ในเดือนกันยายน ค.ศ. 1510 การตั้งถิ่นฐานถาวรแห่งแรกของชาวยุโรปบนแผ่นดินใหญ่ของทวีปอเมริกา คือซานตา มาเรีย ลา อันติกัว เดล ดาริเอนได้ถูกก่อตั้งขึ้น วา สโก นูเนซ เด บัลโบอาและมาร์ติน เฟอร์นันเดซ เด เอนซิโซตกลงกันเลือกสถานที่ใกล้ปากแม่น้ำทาเรนาบนฝั่งมหาสมุทรแอตแลนติก ในประเทศโคลอมเบียในปัจจุบัน บัลโบอาได้วางแผนและได้รับการแต่งตั้งเป็นนายกเทศมนตรีใน สภาเทศบาล ( cabildo abierto ) อย่างเป็นทางการครั้งแรกที่จัดขึ้นบนแผ่นดินใหญ่ เมื่อวันที่ 28 สิงหาคม ค.ศ. 1513 ได้มีการสร้างมิชชั่นซานตา มาเรีย เด ลา อันติกัว เดล ดาริเอน โดยมีฟราย ฮวน เด เกเวโด เป็นบิชอปคาทอลิกคนแรกในทวีปอเมริกา^{[ 4 ]}

เมื่อวันที่ 25 กันยายน ค.ศ. 1513 คณะสำรวจของบัลโบอาได้ยืนยันคำกล่าวอ้างของชนพื้นเมืองว่าคอคอดปานามามีชายฝั่งอีกแห่งทางทิศตะวันตกเฉียงใต้ติดกับมหาสมุทรอีกแห่งหนึ่ง บัลโบอาเป็นชาวยุโรปคนแรกในทวีปอเมริกาที่ได้เห็นมหาสมุทรแปซิฟิก ซึ่งเขาตั้งชื่อว่าทะเลใต้^{[ 5 ]}

'คำอธิบายที่น่าอัศจรรย์' ของคอคอดโดย Balboa เช่นเดียวกับของโคลัมบัสและนักสำรวจคนอื่น ๆ สร้างความประทับใจให้เฟอร์ดินานด์ที่ 2 แห่งอารากอนและกัสติยาผู้ตั้งชื่อดินแดนCastilla Aurifica (หรือCastilla del Oro , Golden Castille) เขาได้มอบหมายให้เปโดร อาเรียส ดาวิลา (เปดราเรียส ดาวิลา) เป็นผู้ว่าราชการ Pedrarias มาถึงในเดือนมิถุนายน ค.ศ. 1514 พร้อมด้วยเรือ 22 ลำ กองเรือทหาร 1,500 นาย Dávila เป็นทหารผ่านศึกที่เคยทำสงครามกับทุ่งที่กรานาดาและในแอฟริกาเหนือ

เมื่อวันที่ 15 สิงหาคม ค.ศ. 1519 Pedrarias ได้ละทิ้ง เมือง Santa María la Antigua del Dariénแล้วได้ย้ายเมืองหลวงของCastilla del Oroพร้อมด้วยสถาบันองค์กรทั้งหมดไปยังชายฝั่งมหาสมุทรแปซิฟิก และก่อตั้ง Nuestra Señora de la Asunción de Panamá (ปัจจุบันคือเมืองปานามาซิตี้ ) ซึ่งเป็นชุมชนชาวยุโรปแห่งแรกบนชายฝั่งมหาสมุทรแปซิฟิก

ตั้งแต่ราวปี ค.ศ. 1520 ชาวเจนัวได้ควบคุมท่าเรือปานามาซึ่งเป็นท่าเรือแห่งแรกบนมหาสมุทรแปซิฟิก ก่อตั้งขึ้นจากการพิชิตทวีปอเมริกาชาวเจนัวได้รับสัมปทานจากชาวสเปนให้ใช้ประโยชน์จากท่าเรือนี้ โดยส่วนใหญ่เพื่อการค้าทาสในโลกใหม่บนมหาสมุทรแปซิฟิก จนกระทั่งเมืองโบราณถูกทำลายในปี ค.ศ. 1671 ^{[ 6 ] [ 7 ]}ในขณะเดียวกัน ในปี ค.ศ. 1635 ดอนเซบาสเตียน ฮูร์ตาโด เด กอร์กูเอราผู้ว่าการปานามาในขณะนั้น ได้เกณฑ์ชาวเจนัว (ผู้เข้าร่วมสงครามครูเสด) ชาวเปรู และชาวปานามา มาเป็นทหารเพื่อทำสงครามกับชาวมุสลิมในฟิลิปปินส์และเพื่อก่อตั้งเมืองซัมโบอังกา^{[ 8 ]}

ผู้ว่าการเปดราเรียสได้ส่งกิล กอนซาเลซ ดาวิลาไปสำรวจทางเหนือ และในปี ค.ศ. 1524 ได้ส่ง ฟรานซิสโก เอร์นันเดซ เด กอร์โดบาไปตั้งถิ่นฐานในภูมิภาคดังกล่าว (ปัจจุบัน คือประเทศ นิการากัว ) เปดราเรียสเป็นหนึ่งในภาคีของข้อตกลงที่อนุญาตให้ ฟราน ซิสโก ปิซาร์โรและดิเอโก เด อัลมาโกรนักสำรวจ ชาวยุโรป ออกเดินทางสำรวจและพิชิตจักรวรรดิอินคา (ปัจจุบันคือประเทศเปรู )

ในปี ค.ศ. 1526 เปดราเรียสถูกแทนที่ในตำแหน่งผู้ว่าการปานามาโดยเปโดร เด โลส ริโอส และเกษียณอายุไปอยู่ที่เลออนในนิการากัว ซึ่งเขาได้รับการแต่งตั้งให้เป็นผู้ว่าการคนใหม่ในวันที่ 1 กรกฎาคม ค.ศ. 1527 และเสียชีวิตที่นั่นในวันที่ 6 มีนาคม ค.ศ. 1531 ขณะอายุ 90 หรือ 91 ปี

ปานามาเป็นส่วนหนึ่งของจักรวรรดิสเปนมานานกว่า 300 ปี (ค.ศ. 1513–1821) และชะตากรรมของปานามาเปลี่ยนแปลงไปตามความสำคัญทางภูมิรัฐศาสตร์ของคอคอดแห่งนี้ต่อราชบัลลังก์สเปน ในศตวรรษที่ 16 และ 17 ซึ่งเป็นช่วงที่จักรวรรดิรุ่งเรืองที่สุด ไม่มีภูมิภาคใดที่จะมีความสำคัญทางยุทธศาสตร์และเศรษฐกิจมากไปกว่านี้อีกแล้ว

ผู้ว่าการเปดราเรียสเริ่มสร้างเส้นทางขนส่งทางบกข้ามทวีปและข้ามคอคอด เช่น "กามิโน เรอัล" และ "กามิโน เด ครูเซส" ซึ่งเชื่อมต่อเมืองปานามาซิตี้และมหาสมุทรแปซิฟิกกับเมืองนอมเบร เด ดิออส (และต่อมากับ "ปอร์โตเบโล") และมหาสมุทรแอตแลนติก ทำให้สามารถจัดตั้งระบบกองเรือสมบัติและการค้าข้ามมหาสมุทรแอตแลนติกได้ มีการประมาณการว่าจากทองคำทั้งหมดที่เข้าสู่สเปนจากโลกใหม่ระหว่างปี 1531 ถึง 1660 ร้อยละ 60 มาถึงจุดหมายปลายทางผ่านระบบ "กองเรือสมบัติและงานแสดงสินค้า" จากนอมเบร เด ดิออส/ปอร์โตเบโล

