ทีมเซนต์หลุยส์ คาร์ดินัลส์เลื่อนตำแหน่งพิสคอตตีขึ้นสู่รายชื่อผู้เล่นเมเจอร์ลีกเมื่อวันที่ 21 กรกฎาคม 2015 ^{[ 21 ]}เขาเปิดตัวในเมเจอร์ลีกในคืนนั้นในฐานะผู้เล่นตำแหน่งปีกซ้ายตัว จริงในการแข่งขัน กับชิคาโกไวท์ ซอกซ์ซึ่งทีมชนะ 8–5 และตีซิงเกิลจากคาร์ลอส โรดอนในการตีครั้งที่สองของเขา ซึ่งเป็นฮิตแรกของเขา^{[ 22 ]} การตี เสียสละของเขา ทำให้ ปีเตอร์ โคซมาทำแต้มได้ในวันที่ 25 กรกฎาคม และเป็นแต้มเดียวของเกมและเป็นแต้มตัดสินเกมในชัยชนะ 1–0 เหนือแอตแลนตา เบรฟส์ซึ่งเป็น RBI แรกของเขา^{[ 23 ]}โฮมรันแรกของเขาเกิดขึ้นที่สนามบุช สเตเดีย ม ในวันที่ 16 สิงหาคม ในเกมที่แพ้ ไมอามี มาร์ลินส์^{6–4 [} 24 ] ^{และเขา}ตีทริปเปิลครั้งแรกในวันถัดมาในเกมที่ชนะซานฟรานซิสโก ไจแอนท์ส 2–1 ^{[ 25 ]} Piscotty ทำสถิติสูงสุดในอาชีพด้วยการทำ RBI 5 ครั้งในวันที่ 23 สิงหาคม ในการแข่งขันกับSan Diego Padresที่Petco Parkซึ่งรวมถึงเกมที่เขาทำโฮมรันได้หลายลูกเป็นครั้งแรกในอาชีพ และยังทำทริปเปิลได้อีกด้วย^{[ 26 ]}เกมแรกที่ Piscotty ตีได้ 4 ครั้งในอาชีพนักเบสบอลอาชีพและเมเจอร์ลีก คือเกมที่ชนะ Giants 6-0 ที่AT&T Parkในวันที่ 29 สิงหาคม^{[ 27 ]}

ขณะเล่นกับทีมPittsburgh Piratesเมื่อวันที่ 28 กันยายน Piscotty ได้รับบาดเจ็บจากลูกลอยไปทางซ้ายเมื่อเขาชนกับเข่าของPeter Bourjos ซึ่งกระแทกเข้าที่ศีรษะของเขา เขาได้รับ บาดเจ็บฟกช้ำแต่ผลการตรวจไม่พบอาการบาดเจ็บใดๆ รวมถึงการกระทบกระเทือนทางสมอง^{[ 28 ] [ 29 ]}สถิติรวมในฤดูกาลปกติของเขาในเมเจอร์ลีก ได้แก่ ค่าเฉลี่ยการตี .305 เปอร์เซ็นต์การขึ้นเบส .359 เปอร์เซ็นต์การตีทำแต้ม .494 โฮมรัน 7 ครั้ง และ 39 RBI ^{[ 20 ]}พร้อมสำหรับการแข่งขันในรอบเพลย์ออฟ การปรากฏตัวในรอบเพลย์ออฟครั้งแรกของ Piscotty คือในรอบNational League Division Series (NLDS) กับทีมChicago Cubsที่นั่น เขาตีโฮมรันและดับเบิลครั้งแรกในรอบเพลย์ออฟในอาชีพของเขา ในเกมที่ชนะ 4–0 ^{[ 30 ]}คาร์ดินัลส์แพ้ NLDS ใน 4 เกม แต่พิสคอตตีตีได้ .375 และสลักกิ้ง 1.000 และตีโฮมรัน 3 ครั้งและทำ RBI 6 ครั้งใน 4 เกม^{[ 31 ]}เขาได้อันดับที่ 6 ร่วมในการโหวตรางวัลผู้เล่นหน้าใหม่ยอดเยี่ยมแห่งปี ของ เนชั่นแนลลีก^{[ 32 ]}และเป็นผู้เล่นยอดเยี่ยมแห่งปีของไมเนอร์ลีกประจำปี 2015 ของแฟรนไชส์^{​​[ 20 ]} เขาแพ้ให้กับผู้ชนะ รางวัลผู้เล่นหน้าใหม่ยอดเยี่ยมแห่งปีของเนชั่นแนลลีก ซึ่งก็คือ คริส ไบรอันท์ผู้เล่นเบสสามของคับส์

