะเข้าสู่ช่องจับ และสุดท้าย ไดออกซิเจนจะจับกับเอนไซม์-สารตั้งต้นเชิงซ้อน จากนั้น การดีคาร์บอกซิเลชันแบบออกซิเดชันจะสร้างตัวกลางเฟอร์ริลที่ประสานกับซัคซิเนต ซึ่งทำหน้าที่ออกซิไดซ์สารตั้งต้นหลักที่จับอยู่^{[ 41 ]}ซัคซิเนตอาจรบกวนกระบวนการของเอนไซม์โดยการจับกับศูนย์กลาง Fe(II) ก่อน ทำให้การจับของ 2-ออกโซกลูตาเรตถูกยับยั้ง ดังนั้น ผ่านการยับยั้งเอนไซม์ ภาระของซัคซิเนตที่เพิ่มขึ้นสามารถนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในกิจกรรมของปัจจัยการถอดรหัสและการเปลี่ยนแปลงทั่วทั้งจีโนมในเมทิลเลชันของฮิสโตนและ DNA

ซัคซิเนตและฟูมาเรตยับยั้งเอนไซม์ในกลุ่มTET (ten-eleven translocation) ซึ่งเป็นเอนไซม์ดัดแปลง DNA 5-เมทิลไซโตซีน และ เอนไซม์ดีเมทิเลสไลซีนฮิสโตนที่มีโดเมน JmjC (KDM) ^{[ 42 ]}ระดับซัคซิเนตที่สูงเกินปกติจะนำไปสู่การเมทิลเลชั่นมากเกินไป การปิดกั้นทางเอพิเจเนติกส์ และการเปลี่ยนแปลงในการแยกแยะระบบประสาทต่อมไร้ท่อ ซึ่งอาจกระตุ้นให้เกิดมะเร็งได้^{[ 42 ] [ 43 ]}

การยับยั้งซัคซิเนตของโพรลิลไฮดรอกซิเลส (PHDs) ทำให้ปัจจัยการถอดรหัสไฮโปเซียอินดิวซิเบิลแฟคเตอร์ (HIF)1α มีเสถียรภาพ [ ^{6 ] [ 28 ] [ 44 ] PHDs}ไฮดรอกซิเลตโพรลีนควบคู่ไปกับการดีคาร์บอกซิเลชันแบบออกซิเดชันของ 2-ออกซีกลูตาเรตเป็นซัคซิเนตและ CO ₂ในมนุษย์ โพรลิล 4-ไฮดรอกซิเลส HIF สามตัวควบคุมเสถียรภาพของ HIF ^{[ 44 ]}การไฮดรอกซิเลชันของโพรลิลเรซิดิวส์สองตัวใน HIF1α ช่วยให้ยูบิควิตินไลเกชันเกิดขึ้นได้ง่ายขึ้น จึงทำให้ HIF1α ถูกทำลายโดยโปรตีโอไลติกผ่าน ทาง ยูบิควิติน/โปรตีเอโซมเนื่องจาก PHDs มีความต้องการออกซิเจนโมเลกุลอย่างแน่นอน กระบวนการนี้จึงถูกยับยั้งในภาวะไฮโปเซีย ทำให้ HIF1α รอดพ้นจากการถูกทำลาย ความเข้มข้นสูงของซัคซิเนตจะเลียนแบบสภาวะไฮโปเซียโดยการยับยั้ง PHD ^{[ 43 ]}ดังนั้นจึงทำให้ HIF1α มีเสถียรภาพและกระตุ้นการถอดรหัสของยีนที่ขึ้นอยู่กับ HIF1 แม้ภายใต้สภาวะออกซิเจนปกติ HIF1 เป็นที่ทราบกันดีว่ากระตุ้นการถอดรหัสของยีนมากกว่า 60 ยีน รวมถึงยีนที่เกี่ยวข้องกับการสร้างหลอดเลือดและการสร้างเส้นเลือดใหม่การเผาผลาญพลังงานการอยู่รอดของเซลล์ และการรุกรานของเนื้องอก^{[ 6 ] [ 44 ]}

การส่งสัญญาณเมตาบอลิซึมที่เกี่ยวข้องกับซัคซิเนตอาจเกี่ยวข้องกับการอักเสบผ่านการทำให้HIF1-alphaหรือสัญญาณ GPR91 มีเสถียรภาพในเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด^{[ 45 ]} ผ่านกลไกเหล่านี้ การสะสมของซัคซิ เนตได้รับการแสดงให้เห็นว่าควบคุมการผลิตไซโตไคน์ ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ ^{[ 7 ]}สำหรับเซลล์เดนดริติก ซัคซิเนตทำหน้าที่เป็นสารดึงดูดทางเคมีและเพิ่มฟังก์ชันการนำเสนอแอนติเจนผ่านการผลิตไซโตไคน์ที่กระตุ้นโดยตัวรับ^{[ 36 ]}ในมาโครฟาจที่เกิดการอักเสบ ความเสถียรของ HIF1 ที่เกิดจากซัคซิเนตส่งผลให้มีการถอดรหัสยีนที่ขึ้นอยู่กับ HIF1 เพิ่มขึ้น รวมถึงไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบอย่างอินเตอร์ลิวคิน-1β ^{[ 46 ]}ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบอื่นๆ ที่ผลิตโดยมาโครฟาจที่ถูกกระตุ้น เช่นปัจจัยเนื้องอกเนโครซิสหรืออินเตอร์ลิวคิน 6ไม่ได้รับผลกระทบโดยตรงจากซัคซิเนตและ HIF1 ^{[ 7 ]}กลไกที่ซัคซิเนตสะสมในเซลล์ภูมิคุ้มกันยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์^{[ 7 ]}การกระตุ้นของแมโครฟาจที่ก่อให้เกิดการอักเสบผ่านตัวรับแบบ Toll-likeทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมไปสู่ไกลโคไลซิส^{[ 47 ]}แม้ว่าโดยทั่วไปแล้ววงจร TCA จะถูกควบคุมลดลงภายใต้สภาวะเหล่านี้ แต่ความเข้มข้นของซัคซิเนตกลับเพิ่มขึ้น อย่างไรก็ตามลิโปโพลีแซคคาไรด์ที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นของแมโครฟาจจะเพิ่มตัวขนส่งกลูตามีนและGABA ^{[ 7 ]}ดังนั้นซัคซิเนตอาจถูกผลิตขึ้นจากการเผาผลาญกลูตามีนที่เพิ่มขึ้นผ่านทางอัลฟา-คีโตกลูตาเรตหรือทางลัด GABA