การสำรวจและการพิชิตดินแดนที่เริ่มต้นจากปานามาได้อ้างสิทธิ์ในดินแดนและทรัพย์สมบัติใหม่จากอเมริกากลางและอเมริกาใต้ การสำรวจอื่นๆ มุ่งค้นหาเส้นทางน้ำธรรมชาติระหว่างมหาสมุทรแอตแลนติกและทะเลใต้ โดยหวังว่าจะไปถึงหมู่เกาะโมลุกัส (หมู่เกาะเครื่องเทศ— หมู่เกาะมาลุกู ) และจีน ในที่สุด ความสำคัญของคอคอดปานามาก็เกิดขึ้น เนื่องจากเป็นจุดกึ่งกลางของมหาสมุทรสองแห่ง พ่อค้าชาวละตินอเมริกามักจะผ่านปานามาก่อนที่จะเดินทางต่อไปยังคิวบา แล้วจึงแล่นเรือไปยังสเปนในกองเรือสมบัติของสเปนนอกจากนี้ยังทำหน้าที่คล้ายกันสำหรับผู้ที่เดินทางไปยังเอเชีย ซึ่งในกรณีนี้ ปานามาเป็นจุดเชื่อมต่อสำคัญในเรือสำเภามานิลา ข้ามมหาสมุทรแปซิฟิก ที่เชื่อมต่อเอเชียตะวันออกเฉียงใต้และละตินอเมริกาผ่านฟิลิปปินส์ของสเปน^{[ 9 ]}อย่างไรก็ตาม ในปี 1579 บทบาทของปานามาได้ขยายออกไป เนื่องจากสิทธิผูกขาดของราชวงศ์ที่เมืองอากาปุลโก-เม็กซิโกมีต่อการค้ากับมานิลา-ฟิลิปปินส์ถูกยกเลิก และด้วยเหตุนี้ ปานามาจึงได้รับพระราชกฤษฎีกาให้กลายเป็นท่าเรืออีกแห่งหนึ่งที่สามารถทำการค้าโดยตรงกับเอเชียและฟิลิปปินส์ได้^{[ 10 ]}

ชนพื้นเมืองที่ได้รับผลกระทบมากที่สุด ได้แก่Guna , Ngäbe , Buglé , EmberáและWounaanซึ่งประชากรของพวกเขาลดลงอย่างมากภายใต้ ระบบ encomiendaที่ใช้แรงงานบังคับและการรณรงค์ทางทหารซ้ำแล้วซ้ำเล่า^{[ 11 ] [ 12 ]} ชาว Guna ส่วนใหญ่ถอยร่นไปยังหมู่เกาะ San Blasในขณะที่ชุมชน Emberá และ Wounaan ถอนตัวไปยัง ภูมิภาค Dariénซึ่งหลายแห่งยังคงรักษารูปแบบการตั้งถิ่นฐานที่เป็นอิสระมานานหลายศตวรรษ^{[ 13 ]}

ชาวแอฟริกันที่ถูกจับเป็นทาสและถูกขนส่งไปยังปานามาส่วนใหญ่มาจากแอฟริกาตะวันตกและแอฟริกาตอนกลาง รวมถึง ภูมิภาค เซเนกัมเบียและลุ่มน้ำคองโก-แองโกลา^{[ 13 ]}ปานามาทำหน้าที่เป็นเส้นทางขนส่งเงินจากอเมริกาใต้ โดยเชื่อมต่อเมืองปานามาซิตี้กับท่าเรือปอร์โตเบโล ในทะเลแคริบเบียน ผ่านทางคามิโนเรียล ทำให้ปานามาเป็นจุดเชื่อมต่อที่สำคัญในการค้าทาสข้ามมหาสมุทรแอตแลนติกโดยแรงงานทาสเป็นหัวใจสำคัญทั้งในการขนส่งสัมภาระและการดำเนินงานของท่าเรือ^{[ 13 ]}การสำรวจสำมะโนประชากรของเมืองปานามาซิตี้ในปี 1610 บันทึกว่ามีชาวแอฟริกันที่ถูกจับเป็นทาส 3,500 คน เทียบกับพลเมืองชายผิวขาว 548 คน และในปี 1625 ประชากรชาวแอฟริกัน-ปานามาทั่วคอคอดมีจำนวนถึงประมาณ 12,000 คน ซึ่งสะท้อนให้เห็นถึงขนาดทางประชากรของการอพยพที่ถูกบังคับเข้ามาในภูมิภาค^{[ 14 ]}ในบรรดาผู้ที่หลบหนีจากการเป็นทาสบายาโนชาย ชาว มันดินกา ที่ถูกส่งตัวไปยังปานามาในปี 1552 เป็นผู้นำการเคลื่อนไหวต่อต้าน ซิมาร์รอนที่ใหญ่ที่สุดในปานามาในศตวรรษที่ 16 ^{[ 15 ]}เขาบัญชาการผู้ลี้ภัยมากถึง 1,200 คน สร้างป้อม ปราการ รอนคอนโชลอน และทำสงครามกองโจรต่อต้านกองกำลังสเปนเป็นเวลากว่าห้าปีก่อนถูกจับกุมในปี 1556 ^{[ 15 ]} ปัจจุบันปานามามี ประชากรเชื้อสายแอฟริกันมากที่สุดแห่งหนึ่งในซีกโลกนี้ ซึ่งเป็นรูปแบบทางประชากรศาสตร์ที่เชื่อกันอย่างกว้างขวางว่าเป็นผลมาจากการอพยพโดยบังคับในยุคอาณานิคม^{[ 16 ]}

ในปี ค.ศ. 1538 ศาลหลวงแห่งปานามา (Real Audiencia of Panama ) ได้ถูกจัดตั้งขึ้น โดยในระยะแรกมีอำนาจพิจารณาคดีตั้งแต่ประเทศนิการากัวไปจนถึงแหลมฮอร์น ศาลหลวง ( Real Audiencia ) เป็นเขตอำนาจศาลที่ทำหน้าที่เป็นศาลอุทธรณ์แต่ละศาลหลวงจะมี ผู้พิพากษา ( oidores )

ด้วยทำเลที่ตั้งทางยุทธศาสตร์บนชายฝั่งมหาสมุทรแปซิฟิก เมืองปานามาจึงค่อนข้างปลอดภัยจากภัยคุกคามของโจรสลัดที่ออกอาละวาดตามชายฝั่งมหาสมุทรแอตแลนติกมานานกว่าหนึ่งศตวรรษครึ่ง จนกระทั่งถูกทำลายด้วยเพลิงไหม้ครั้งใหญ่เมื่อเฮนรี มอร์แกน โจรสลัด รับจ้าง เข้าปล้นสะดมเมื่อวันที่ 28 มกราคม ค.ศ. 1671 เมืองนี้ได้รับการสร้างขึ้นใหม่และสถาปนาอย่างเป็นทางการเมื่อวันที่ 21 มกราคม ค.ศ. 1673 บนคาบสมุทรที่อยู่ห่าง จากที่ตั้งเดิม 8 กิโลเมตร ซากปรักหักพังของเมืองเดิมเป็นสถานที่ท่องเที่ยวที่รู้จักกันในชื่อ "ปานามาเก่า"

ในปี ค.ศ. 1698 อาณานิคมสก็อตแลนด์ชื่อ "นิวแคลิโดเนีย" ก่อตั้งขึ้นทางตะวันตกของอ่าวดาริเอนในอ่าวแคลิโดเนีย ภายใต้โครงการดาริเอนโครงการนี้ล้มเหลวด้วยเหตุผลหลายประการ และหนี้สินของสก็อตแลนด์ที่เกิดขึ้นตามมามีส่วนทำให้เกิดพระราชบัญญัติสหภาพ ในปี ค.ศ. 1707 ซึ่งรวม รัฐที่เคยแยกจากกันของราชอาณาจักรอังกฤษและราชอาณาจักรสก็อตแลนด์ เข้าด้วย กันเป็นราชอาณาจักรบริเตนใหญ่^{[ 17 ]}