หลังจากฝึกซ้อมช่วงฤดูใบไม้ผลิปี 2016พิสคอตตีได้รับบทบาทเป็นผู้เล่นตำแหน่งปีกขวาตัวจริงของทีมคาร์ดินัลส์^{[ 33 ]} ในวันที่ 27 พฤษภาคม ขณะที่เผชิญหน้ากับแม็กซ์ เชอร์เซอร์จากทีมวอชิงตัน เนชันแนลส์ พิสคอตตีทำ แกรนด์สแลมครั้งแรกในอาชีพของเขาในเกมที่ชนะ 6–2 ^{[ 34 ] [ 35 ]}พิสคอตตีจบฤดูกาลเต็มฤดูกาลแรกในเมเจอร์ลีกด้วยค่าเฉลี่ยการตี .273 พร้อมโฮมรัน 22 ลูก และ 85 RBI พิสคอตตียังจบฤดูกาลด้วยค่าเฉลี่ยการตี .363 เมื่อมีผู้เล่นวิ่งอยู่ในตำแหน่งทำคะแนน^{[ 36 ]}

เมื่ออายุ 26 ปี เขาได้เซ็นสัญญาขยายเวลา 6 ปี มูลค่า 33.75 ล้านดอลลาร์ (เฉลี่ย 5.625 ล้านดอลลาร์) พร้อมตัวเลือกมูลค่า 15 ล้านดอลลาร์สำหรับปี 2023 เมื่อวันที่ 3 เมษายน Piscotty ยังไม่มีสิทธิ์ได้รับการพิจารณาค่าจ้างโดยอนุญาโตตุลาการ และปีแรกที่เขาจะมีสิทธิ์เป็นฟรีเอเจนต์คือปี 2022 ห้าปีก่อนหน้านั้น ทีม Cardinals ได้เลือก Piscotty จากมหาวิทยาลัย Stanfordด้วยหนึ่งในสองสิทธิ์การเลือกที่พวกเขาได้รับเป็นค่าชดเชยจาก การจากไปของ Albert Pujolsนับตั้งแต่เปิดตัวในเมเจอร์ลีก Piscotty ทำสถิติการตี .282/.349/.467 และ OPS .816 ในปี 2016 Piscotty เป็นผู้นำทีม Cards ในด้านจำนวนเกมที่ลงเล่น (153) จำนวนรันที่ทำได้ (86) จำนวน RBI (85) และจำนวน RBI ที่ทำให้ทีมชนะ (10) ^{[ 37 ]}

เมื่อวันที่ 4 เมษายน เขาได้รับเกียรติอันหายากในการถูกลูกบอลกระแทกถึงสามครั้งในการวิ่งรอบฐานครั้งเดียว ขณะตีลูก เขาถูกลูกบอลกระแทกใกล้ข้อศอกขวา จากนั้น Piscotty ก็รีบวิ่งไปที่ฐานที่สองจากการขว้างลูกผิดพลาด แต่ก็ถูกลูกบอลของแคชเชอร์ขว้างมาโดนข้อศอกซ้าย ไม่กี่ลูกต่อมา เขาพยายามทำคะแนนจากฐานที่สองหลังจากความผิดพลาดในการรับลูกใน infield ลูกบอลที่ขว้างโดยผู้เล่นฐานที่สองโดนเขาที่ด้านซ้ายของหมวกกันน็อคขณะที่เขาสไลด์เข้าโฮมเพลทอย่างปลอดภัย เขาต้องเข้ารับการทดสอบการกระทบกระเทือนทางสมองก่อนที่จะกลับมาลงสนาม และได้รับการวินิจฉัยว่ามีอาการฟกช้ำที่ ศีรษะ Adam Wainwrightเพื่อนร่วมทีมและผู้เล่นตัวจริงกล่าวในภายหลังว่า "น่าจะเป็นการวิ่งรอบฐานที่หนักที่สุดเท่าที่ผมเคยเห็นมา" ^{[ 38 ]}เขาผ่านขั้นตอนการทดสอบการกระทบกระเทือนทางสมองในวันที่ 5 เมษายน ทำให้เขาสามารถลงเล่นได้ เขากล่าวว่าเขารู้สึกเจ็บมากกว่าบริเวณข้อศอกขวาที่เขาถูกลูกบอลกระแทก ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นของลำดับเหตุการณ์ที่ไม่ปกติของการถูกลูกบอลกระแทกถึงสามครั้งในหนึ่งอินนิ่ง^{[ 39 ]}

เขาลาพักส่วนตัวในวันที่ 26 พฤษภาคม^{[ 40 ]}หลังจากกลับจากการลาพักส่วนตัว พิสคอตตีก็ถูกส่งไปอยู่ในรายชื่อผู้เล่นบาดเจ็บอีกครั้งและพลาดการแข่งขัน 16 เกม^{[ 41 ]}พิสคอตตีกลับมาจากรายชื่อผู้เล่นบาดเจ็บ และต่อมาถูกส่งตัวไปเล่นที่ทีมเมมฟิสระดับทริปเปิลเอ เนื่องจากผลงานที่ต่ำกว่ามาตรฐานในปีนั้น โดยมีค่าเฉลี่ยการตีลูกอยู่ ที่ . 232