ทรานส์ฟอร์มมิงโกรทแฟคเตอร์เบตา ( TGF-β ) เป็นไซโตไคน์ ที่มีหน้าที่หลากหลายชนิด ซึ่งอยู่ใน กลุ่ม ทรานส์ฟอร์มมิงโกรทแฟคเตอร์ซูเปอร์แฟมิลีซึ่งประกอบด้วยไอโซฟอร์มของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่แตกต่างกัน 3 ชนิด^{[ 1 ]} (TGF-β 1 ถึง 3, สัญลักษณ์HGNC คือ TGFB1 , TGFB2 , TGFB3 ) และโปรตีนส่งสัญญาณ อื่นๆ อีกมากมาย โปรตีน TGFB ผลิตโดยเซลล์เม็ดเลือดขาว ทุก สายพันธุ์

TGF-β ที่ถูกกระตุ้นจะรวมตัวกับ ตัวรับ TGF-βบนพื้นผิวเซลล์เพื่อสร้าง คอมเพล็กซ์ไค เนสเซริน/ทรีโอนีน ที่ทำงานอยู่ หลังจากจับ กับ ลิแกนด์ โปรตีน TGF-β แล้ว ตัวรับ TGF-β จะประกอบกันเป็นเฮเทอโรเตตราเม อร์ ที่ประกอบด้วยซับยูนิตตัวรับชนิดที่ 1 และชนิดที่ 2 อย่างละ 2 ตัว ซึ่งทั้งสองชนิดเป็นไคเนสเซริน/ทรีโอนีน เมื่อประกอบกันแล้ว ไคเนสตัวรับชนิดที่ 2 จะฟอสโฟรีเลตและกระตุ้นไคเนสตัวรับชนิดที่ 1 เพื่อเริ่ม ต้นลำดับการ ส่งสัญญาณ^{[ 2 ] [ 3 ]} ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นซับสเตรตและโปรตีนควบคุมปลายทางต่างๆ ทำให้เกิดการถอดรหัสของยีนเป้าหมายต่างๆ ที่ทำหน้าที่ในการสร้างความแตกต่าง การเคลื่อนที่ตามสารเคมี การเพิ่มจำนวน และการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันหลายชนิด^{[ 2 ] [ 4 ]}

TGF-β ถูกหลั่งโดยเซลล์หลายชนิด รวมถึงแมโครฟาจในรูปแบบแฝงซึ่งมันจับตัวกับโพลีเปปไทด์ อีกสองชนิด ได้แก่โปรตีนจับ TGF-β แฝง (LTBP) และเปปไทด์ที่เกี่ยวข้องกับภาวะแฝง (LAP) โปรตีเอส ในซีรั่ม เช่นพลาสมินจะเร่งปฏิกิริยาการปลดปล่อย TGF-β ที่ออกฤทธิ์จากสารประกอบนี้ ซึ่งมักเกิดขึ้นบนพื้นผิวของแมโครฟาจ โดยที่สารประกอบ TGF-β แฝงจะจับกับCD36ผ่านลิแกนด์ของมัน คือ ทรอมโบสปอนดิน-1 (TSP-1) สิ่งกระตุ้นการอักเสบที่กระตุ้นแมโครฟาจจะเพิ่มการปลดปล่อย TGF-β ที่ออกฤทธิ์โดยการส่งเสริมการทำงานของพลาสมิน แมโครฟาจยังสามารถดูดซึมสารประกอบ TGF-β แฝงที่จับกับ IgG ซึ่งถูกหลั่งโดยเซลล์พลาสมา แล้วปลดปล่อย TGF-β ที่ออกฤทธิ์เข้าสู่ของเหลวนอกเซลล์ได้^{[ 5 ]}หนึ่งในหน้าที่สำคัญของมันคือการควบคุมกระบวนการอักเสบโดยเฉพาะในลำไส้^{[ 6 ]} TGF-β ยังมีบทบาทสำคัญในการแยกเซลล์ต้นกำเนิด รวมถึงการควบคุมและการแยกเซลล์ T ด้วย^{[ 7 ] [ 8 ]}

เนื่องจากมีบทบาทใน การควบคุมและการเปลี่ยนแปลง ของระบบภูมิคุ้มกันและเซลล์ต้นกำเนิดจึงเป็นไซโตไคน์ ที่ได้รับการวิจัยอย่างมาก ในสาขาโรคมะเร็งโรคภูมิต้านตนเองและโรคติดเชื้อ