เมื่อปานามาถูกยึดครอง ชนพื้นเมืองที่รอดชีวิตจากโรคระบาด การสังหารหมู่ และการตกเป็นทาสของการพิชิตของสเปน ในที่สุดก็หนีเข้าไปในป่าและเกาะใกล้เคียง ทาสชาวอินเดียถูกแทนที่ด้วยทาสชาวแอฟริกันที่นำเข้ามาจากที่อื่น

ปานามาพัฒนาเอกลักษณ์เฉพาะตัวในด้านความเป็นอิสระและอัตลักษณ์ระดับภูมิภาคหรือระดับชาติมานานก่อนอาณานิคมอื่นๆ เนื่องจากความเจริญรุ่งเรืองในช่วงสองศตวรรษแรก (ค.ศ. 1540–1740) ซึ่งมีส่วนช่วยในการเติบโตของอาณานิคม การจัดตั้งศาลยุติธรรมระดับภูมิภาค (Real Audiencia) ไว้ในเขตอำนาจของตน และบทบาทสำคัญที่ปานามามีในช่วงรุ่งเรืองของจักรวรรดิสเปน ซึ่งเป็นจักรวรรดิโลกสมัยใหม่แห่งแรก

ในปี ค.ศ. 1744 บิชอปฟรานซิสโก ฮาเวียร์ เดอ ลูนา วิกตอเรีย อี คาสโตร ได้ก่อตั้งวิทยาลัยซาน อิกนาซิโอ เดอ โลโยลา และในวันที่ 3 มิถุนายน ค.ศ. 1749 ได้ก่อตั้งมหาวิทยาลัยซาน ฮาเวียร์ (La Real y Pontificia Universidad de San Javier) อย่างไรก็ตาม ในช่วงเวลานั้น ความสำคัญและอิทธิพลของปานามาลดลงอย่างมาก เนื่องจากอำนาจของสเปนในยุโรปลดลง และความก้าวหน้าในเทคนิคการเดินเรือทำให้สามารถอ้อมแหลมฮอร์นเพื่อไปยังมหาสมุทรแปซิฟิกได้มากขึ้น แม้ว่าเส้นทางปานามาจะสั้น แต่ก็ต้องใช้แรงงานมากและมีค่าใช้จ่ายสูง เนื่องจากต้องมีการขนถ่ายสินค้าและการเดินทางที่หนักหน่วงจากชายฝั่งหนึ่งไปยังอีกชายฝั่งหนึ่ง เส้นทางปานามายังมีความเสี่ยงต่อการโจมตีจากโจรสลัด (ส่วนใหญ่เป็นชาวดัตช์และอังกฤษ) และจากพวกซีมารอนอดีตทาสที่หลบหนีซึ่งอาศัยอยู่ในชุมชนหรือปาเลงเกส (palenques) รอบเส้นทางกามิโน เรียล (Camino Real) ในพื้นที่ภายในของปานามา และบนเกาะบางแห่งนอกชายฝั่งแปซิฟิกของปานามา ในช่วงปลายศตวรรษที่ 18 และต้นศตวรรษที่ 19 การอพยพไปยังชนบททำให้ประชากรของเมืองปานามาลดลง และเศรษฐกิจของคอคอดปานามาเปลี่ยนจากภาคบริการไปสู่ภาคเกษตรกรรม

ความพยายามของชาวยุโรปชาติอื่นๆ ในการยึดครองดินแดนในทะเลแคริบเบียนของสเปน ทำให้สเปนก่อตั้งเขตอุปราชแห่งนิวแกรนาดา (ทางตอนเหนือของอเมริกาใต้) ในปี 1713 โดยให้คอคอดปานามาอยู่ภายใต้เขตอำนาจของเขตอุปราชนี้ แต่ความห่างไกลของเมืองหลวงซานตาเฟเดโบโกตา ของนิวแกรนาดา พิสูจน์แล้วว่าเป็นอุปสรรคสำคัญ อำนาจของเขตอุปราชใหม่ถูกท้าทายโดยเรื่องอาวุโส ความใกล้ชิด ความสัมพันธ์ก่อนหน้านี้กับเขตอุปราชแห่งเปรูในลิมา และแม้แต่ความคิดริเริ่มของปานามาเอง ความสัมพันธ์ที่ไม่ราบรื่นระหว่างปานามาและโบโกตาจึงคงอยู่ต่อไปอีกหนึ่งศตวรรษ

การเคลื่อนไหวเพื่อเอกราชของปานามาสามารถเชื่อมโยงได้โดยอ้อมกับการยกเลิก ระบบ เอนโคเมียนดาในอาซูเอโร ซึ่งกำหนดโดยราชวงศ์สเปนในปี ค.ศ. 1558 เนื่องจากการประท้วงซ้ำแล้วซ้ำเล่าของชาวพื้นเมืองต่อการปฏิบัติที่ไม่เป็นธรรมต่อประชากรพื้นเมือง แทนที่ด้วยระบบดังกล่าว ได้มีการส่งเสริมระบบการถือครองที่ดินขนาดกลางและขนาดเล็ก ซึ่งเป็นการแย่งชิงอำนาจจากเจ้าของที่ดินรายใหญ่ไปสู่เจ้าของที่ดินขนาดกลางและขนาดเล็ก

อย่างไรก็ตาม การสิ้นสุดของระบบเอนโคเมียนดาในอาซูเอโรได้จุดประกายการพิชิตเวรากัวส์ในปีเดียวกันนั้น ภายใต้การนำของฟรานซิสโก วาซเกซ ภูมิภาคเวรากัวส์ตกอยู่ภายใต้การปกครองของกัสติยาในปี 1558 ในดินแดนที่เพิ่งถูกพิชิตใหม่นี้ ระบบเอนโคเมียนดาแบบเก่าได้ถูกนำกลับมาใช้อีกครั้ง

เมื่อวันที่ 10 พฤศจิกายน ค.ศ. 1821 ในเหตุการณ์พิเศษที่เรียกว่า Grito de La Villa de Los Santos ชาวเมือง Azuero ได้ประกาศแยกตัวออกจากจักรวรรดิสเปน ในเมืองเวรากัวส์และปานามาซิตี การกระทำนี้ได้รับการต่อต้านอย่างรุนแรง แต่ในระดับที่แตกต่างกัน สำหรับเวรากัวส์ มันเป็นการทรยศขั้นสูงสุด ในขณะที่ในเมืองหลวง มันถูกมองว่าไร้ประสิทธิภาพและไม่ถูกต้อง และบังคับให้พวกเขาเร่งแผนการของตนให้เร็วขึ้น

เหตุการณ์กริโตสั่นสะเทือนคอคอดแห่งนี้อย่างรุนแรง มันเป็นสัญญาณแสดงถึงความไม่พอใจของชาวอาซูเอโรต่อขบวนการเรียกร้องเอกราชในเมืองหลวง ซึ่งในทางกลับกัน เมืองหลวงก็ดูถูกเหยียดหยามขบวนการของชาวอาซูเอโรเช่นกัน เพราะพวกเขาเชื่อว่าชาวอาซูเอโรต่อสู้ขัดขวางสิทธิในการปกครองของพวกเขา หลังจากที่ชาวสเปนที่เกิดในคาบสมุทร (peninsulares) ได้จากไปนานแล้ว