ซัคซิเนตเป็นหนึ่งในสามออนโคเมตาโบไลต์ ซึ่งเป็นสารตัวกลางในการเผาผลาญที่ทำให้เกิดความผิดปกติในการเผาผลาญและไม่เกี่ยวกับการเผาผลาญซึ่งเกี่ยวข้องกับการเกิดเนื้องอก^{[ 43 ] [ 48 ]}การกลายพันธุ์ที่ทำให้สูญเสียการทำงานในยีนที่เข้ารหัสซัคซิเนตดีไฮโดร จีเนส ซึ่งมักพบในพาราแกงกลิโอมาและฟีโอโครโมไซโตมา ทางพันธุกรรม ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของซัคซิเนตอย่างผิดปกติ^{[ 33 ]}การกลายพันธุ์ของ SDH ยังได้รับการระบุในเนื้องอกสโตรมาของระบบทางเดินอาหารเนื้องอกไต เนื้องอกต่อมไทรอยด์ เซมิโนมาของอัณฑะ และนิวโรบลาสโตมา[ 43 ^{]กลไกการ}เกิดมะเร็งที่เกิดจาก SHD ที่กลายพันธุ์นั้นเชื่อว่าเกี่ยวข้องกับความสามารถของซัคซิเนตในการยับยั้งไดออกซิเจเนสที่ขึ้นอยู่กับ 2-ออกโซกลูเตเรตการยับยั้ง KDM และ TET ไฮดรอกซิเลสส่งผลให้เกิดความผิดปกติทางเอพิเจเนติกส์และไฮเปอร์เมทิลเลชันซึ่งส่งผลต่อยีนที่เกี่ยวข้องกับการแยกเซลล์^{[ 42 ]}นอกจากนี้ การกระตุ้น HIF-1α โดยซัคซิเนตยังก่อให้เกิดสภาวะคล้ายภาวะขาดออกซิเจน ซึ่งสามารถส่งเสริมการเกิดเนื้องอกใหม่โดยการกระตุ้นการถอดรหัสของยีนที่เกี่ยวข้องกับการแพร่กระจาย การเผาผลาญ และการสร้างหลอดเลือด^{[ 49 ]}เมตาโบไลต์ที่ก่อให้เกิดมะเร็งอีกสองชนิด ได้แก่ฟูมาเรตและ2-ไฮดรอกซีกลูตาเรตมีโครงสร้างคล้ายกับซัคซิเนตและทำงานผ่านกลไกการก่อให้เกิดมะเร็งที่เหนี่ยวนำโดย HIF ในลักษณะคู่ขนาน^{[ 48 ]}

การสะสมของซัคซิเนตภายใต้สภาวะที่มีออกซิเจนต่ำมีส่วนเกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บจากการไหลเวียนเลือดกลับคืน สู่ปกติ ผ่านการผลิต ROS ที่เพิ่มขึ้น^{[ 8 ] [ 31 ]}ในระหว่างภาวะขาดเลือด ซัคซิเนตจะสะสม เมื่อเกิดการไหลเวียนเลือดกลับคืนสู่ปกติ ซัคซิเนตจะถูกออกซิไดซ์อย่างรวดเร็ว ทำให้เกิดการผลิต ROS อย่างฉับพลันและมากมาย^{[ 8 ]}จากนั้น ROS จะกระตุ้น กลไก การตาย ของเซลล์ หรือทำให้เกิดความเสียหายจากออกซิเดชันต่อโปรตีน เยื่อหุ้มเซลล์ ออร์แกเนลล์ ฯลฯ ในแบบจำลองสัตว์ การยับยั้งการสะสมของซัคซิเนตในภาวะขาดเลือดด้วยยาช่วยบรรเทาการบาดเจ็บจากภาวะขาดเลือดและการไหลเวียนเลือดกลับคืนสู่ปกติ^{[ 31 ]}ณ ปี 2016 การยับยั้งการผลิต ROS ที่เกิดจากซัคซิเนตอยู่ระหว่างการศึกษาในฐานะ เป้าหมาย ของยา บำบัด ^{[ 31 ]}

• สารหน่วงไฟ
• น้ำมันอำพันได้จากการให้ความร้อนแก่กรดซัคซินิก
• วัฏจักรกรดซิตริก
• เมตาโบไลต์
• เมตาบอลิซึมของมะเร็ง

• เอฟดีเอฟ
• เครื่องคำนวณ: ค่ากิจกรรมของน้ำและตัวถูกละลายในกรดซัคซินิกในน้ำ
• PubChem: สรุปข้อมูลสารประกอบของกรดซัคซินิก