ตระกูลTGF-βประกอบด้วยโปรตีนยับยั้งการเจริญเติบโตภายในร่างกาย การเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ TGF-β มักมีความสัมพันธ์กับความร้ายแรงของมะเร็งหลายชนิด และความบกพร่องในการตอบสนองการยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์ต่อ TGF-β หน้าที่ในการกดภูมิคุ้มกันจึงเข้ามามีบทบาทเด่น ส่งผลให้เกิดมะเร็ง^{[ 9 ]}การทำงานที่ผิดปกติของหน้าที่ในการกดภูมิคุ้มกันยังเกี่ยวข้องกับพยาธิกำเนิดของโรคภูมิต้านตนเอง แม้ว่าผลกระทบของมันจะถูกควบคุมโดยสภาพแวดล้อมของไซโตไคน์อื่นๆ ที่มีอยู่^{[ 6 ] [ 10 ]}

สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมหลักๆ มี 3 ประเภท ได้แก่:

• TGF เบต้า 1 – TGFB1 ^{[ 11 ] [ 12 ]}
• TGF เบต้า 2 – TGFB2 ^{[ 13 ] [ 14 ]}
• TGF เบต้า 3 – TGFB3 ^{[ 15 ] [ 16 ]}

สมาชิกตัวที่สี่ของวงศ์ย่อย TGFB4 ได้รับการระบุในนก และตัวที่ห้า TGFB5 พบเฉพาะในกบเท่านั้น^{[ 17 ]}

โครงสร้างเปปไทด์ของไอโซฟอร์ม TGF-β มีความคล้ายคลึงกันอย่างมาก (ความเหมือนกันอยู่ในระดับ 70–80%) พวกมันทั้งหมดถูกเข้ารหัสเป็นโปรตีนพรีเคอร์เซอร์ ขนาดใหญ่ TGF-β1 ประกอบด้วยกรดอะมิโน 390 ตัว และ TGF-β2 และ TGF-β3 แต่ละตัวประกอบด้วยกรดอะมิโน 412 ตัว พวกมันแต่ละตัวมี เปปไทด์สัญญาณที่ปลาย N จำนวน 20–30 กรดอะมิโน ซึ่งจำเป็นสำหรับการหลั่งออกจากเซลล์ มีโปรรีเจียนที่เรียกว่าเปปไทด์ที่เกี่ยวข้องกับภาวะแฝง (LAP - ชื่อเรียกอื่น: Pro-TGF beta 1, LAP/TGF beta 1) และ บริเวณ ปลาย C จำนวน 112-114 กรดอะมิโน ซึ่งจะกลายเป็นโมเลกุล TGF-β ที่สมบูรณ์หลังจากถูกปลดปล่อยออกจากโปรรีเจียนโดยการตัดด้วยเอนไซม์โปรตีเอ ส ^{[ 18 ]}โปรตีน TGF-β ที่สมบูรณ์จะเกิดการรวมตัวเป็นไดเมอร์เพื่อสร้างโปรตีนที่ออกฤทธิ์ขนาด 25 KDa ที่มีโมทีฟโครงสร้างที่อนุรักษ์ไว้มากมาย^{[ 19 ]} TGF-β มี กรด อะมิโนซิสทีน 9 ตัว ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ในตระกูลเดียวกัน 8 ตัวสร้างพันธะไดซัลไฟด์ภายในโปรตีนเพื่อสร้าง โครงสร้าง ปมซิสทีนซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของซูเปอร์แฟมิลี TGF-β ซิสทีนตัวที่ 9 สร้างพันธะไดซัลไฟด์กับซิสทีนตัวที่ 9 ของโปรตีน TGF-β ตัวอื่นเพื่อสร้างไดเมอร์^{[ 20 ]}กรดอะมิโนที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อื่นๆ ใน TGF-β จำนวนมากเชื่อว่าสร้างโครงสร้างทุติยภูมิผ่านปฏิกิริยาไฮโดรโฟบิก บริเวณระหว่างซิสทีนที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ตัวที่ 5 และ 6 เป็นที่ตั้งของบริเวณที่มีความแตกต่างมากที่สุดของโปรตีน TGF-β ซึ่งเปิดเผยอยู่ที่พื้นผิวของโปรตีนและเกี่ยวข้องกับการจับกับตัวรับและความจำเพาะของ TGF-β