การประกาศอิสรภาพ (Grito) เป็นการกระทำที่กล้าหาญอย่างยิ่งของอาซูเอโร ซึ่งเกรงว่าจะถูกตอบโต้โดยพันเอกโฮเซ เด ฟาเบรกา ผู้ภักดีต่อราชวงศ์อย่างเหนียวแน่น ซึ่งควบคุมเสบียงทางทหารของคอคอด อย่างไรก็ตาม กลุ่มแบ่งแยกดินแดนในเมืองหลวงได้เปลี่ยนใจฟาเบรกาให้มาสนับสนุนการแบ่งแยกดินแดน กระบวนการค่อยเป็นค่อยไปนี้เริ่มต้นขึ้นเมื่อฟาเบรกาได้รับมอบหมายให้ดูแลพื้นที่โดยอดีตผู้ว่าการทั่วไปฮวน เด ลา ครูซ มูร์ฌอนซึ่งเดินทางออกจากคอคอดไปทำภารกิจในเมืองกีโตในเดือนตุลาคม ค.ศ. 1821 ดังนั้น ไม่นานหลังจากที่ลอสซานโตสประกาศแบ่งแยกดินแดน ฟาเบรกาจึงเรียกประชุมองค์กรทุกแห่งในเมืองหลวงที่มีผลประโยชน์สนับสนุนการแบ่งแยกดินแดน และประกาศอย่างเป็นทางการว่าเมืองนี้สนับสนุนเอกราช การตอบโต้ทางทหารไม่เกิดขึ้นเนื่องจากการติดสินบนทหารฝ่ายราชวงศ์อย่างชาญฉลาด

หลังจากที่ Jóse de Fábrega ได้ผนึกกำลังกับชะตากรรมของราชวงศ์สเปนในปานามาด้วยการแปรพักตร์ เขาก็ได้ร่วมมือกับกลุ่มแบ่งแยกดินแดนในเมืองหลวงเพื่อจัดตั้งสภาแห่งชาติ ซึ่งจะเป็นสถานที่ตัดสินชะตากรรมของประเทศ ทุกภูมิภาคในปานามาเข้าร่วมสภา รวมถึงภูมิภาค Veraguas ซึ่งเคยภักดีต่อราชวงศ์สเปนมาก่อน และในที่สุดก็ถูกชักชวนให้เข้าร่วมการปฏิวัติ เนื่องจากไม่สามารถทำอะไรได้อีกแล้วเพื่อรักษาอำนาจของราชวงศ์ในปานามา ดังนั้น ในวันที่ 28 พฤศจิกายน 1821 สภาแห่งชาติจึงถูกเรียกประชุม และ มีการประกาศ ใช้พระราชบัญญัติเอกราชของปานามาอย่างเป็นทางการ (โดย Fábrega ผู้ได้รับแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งประมุขแห่งรัฐของปานามา) ว่าคอคอดปานามาได้ตัดขาดความสัมพันธ์กับจักรวรรดิสเปน และตัดสินใจเข้าร่วมกับนิวแกรนาดาและเวเนซุเอลาในสาธารณรัฐโคลอมเบียที่ Bolívar เพิ่งก่อตั้งขึ้น

หลังจากเหตุการณ์นั้น ฟาเบรกาได้เขียนจดหมายถึงโบลิวาร์เกี่ยวกับเหตุการณ์ดังกล่าว โดยกล่าวว่า:

ข้าพเจ้ามีความยินดีที่จะแจ้งข่าวอันน่ายินดีเกี่ยวกับการตัดสินใจประกาศเอกราชของคาบสมุทรอิสทมัสจากการปกครองของสเปนแก่ท่านผู้ทรงเกียรติ เมืองโลสซานโตส ในความเข้าใจของจังหวัดนี้ เป็นเมืองแรกที่ประกาศพระนามอันศักดิ์สิทธิ์แห่งเสรีภาพด้วยความกระตื่นร้น และในทันที เมืองอื่นๆ เกือบทุกเมืองก็เลียนแบบตัวอย่างอันรุ่งโรจน์นั้น...

สำหรับตัวผมเอง ท่านผู้ทรงเกียรติสูงสุด ความรู้สึกขอบคุณของผมนั้นล้นเหลือจนไม่อาจบรรยายได้ เพราะผมได้รับความพึงพอใจอย่างยิ่งยวดที่สามารถเติมเต็มหัวใจมนุษย์ได้ นั่นคือการได้รับความไว้วางใจจากสาธารณชนในสถานการณ์ที่สำคัญยิ่งต่อการปกครองคอคอดอิสระแห่งนี้ และผมสามารถตอบแทนเกียรติอันสูงส่งเช่นนี้ได้ก็ต่อเมื่อผมเสียสละอย่างเต็มใจนับตั้งแต่ที่ผมอุทิศตนให้กับประเทศแม่ที่ให้กำเนิดผมและที่ผมเป็นหนี้บุญคุณทุกสิ่งทุกอย่างที่ผมมี...

โบลิบาร์จึงตอบกลับว่า

ข้าพเจ้าไม่อาจบรรยายความรู้สึกปีติยินดีและชื่นชมที่ข้าพเจ้าได้สัมผัสเมื่อทราบว่าปานามา ศูนย์กลางแห่งจักรวาล ได้แยกตัวออกมาและเป็นอิสระด้วยคุณธรรมของตนเอง การประกาศเอกราชของปานามาเป็นอนุสรณ์สถานอันรุ่งโรจน์ที่สุดที่จังหวัดใดในอเมริกาจะมอบให้ได้ ทุกสิ่งทุกอย่างล้วนได้รับการกล่าวถึง ไม่ว่าจะเป็นความยุติธรรม ความเอื้อเฟื้อเผื่อแผ่ นโยบาย และผลประโยชน์ของชาติ ดังนั้น โปรดส่งต่อคำสรรเสริญจากข้าพเจ้าไปยังชาวโคลอมเบียผู้มีคุณความดีเหล่านั้น ด้วยความรักชาติอันบริสุทธิ์และการกระทำที่แท้จริงของพวกเขา...

ซีมอน โบลิวาร์ลังเลที่จะรวมปานามาเข้าไว้ใน โครงการ แกรนโคลอมเบีย ของเขา เพราะเขาทราบดีถึงอุปสรรคทางภูมิศาสตร์ของปานามาและบทบาทสำคัญทางการค้าตลอดประวัติศาสตร์และในขณะที่อยู่ภายใต้การปกครองของสเปน นอกจากนี้ เขายังไม่มีบทบาทในการประกาศเอกราชของปานามา ต่างจากบทบาททางทหารที่สำคัญของเขาในการประกาศเอกราชของเวเนซุเอลา นิวแกรนาดา และเอกวาดอร์ ดังนั้น ในขณะที่โบลิวาร์รู้ว่าปานามามีความเชื่อมโยงทางประวัติศาสตร์และวัฒนธรรมกับอเมริกาใต้ เขาก็รู้เช่นกันว่าภูมิภาคนี้เป็นส่วนหนึ่งของอเมริกากลางในทางภูมิศาสตร์ มุมมองนี้เห็นได้ชัดเจนในเอกสารและคำพูดที่มีชื่อเสียงบางส่วนของเขา เช่น กฎบัตรจาเมกา (Carta de Jamaica) (1815):

รัฐต่างๆ บริเวณคอคอดของมหาสมุทร ตั้งแต่ปานามาถึงกัวเตมาลา อาจจะรวมตัวกันเป็นสมาคม ทำเลที่ตั้งอันงดงามระหว่างมหาสมุทรใหญ่ทั้งสองแห่งนี้ อาจกลายเป็นศูนย์กลางการค้าของจักรวาลในอนาคต คลองต่างๆ จะช่วยลดระยะทางระหว่างโลก เชื่อมโยงการค้าขายระหว่างยุโรป อเมริกา และเอเชีย และนำบรรณาการจากทั้งสี่ส่วนของโลกมาสู่ภูมิภาคที่โชคดีเช่นนี้ บางทีสักวันหนึ่งอาจมีเมืองหลวงของโลกตั้งอยู่ที่นี่!

หากนิวแกรนาดา (New Granada) รวมตัวกันเพื่อก่อตั้งสาธารณรัฐใหม่ เวเนซุเอลาจะมีเมืองหลวงเป็นมาราไคโบ (Maracaibo)... ประเทศที่ยิ่งใหญ่นี้จะถูกเรียกว่าโคลอมเบีย (Colombia) เพื่อเป็นเกียรติแก่ความยุติธรรมและความกตัญญูต่อผู้สร้างซีกโลกของเรา

อย่างไรก็ตาม ในปี ค.ศ. 1821 ด้วยความเชื่อมั่นว่าภายใต้การนำของโบลิวาร์ ชะตากรรมของประเทศจะก้าวไปในทิศทางที่ก้าวหน้าที่สุด คาบสมุทรปานามาจึงผนวกรวมกับเวเนซุเอลา นิวแกรนาดา (โคลอมเบียในปัจจุบัน) และในปี ค.ศ. 1822 ก็ผนวกรวมกับเอกวาดอร์ สาธารณรัฐโคลอมเบีย (ค.ศ. 1819–1830) หรือ 'แกรนโคลอมเบีย' ตามที่เรียกกันหลังจากปี ค.ศ. 1886 มีพื้นที่โดยประมาณเท่ากับเขตการปกครองอาณานิคมเดิมของอุปราชนิวแกรนาดา (ค.ศ. 1717–1819) แม้ว่าปานามาจะอยู่ในอุปราชนั้น แต่ความสัมพันธ์ทางเศรษฐกิจและการเมืองของปานามานั้นใกล้ชิดกับอุปราชเปรู (ค.ศ. 1542–1821) มากกว่า

การประชุมสมัชชาแห่งอเมริกาในเดือนมิถุนายน ค.ศ. 1826 ภายใต้อุดมการณ์ของโบลิวาร์เรื่องความเป็นเอกภาพทางดินแดน ได้รวบรวมตัวแทนจากประเทศใหม่ๆ ในทวีปอเมริกา ณ นครปานามา ได้แก่ อาร์เจนตินา โบลิเวีย บราซิล อเมริกากลาง สหรัฐอเมริกา กรานโคลอมเบีย ชิลี เม็กซิโก และเปรู ในฐานะสมาพันธรัฐเพื่อปกป้องทวีปจากความเป็นไปได้ที่กลุ่มพันธมิตรศักดิ์สิทธิ์ซึ่งก่อตั้งโดยมหาอำนาจยุโรปจะกระทำการใดๆ และอ้างสิทธิ์ในดินแดนที่สูญเสียไปในอเมริกา

ปานามาแยกตัวออกจากสาธารณรัฐโคลอมเบียในเดือนกันยายน ค.ศ. 1830 ภายใต้การนำของนายพลโฮเซ่ โดมิงโก เอสปินาร์เอสปินาร์ก่อกบฏต่อรัฐบาลกลางของประเทศเพื่อตอบโต้การถูกย้ายไปประจำการที่อื่น และเรียกร้องให้โบลิวาร์เข้าควบคุมเขตคอคอดปานามา โดยตรง โดยกำหนดเงื่อนไขนี้ไว้สำหรับการรวมกับสาธารณรัฐโคลอมเบีย โบลิวาร์ปฏิเสธการกระทำของเอสปินาร์และเรียกร้องให้ปานามากลับเข้าร่วมกับรัฐบาลกลางอีกครั้ง

เนื่องจากความตึงเครียดทางการเมืองโดยรวม สาธารณรัฐโคลอมเบียจึงเข้าสู่ช่วงสุดท้าย วิสัยทัศน์ของโบลิบาร์ในการรวมดินแดนเป็นหนึ่งเดียวพังทลายลงเมื่อนายพลฮวน เอลิจิโอ อัลซูรู แห่งเวเนซุเอลา นำการรัฐประหารต่อต้านเอสปินาร์ หลังจากที่ความสงบเรียบร้อยกลับคืนมา ในต้นปี 1831 ปานามาได้กลับเข้าร่วมกับส่วนที่เหลือของสาธารณรัฐ ก่อตั้งเป็นดินแดนที่ใหญ่กว่าปานามาและโคลอมเบียในปัจจุบันรวมกันเล็กน้อย ซึ่งในเวลานั้นได้ใช้ชื่อว่าสาธารณรัฐนิวกรานาดาพันธมิตรนี้คงอยู่ได้ 70 ปีและพิสูจน์แล้วว่ามีความเปราะบาง

ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2425 เฟอร์ดินานด์ เดอ เลสเซปส์เริ่มงานก่อสร้างคลอง^{[ 19 ] : 85}ภายในปี พ.ศ. 2432 ด้วยความท้าทายทางวิศวกรรมที่เกิดจากดินถล่มบ่อยครั้ง การลื่นไถลของอุปกรณ์และโคลน รวมถึงโรคระบาด ความพยายามดังกล่าวจึงล้มเหลวและล้มละลาย^{[ 19 ] : 96}บริษัทใหม่ก่อตั้งขึ้นในปี พ.ศ. 2437 เพื่อชดเชยความสูญเสียบางส่วนของบริษัทคลองเดิม แต่เครื่องจักรของฝรั่งเศสในศตวรรษที่ 19 ที่ถูกทิ้งร้างยังคงสามารถพบเห็นได้ในปานามาจนถึงศตวรรษที่ 21 เมื่อบางส่วนถูกนำออกและขายเป็นเศษเหล็ก

ประธานาธิบดีธีโอดอร์ รูสเวลต์ แห่งสหรัฐอเมริกา ได้โน้มน้าวให้รัฐสภาสหรัฐฯ เข้ามาดูแลโครงการคลองปานามาที่ถูกทิ้งร้างในปี 1902 ในขณะที่โคลอมเบียกำลังอยู่ในช่วงสงครามพันวันระหว่างสงครามนั้น มีความพยายามอย่างน้อยสามครั้งจากกลุ่มเสรีนิยมปานามาที่จะยึดครองปานามาและอาจได้รับเอกราชอย่างสมบูรณ์ รวมถึงครั้งหนึ่งที่นำโดยกองกำลังกองโจร เสรีนิยม เช่นเบลิซาริโอ ปอร์ราสและวิกตอเรียโน โลเรนโซซึ่งแต่ละคนถูกปราบปรามโดยความร่วมมือของกองกำลังอนุรักษ์นิยมโคลอมเบียและสหรัฐฯ ภายใต้สนธิสัญญามาลลาริโน-บิดแล็คซึ่งมีผลบังคับใช้มาตั้งแต่ปี 1846 รัฐบาลรูสเวลต์เสนอต่อโคลอมเบียว่าสหรัฐฯ ควรควบคุมคลองปานามาเพื่อแลกกับเงิน 10 ล้านดอลลาร์ และเงินรายปี 250,000 ดอลลาร์ที่จะเริ่มในปี 1912 การเจรจาในตอนแรกเป็นไปด้วยดีสำหรับสหรัฐฯ และได้รับทุกสิ่งที่เรียกร้องในสนธิสัญญาเฮย์-เฮอร์รันแต่รัฐบาลโคลอมเบียไม่พอใจกับการที่สหรัฐฯ เข้าข้างฝ่ายตนในสนธิสัญญา จึงปฏิเสธที่จะให้สัตยาบันและเริ่มเรียกร้องเงินเพิ่ม ภายในเดือนกันยายน พ.ศ. 2446 การเจรจาได้ล้มเหลวโดยสิ้นเชิง สหรัฐฯ จึงเปลี่ยนกลยุทธ์^{[ 22 ]}