TGF-β ทั้งสามชนิดถูกสังเคราะห์เป็นโมเลกุลตั้งต้นที่มีบริเวณโปรเปปไทด์ นอกเหนือจากโฮโมไดเมอร์ TGF-β ^{[ 21 ]}หลังจากสังเคราะห์แล้ว โฮโมไดเมอร์ TGF-β จะทำปฏิกิริยากับเปปไทด์ที่เกี่ยวข้องกับภาวะแฝง (LAP) ซึ่งเป็นโปรตีนที่ได้มาจากบริเวณปลาย N ของผลิตภัณฑ์ยีน TGF-β ก่อให้เกิดคอมเพล็กซ์ที่เรียกว่าคอมเพล็กซ์แฝงขนาดเล็ก (SLC) คอมเพล็กซ์นี้จะคงอยู่ในเซลล์จนกว่าจะถูกจับโดยโปรตีนอีกตัวหนึ่งที่เรียกว่าโปรตีนจับ TGF-β แฝง (LTBP) ก่อให้เกิดคอมเพล็กซ์ขนาดใหญ่ที่เรียกว่าคอมเพล็กซ์แฝงขนาดใหญ่ (LLC) LLC นี้เองที่จะถูกหลั่งไปยังเมทริกซ์นอกเซลล์ (ECM) ^{[ 22 ]}

ในกรณีส่วนใหญ่ ก่อนที่ LLC จะถูกหลั่งออกมา สารตั้งต้นของ TGF-β จะถูกตัดออกจากโปรเปปไทด์ แต่ยังคงติดอยู่กับมันด้วยพันธะที่ไม่ใช่โคเวเลนต์^{[ 23 ]}หลังจากถูกหลั่งออกมาแล้ว มันจะยังคงอยู่ในเมทริกซ์นอกเซลล์ในรูปของสารเชิงซ้อนที่ไม่ทำงานซึ่งประกอบด้วยทั้ง LTBP และ LAP ซึ่งจำเป็นต้องได้รับการประมวลผลเพิ่มเติมเพื่อปลดปล่อย TGF-β ที่ทำงานได้^{[ 24 ]}การยึดติดของ TGF-β กับ LTBP เกิดขึ้นโดยพันธะไดซัลไฟด์ ซึ่งช่วยให้มันยังคงไม่ทำงานโดยป้องกันไม่ให้มันจับกับตัวรับของมัน เนื่องจากกลไกของเซลล์ที่แตกต่างกันต้องการระดับการส่งสัญญาณ TGF-β ที่แตกต่างกัน สารเชิงซ้อนที่ไม่ทำงานของไซโตไคน์นี้จึงเปิดโอกาสให้มีการไกล่เกลี่ยการส่งสัญญาณ TGF-β อย่างเหมาะสม^{[ 24 ]}

มีไอโซฟอร์ม LTBP ที่แตกต่างกันสี่แบบที่รู้จัก ได้แก่ LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 และ LTBP-4 ^{[ 25 ]}การกลายพันธุ์หรือการเปลี่ยนแปลงของ LAP หรือ LTBP อาจส่งผลให้การส่งสัญญาณ TGF-β ไม่เหมาะสม หนูที่ขาด LTBP-3 หรือ LTBP-4 แสดงฟีโนไทป์ที่สอดคล้องกับฟีโนไทป์ที่พบในหนูที่มีการส่งสัญญาณ TGF-β เปลี่ยนแปลง^{[ 26 ]}นอกจากนี้ ไอโซฟอร์ม LTBP เฉพาะยังมีแนวโน้มที่จะเชื่อมโยงกับไอโซฟอร์ม LAP•TGF-β เฉพาะ ตัวอย่างเช่น มีรายงานว่า LTBP-4 จับกับ TGF-β1 เท่านั้น^{[ 27 ]}ดังนั้น การกลายพันธุ์ใน LTBP-4 อาจนำไปสู่ภาวะแทรกซ้อนที่เกี่ยวข้องกับ TGF-β ซึ่งจำเพาะต่อเนื้อเยื่อที่เกี่ยวข้องกับ TGF-β1 เป็นหลัก นอกจากนี้ ความแตกต่างทางโครงสร้างภายใน LAP ยังก่อให้เกิดสารเชิงซ้อน TGF-β ที่แฝงอยู่แตกต่างกัน ซึ่งมีความจำเพาะต่อสิ่งกระตุ้นเฉพาะที่สร้างขึ้นโดยตัวกระตุ้นเฉพาะ