ตามสนธิสัญญา สหรัฐอเมริกาจะต้องจ่ายเงิน 40,000,000 ดอลลาร์ให้กับผู้ถือหุ้นของบริษัทฝรั่งเศสที่พยายามสร้างคลองข้ามปานามา^{[ 19 ] : 105}การที่โคลอมเบียปฏิเสธสนธิสัญญาทำให้บรรดานักลงทุนชาวฝรั่งเศสเหล่านี้ต้องเผชิญกับความเสี่ยงที่จะสูญเสียทุกอย่าง ณ จุดนี้ฟิลิปป์ บูนอว์-วาริลลา หัวหน้าผู้ล็อบบี้ของบริษัทฝรั่งเศส (และผู้ถือหุ้นรายใหญ่) ได้ลงมือปฏิบัติการ ด้วยความมั่นใจอย่างถูกต้องว่าฝ่ายบริหารของรูสเวลต์จะสนับสนุนความคิดริเริ่มของเขา เขาได้พบกับมานูเอล อมาดอร์ผู้นำขบวนการเรียกร้องเอกราชของปานามา ในห้องสวีทของโรงแรมวอลดอร์ฟ-แอสตอเรียในนิวยอร์ก ซึ่งเขาได้เขียนเช็คจำนวน 100,000 ดอลลาร์ให้กับเขาเพื่อเป็นทุนในการก่อจลาจลครั้งใหม่ในปานามา ในทางกลับกัน บูนอว์-วาริลลาจะกลายเป็นผู้แทนของปานามาในวอชิงตัน^{[ 22 ] [ 23 ]}

บูนัว-วาริลลาได้จัดให้หน่วยดับเพลิงของเมืองปานามาก่อการปฏิวัติต่อต้านโคลอมเบีย ซึ่งเริ่มต้นอย่างเป็นทางการในวันที่ 3 พฤศจิกายน 1903 เรือปืนของกองทัพเรือสหรัฐฯUSS Nashville ถูกส่งไปยังน่านน้ำท้องถิ่นรอบเมืองโคลอน ซึ่งทหารโคลอมเบีย 474 นายได้ขึ้นฝั่งเพื่อข้ามคอคอดและปราบปรามการกบฏ^{[ 19 ] : 126–135} ผู้บังคับบัญชาของ Nashville คือ ผู้บัญชาการจอห์น ฮับบาร์ดได้ส่งหน่วยเล็กๆ ขึ้นฝั่ง และด้วยการสนับสนุนจากผู้ดูแลทางรถไฟปานามาชาวอเมริกัน ได้ป้องกันไม่ให้ชาวโคลอมเบียขึ้นรถไฟไปยังเมืองปานามา ในวันที่ 13 พฤศจิกายน 1903 หลังจาก 57 ปีของการดูแลผลประโยชน์ของโบโกตา สหรัฐฯ ได้ให้การรับรองประเทศปานามาอย่างเป็นทางการ^{[ 24 ]}

ไม่ถึงสามสัปดาห์ต่อมา ในวันที่ 18 พฤศจิกายน พ.ศ. 2446 สนธิสัญญาเฮย์-บูนอว์-วาริลลาได้ลงนามระหว่างฟิลิปป์ บูนอว์-วาริลลา ชาวฝรั่งเศส ซึ่งได้รับการแต่งตั้งเป็นเอกอัครราชทูตปานามาประจำสหรัฐอเมริกาในทันที เพื่อเป็นตัวแทนผลประโยชน์ของปานามา และจอห์น เฮย์ รัฐมนตรีว่าการกระทรวงต่างประเทศของสหรัฐอเมริกา สนธิสัญญานี้อนุญาตให้มีการก่อสร้างคลองและอำนาจอธิปไตยของสหรัฐอเมริกาเหนือแถบที่ดินกว้าง10 ไมล์ (16 กิโลเมตร)และยาว50 ไมล์ (80 กิโลเมตร) (16 กิโลเมตรคูณ 80 กิโลเมตร) ในแต่ละด้านของ เขตคลองปานามาในเขตนั้น สหรัฐอเมริกาจะสร้างคลอง จากนั้นบริหาร เสริมกำลัง และป้องกัน "ตลอดไป" ^{[ 22 ] [ 24 ]}  

คำอธิบายบทบาทของสหรัฐฯ ในภูมิภาคนี้ของรูสเวลต์นั้นชัดเจนตลอดการกล่าวสุนทรพจน์หลายครั้งนับตั้งแต่ปี 1902 ประการแรก เขาอ้างถึงสนธิสัญญามาลลาริโน-บิดแล็ค ประการที่สอง เขาชี้แจงอย่างชัดเจนว่าโคลอมเบียปฏิเสธข้อเสนอของเขา และประการสุดท้าย เขาโต้แย้งว่าโคลอมเบียไม่เคยสามารถป้องกันไม่ให้ปานามาได้รับเอกราชได้เลย ในสุนทรพจน์ประจำปีครั้งที่สามต่อวุฒิสภาและสภาผู้แทนราษฎรเมื่อวันที่ 7 ธันวาคม 1903 เขาได้แจกแจงรายการการแทรกแซงมากมายที่กองทัพสหรัฐฯ ได้กระทำในปานามาตั้งแต่ปี 1850 โดยอธิบายว่า:

ข้างต้นเป็นเพียงรายชื่อบางส่วนของการปฏิวัติ การกบฏ การจลาจล การก่อความไม่สงบ และเหตุการณ์ความไม่สงบอื่นๆ ที่เกิดขึ้นในช่วงเวลาดังกล่าว ซึ่งมีจำนวนถึงห้าสิบสามครั้งตลอดระยะเวลาห้าสิบสามปี...

และเขากล่าวเสริมว่า:

กล่าวโดยสรุป ประสบการณ์กว่าครึ่งศตวรรษแสดงให้เห็นว่าโคลอมเบียไร้ความสามารถอย่างสิ้นเชิงในการรักษาความสงบเรียบร้อยบนคอคอดคอดยุโรป มีเพียงการแทรกแซงอย่างแข็งขันของสหรัฐอเมริกาเท่านั้นที่ทำให้โคลอมเบียสามารถรักษาอธิปไตยไว้ได้บ้าง หากปราศจากการใช้อำนาจตำรวจของสหรัฐอเมริกาเพื่อผลประโยชน์ของโคลอมเบีย ความสัมพันธ์ของโคลอมเบียกับคอคอดคอดยุโรปคงถูกตัดขาดไปนานแล้ว

สนธิสัญญาต่างๆ เช่น สนธิสัญญาบิดแล็ค-มาลลาริโน ถือว่าถูกต้องตามรัฐธรรมนูญและกฎหมาย แม้ว่าจะเกี่ยวข้องกับการแทรกแซงของสหรัฐฯ ในกิจการของประเทศอธิปไตยก็ตาม สุนทรพจน์ของรูสเวลต์ทำให้ชัดเจนว่าสหรัฐฯ ตัดสินใจที่จะยกเลิกสนธิสัญญาบิดแล็ค-มาลลาริโนฝ่ายเดียว และแทนที่จะแก้ปัญหาภายในของปานามาตามที่สนธิสัญญาระบุไว้ กลับช่วยให้ปานามาแยกตัวออกจากโคลอมเบีย ดังนั้น สหรัฐฯ จึงบังคับใช้เฉพาะส่วนของสนธิสัญญาที่สหรัฐฯ สนใจเท่านั้น ซึ่งก็คือ"การให้สิทธิในการขนส่งผ่านคอคอดปานามาอย่างมีนัยสำคัญแก่สหรัฐฯ "

เป็นความเข้าใจผิดทั่วไปที่จะเรียกเหตุการณ์ในปี 1903 ว่า 'การประกาศอิสรภาพของปานามาจากโคลอมเบีย' ชาวปานามาไม่ถือว่าตนเองเป็นอดีตชาวโคลอมเบีย พวกเขาเฉลิมฉลองอิสรภาพจากสเปนในวันที่ 28 พฤศจิกายน 1821 และการแยกตัวออกจากโคลอมเบียในวันที่ 3 พฤศจิกายน 1903 ซึ่งเรียกว่า "วันแยกตัว" ^{[ 25 ]}

ปฏิกิริยาต่อสนธิสัญญาในสหรัฐอเมริกาโดยทั่วไปเป็นไปในเชิงบวก การสนับสนุนจากสาธารณชนสำหรับการสร้างคลอง (ซึ่งสนธิสัญญารับประกันไว้อย่างมีประสิทธิภาพ) นั้นสูงอยู่แล้ว อย่างไรก็ตาม ปฏิกิริยาของปานามานั้นค่อนข้างหลากหลาย แม้ว่ารัฐบาลปานามาชุดใหม่ นำโดยมานูเอล อมาดอร์ จะมีความสุขที่ได้รับเอกราชจากโคลอมเบีย แต่พวกเขาก็รู้ว่าสหรัฐอเมริกาสามารถเข้ามาแทรกแซงได้ง่ายๆ หากรู้สึกว่าพวกเขาไม่ได้ทำงานสอดคล้องกับผลประโยชน์ของตน พวกเขาได้สั่งให้เอกอัครราชทูต บูนัว-วาริลลา ไม่ทำข้อตกลงใดๆ กับสหรัฐอเมริกาที่จะกระทบต่ออิสรภาพใหม่ของปานามา และไม่สามารถทำสนธิสัญญาคลองได้โดยไม่ปรึกษาหารือกับพวกเขา คำสั่งทั้งสองนี้ถูกเพิกเฉย^{[ 24 ]}อย่างไรก็ตาม รัฐบาลปานามาเกรงกลัวทางเลือกอื่น จึงให้สัตยาบันสนธิสัญญา^{[ 22 ]}

เมื่อคลองปานามาเปิดทำการในปี 1914 ชาวปานามาจำนวนมากยังคงตั้งคำถามถึงความถูกต้องของสนธิสัญญา^{[ 26 ]}ความขัดแย้งเกี่ยวกับการปรากฏตัวของสหรัฐอเมริกาในปานามาเป็นประเด็นสำคัญในทางการเมืองของปานามาตลอดหลายทศวรรษต่อมา และการแก้ไขสนธิสัญญาเฮย์-บูนัว-วาริลลาในปี 1936 (สนธิสัญญาอาริอัส-รูสเวลต์/ฮัลล์-อัลฟาโร) และปี 1955 ( สนธิสัญญาเรมอน-ไอเซนฮาวร์ ) ต่างก็ไม่สามารถแก้ไขสถานการณ์ได้อย่างเพียงพอ ความขัดแย้งจะดำเนินต่อไปจนกระทั่งสหรัฐอเมริกาตกลงที่จะมอบเขตคลองปานามาทั้งหมดให้กับปานามาในสนธิสัญญาตอร์ริโฆส-คาร์เตอร์ปี 1977 ^{[ 27 ]}

คลองปานามาถูกสร้างขึ้นโดยกองทัพบกสหรัฐฯระหว่างปี 1904 ถึง 1914 คลองที่มีประตูระบายน้ำยาว 83 กิโลเมตร (50 ไมล์) ในปัจจุบันถือเป็นหนึ่งในความสำเร็จทางวิศวกรรมที่ยิ่งใหญ่ที่สุดของโลก เมื่อวันที่ 5 มกราคม 1909 รัฐบาลของราฟาเอล เรเยสในโคลอมเบียได้ลงนามและนำเสนอสนธิสัญญาต่อรัฐสภาเพื่อรับรองการสูญเสียอดีตจังหวัดอย่างเป็นทางการ แต่สนธิสัญญาดังกล่าวไม่ได้รับการให้สัตยาบันเนื่องจากการต่อต้านจากประชาชนและฝ่ายนิติบัญญัติ การเจรจายังคงดำเนินต่อไปเป็นระยะๆ จนกระทั่งมีการลงนามในสนธิสัญญาฉบับใหม่เมื่อวันที่ 21 ธันวาคม 1921 ซึ่งยอมรับเอกราชของปานามาอย่างเป็นทางการ

นโยบายของรูสเวลต์ที่ว่า "เดินอย่างนุ่มนวลแต่ถือไม้ใหญ่ไว้ในมือ" และนโยบายของบริษัทสร้างคลองปานามาในช่วงแรกนั้นถูกวิพากษ์วิจารณ์อย่างมาก อย่างไรก็ตาม นอกเหนือจากการอัดฉีดเงินเข้าสู่เศรษฐกิจและกำลังแรงงานของประเทศแล้ว การเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากโครงการสร้างคลองปานามาส่วนใหญ่เป็นไปในทางบวกสำหรับปานามา เพื่อปรับปรุงสุขอนามัยของพื้นที่ก่อนและระหว่างการก่อสร้าง วิศวกรได้พัฒนาโครงสร้างพื้นฐานเพื่อบำบัดน้ำดื่ม น้ำเสีย และขยะ ซึ่งครอบคลุมพื้นที่คลองปานามาและเมืองปานามาและโคโลน

มาตรฐานด้านการก่อสร้าง การขนส่ง และการจัดภูมิทัศน์สำหรับการพัฒนาเมืองในเขตคลองสุเอซในช่วงครึ่งแรกของศตวรรษที่ 20 นั้นไม่มีที่ใดในเขตร้อนของซีกโลกนี้เทียบได้ ดร. วิลเลียม กอร์กัส ใช้เทคนิคที่คิดค้นโดยแพทย์ชาวคิวบา คาร์ลอส ฟินลีย์ เพื่อกำจัดไข้เหลืองในพื้นที่ระหว่างปี 1902 ถึง 1905 ผลงานของกอร์กัสในด้านสุขอนามัยของเขตคลองสุเอซและเมืองปานามาและโคโลน ทำให้เขาได้รับการยอมรับในระดับนานาชาติในที่สุด

คลองปานามา พื้นที่ที่รองรับคลอง และฐานทัพทหารสหรัฐฯ ที่เหลืออยู่ ได้ถูกส่งมอบให้กับปานามาเมื่อวันที่ 31 ธันวาคม พ.ศ. 2542 ตามสนธิสัญญาตอร์ริโฆส-คาร์เตอร์^{[ 26 ]}

ตอร์ริโฆสเสียชีวิตในอุบัติเหตุเครื่องบินตกอย่างปริศนาเมื่อวันที่ 31 กรกฎาคม 1981 สถานการณ์การเสียชีวิตของเขาทำให้เกิดข้อกล่าวหาและการคาดเดาว่าเขาถูกลอบสังหาร การเสียชีวิตของตอร์ริโฆสเปลี่ยนบรรยากาศแต่ไม่ได้เปลี่ยนทิศทางการพัฒนาทางการเมืองของปานามา แม้จะมีการแก้ไขรัฐธรรมนูญในปี 1983 ซึ่งดูเหมือนจะจำกัดบทบาททางการเมืองของกองทัพ แต่กองกำลังป้องกันประเทศปานามา (PDF) ยังคงครอบงำชีวิตทางการเมืองภายใต้ฉากหน้าของรัฐบาลพลเรือน ในขณะนั้น พลเอกมานูเอล โนริเอกาควบคุมทั้ง PDF และรัฐบาลพลเรือนอย่างมั่นคง และได้จัดตั้งกองพันศักดิ์ศรีเพื่อช่วยปราบปรามฝ่ายตรงข้าม

ถึงแม้ว่าปานามาจะร่วมมืออย่างลับๆ กับประธานาธิบดีโรนัลด์ เรแกน ของสหรัฐฯ ซึ่งสนับสนุนกลุ่มกบฏคอนทราในการทำสงครามกับรัฐบาลซานดินิสต้าในนิการากัวแต่ความสัมพันธ์ระหว่างสหรัฐฯ กับปานามากลับแย่ลงอย่างมากในทศวรรษ 1980 เพื่อตอบสนองต่อวิกฤตการณ์ทางการเมืองภายในประเทศและการโจมตีสถานทูตสหรัฐฯ ในปานามาซิตีสหรัฐฯ ได้ระงับความช่วยเหลือทางเศรษฐกิจและทางทหารแก่ปานามาในฤดูร้อนปี 1987 ความตึงเครียดทวีความรุนแรงขึ้นในเดือนกุมภาพันธ์ 1988 เมื่อโนริเอกาถูกฟ้องร้องในศาลสหรัฐฯ ในข้อหาค้ายาเสพติด ในเดือนเมษายน 1988 เรแกนได้ประกาศใช้พระราชบัญญัติอำนาจฉุกเฉินทางเศรษฐกิจระหว่างประเทศ (International Emergency Economic Powers Act ) สั่งอายัดทรัพย์สินของรัฐบาลปานามาในธนาคารสหรัฐฯ ระงับค่าธรรมเนียมการใช้คลองปานามา และห้ามหน่วยงาน บริษัท และบุคคลของสหรัฐฯ จ่ายเงินให้แก่ระบอบโนริเอกา ประเทศจึงตกอยู่ในความวุ่นวาย

การเลือกตั้งระดับชาติในเดือนพฤษภาคม ปี 1989 เต็มไปด้วยข้อกล่าวหาเรื่องการโกงการเลือกตั้งจากทั้งสองฝ่าย ทางการปานามาจับกุมนายเคิร์ต มิวส์ ชาวอเมริกัน ที่ติดตั้งอุปกรณ์รบกวนสัญญาณวิทยุของปานามาและออกอากาศผลการเลือกตั้งปลอม อย่างไรก็ตาม การเลือกตั้งดำเนินต่อไป และนายกิเยร์โม เอนดาราชนะด้วยคะแนนเสียงมากกว่านายโนริเอกาถึงสามต่อหนึ่ง รัฐบาลโนริเอกาประกาศยกเลิกผลการเลือกตั้งทันที โดยอ้างว่าสหรัฐฯ แทรกแซงอย่างหนัก และเริ่มการปราบปรามครั้งใหม่

ผู้สังเกตการณ์ต่างชาติ รวมถึงคริสตจักรคาทอลิกและจิมมี คาร์เตอร์ รับรองชัยชนะในการเลือกตั้งของเอนดารา แม้จะมีความพยายามโกงการเลือกตั้งอย่างกว้างขวางจากระบอบการปกครองก็ตาม ตามคำขอของสหรัฐฯองค์การรัฐอเมริกันได้จัดการประชุมรัฐมนตรีต่างประเทศ แต่ไม่สามารถทำให้โนริเอกาลาออกได้ สหรัฐฯ เริ่มส่งทหารหลายพันนายไปยังฐานทัพในเขตคลองปานามา ทางการปานามากล่าวหาว่าทหารสหรัฐฯ ออกจากฐานทัพและหยุดตรวจค้นยานพาหนะในปานามาอย่างผิดกฎหมาย นาวิกโยธินอเมริกันนายหนึ่งหลงทางในย่านฝรั่งเศสเก่าของเมืองปานามาซิตี้ ฝ่าด่านตรวจ และถูกตำรวจปานามา (ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของกองทัพปานามา) ยิงเสียชีวิต

ในช่วงฤดูใบไม้ร่วงปี 1989 ระบอบการปกครองนั้นแทบจะยึดอำนาจไว้ไม่อยู่แล้ว ในวันที่ 20 ธันวาคม กองทัพสหรัฐฯ เริ่มบุกปานามาภายใต้รหัสปฏิบัติการ "เหตุผลอันชอบธรรม" พวกเขาบรรลุเป้าหมายและเริ่มถอนกำลังในวันที่ 27 ธันวาคม สหรัฐฯ มีพันธะที่จะต้องคืนการควบคุมคลองปานามาให้กับปานามาในวันที่ 1 มกราคม เนื่องจากสนธิสัญญาที่ลงนามไว้เมื่อหลายสิบปีก่อน เอ็นดาราได้สาบานตนเข้ารับตำแหน่งประธานาธิบดีที่ฐานทัพสหรัฐฯ ในวันที่มีการบุกโจมตี โนริเอกาถูกจำคุก 40 ปีในข้อหาค้ายาเสพติดก่อนที่จะเสียชีวิตในวันที่ 29 พฤษภาคม 2017

สหรัฐฯ ประเมินจำนวนผู้เสียชีวิตพลเรือนไว้ที่ 202 ราย ขณะที่สหประชาชาติประเมินว่ามีพลเรือนเสียชีวิต 500 ราย และ Americas Watch ประเมินว่ามีพลเรือนเสียชีวิต 300 ราย^{[ 29 ]}

หลังจากการรุกราน ประธานาธิบดีจอร์จ เอช.ดับเบิลยู. บุช แห่งสหรัฐอเมริกาได้ประกาศให้ความช่วยเหลือปานามาเป็นจำนวนเงิน 1,000 ล้านดอลลาร์ นักวิจารณ์โต้แย้งว่าความช่วยเหลือประมาณครึ่งหนึ่งเป็นของขวัญจากผู้เสียภาษีชาวอเมริกันให้กับธุรกิจอเมริกัน เนื่องจากเงิน 400 ล้านดอลลาร์ประกอบด้วยสิ่งจูงใจสำหรับธุรกิจของสหรัฐฯ ในการส่งออกสินค้าไปยังปานามา เงิน 150 ล้านดอลลาร์ใช้เพื่อชำระหนี้ธนาคาร และเงิน 65 ล้านดอลลาร์เป็นเงินกู้และการค้ำประกันภาคเอกชนให้กับนักลงทุนชาวสหรัฐฯ^{[ 30 ]}

• Alarcón Núñez, Óscar, Panamá Siempre fue de Panamá , Planeta, 2003.
• Alberto Mckay L., La estructura del Estado panameño และ sus raíces históricas . บทบรรณาธิการ Mariano Arosemena, INAC, 1998
• อัลเฟรโด คาสติลเลโร คัลโว, กอนกิสตา, เอวานเจลิซาซิออน และ เรซิสเตนเซีย . INAC บรรณาธิการ Mariano Arosemena, 1995
• Celestino Andrés Araúz และ Patricia Pizzurno, El Panamá Hispano (1501–1821) Comisión Nacional del V Centenario –Encuentro de Dos Mundos- de España Diario La Prensa de Panamá, Panamá 1991
• Justo Arosemena, El Estado Federal de Panamá (กุมภาพันธ์ 1855) Obras Digitalizadas de la Biblioteca Nacional Ernesto Castillero R. 1999.
• มาเรีย เดล การ์เมน เมนา การ์เซีย, ลา โซเซียดัด เด ปานามา และ เอล ซิโกล ที่ 16 อาร์เตส กราฟิกัส ปาดูรา, เอสเอ เซบีญ่า 1984