แม้ว่า TGF-β จะมีความสำคัญในการควบคุมกิจกรรมของเซลล์ที่สำคัญ แต่ปัจจุบันมีเพียงไม่กี่เส้นทางการกระตุ้น TGF-β เท่านั้นที่เป็นที่รู้จัก และกลไกทั้งหมดที่อยู่เบื้องหลังเส้นทางการกระตุ้นที่เสนอแนะยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ เส้นทางการกระตุ้นที่รู้จักบางส่วนมีความเฉพาะเจาะจงกับเซลล์หรือเนื้อเยื่อ ในขณะที่บางส่วนพบได้ในเซลล์และเนื้อเยื่อหลายประเภท^{[ 3 ] [ 24 ]}โปรตีเอส อินทิกริน ค่า pH และอนุมูลอิสระออกซิเจน เป็นเพียงปัจจัยบางส่วนที่รู้จักในปัจจุบันที่สามารถกระตุ้น TGF-β ได้ ดังที่กล่าวไว้ด้านล่าง^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}เป็นที่ทราบกันดีว่าการรบกวนของปัจจัยการกระตุ้นเหล่านี้สามารถนำไปสู่ระดับการส่งสัญญาณ TGF-β ที่ไม่ได้รับการควบคุม ซึ่งอาจก่อให้เกิดภาวะแทรกซ้อนหลายประการ รวมถึงการอักเสบ โรคภูมิต้านตนเอง ไฟโบรซิส มะเร็ง และต้อกระจก^{[ 31 ] [ 32 ]}ในกรณีส่วนใหญ่ ลิแกนด์ TGF-β ที่ถูกกระตุ้นจะเริ่มต้นกระบวนการส่งสัญญาณ TGF-β ตราบใดที่ตัวรับ TGF-β I และ II พร้อมสำหรับการจับกัน เนื่องจากมีความสัมพันธ์กันสูงระหว่าง TGF-β กับตัวรับของมัน ซึ่งแสดงให้เห็นว่าเหตุใดการส่งสัญญาณ TGF-β จึงใช้ระบบแฝงเพื่อเป็นตัวกลางในการส่งสัญญาณ^{[ 24 ]}

พลาสมินและสมาชิกของเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเนส (MMP) มีบทบาทสำคัญในการส่งเสริมการรุกรานของเนื้องอกและการปรับโครงสร้างเนื้อเยื่อโดยการเหนี่ยวนำให้เกิดการสลายโปรตีนของส่วนประกอบ ECM หลายชนิด^{[ 28 ]}กระบวนการกระตุ้น TGF-β เกี่ยวข้องกับการปลดปล่อย LLC จากเมทริกซ์ ตามด้วยการสลายโปรตีนของ LAP เพิ่มเติมเพื่อปลดปล่อย TGF-β ไปยังตัวรับMMP-9และMMP-2เป็นที่ทราบกันดีว่าสามารถตัด TGF-β ที่แฝงอยู่ได้^{[ 31 ]}คอมเพล็กซ์ LAP มีบริเวณบานพับที่ไวต่อโปรตีเอส ซึ่งอาจเป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับการปลดปล่อย TGF-β นี้^{[ 32 ]}แม้ว่า MMP จะได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีบทบาทสำคัญในการกระตุ้น TGF-β แต่หนูที่มีการกลายพันธุ์ในยีน MMP-9 และ MMP-2 ก็ยังสามารถกระตุ้น TGF-β ได้และไม่แสดงอาการขาด TGF-β ซึ่งอาจสะท้อนถึงความซ้ำซ้อนในหมู่เอนไซม์ที่กระตุ้น^{[ 24 ]}ซึ่งชี้ให้เห็นว่าอาจมีโปรตีเอสที่ไม่รู้จักอื่นๆ ที่เกี่ยวข้อง

สภาวะที่เป็นกรดสามารถทำให้ LAP เสียสภาพได้ การบำบัดตัวกลางด้วยค่า pH ที่สุดขั้ว (1.5 หรือ 12) ส่งผลให้ TGF-β ทำงานอย่างมีนัยสำคัญ ดังที่แสดงโดยการทดสอบตัวรับรังสี ในขณะที่การบำบัดด้วยกรดอ่อน (pH 4.5) ให้ผลการทำงานเพียง 20-30% ของการทำงานที่ได้จาก pH 1.5 ^{[ 33 ]}

โครงสร้างของ LAP มีความสำคัญในการรักษาการทำงานของมัน การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของ LAP อาจนำไปสู่การรบกวนปฏิสัมพันธ์ระหว่าง LAP และ TGF-β และทำให้เกิดการกระตุ้น ปัจจัยที่อาจทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงดังกล่าวอาจรวมถึงอนุมูลไฮดรอกซิลจากสารออกซิเจนที่ว่องไว (ROS) TGF-β ถูกกระตุ้นอย่างรวดเร็วหลังจาก ได้รับรังสี ในร่างกายและ ROS ^{[ 29 ]}

Thrombospondin-1 (TSP-1) เป็นไกลโคโปรตีนเมทริกซ์เซลลูลาร์ที่พบในพลาสมาของผู้ป่วยที่มีสุขภาพดี โดยมีระดับอยู่ในช่วง 50–250 ng/ml ^{[ 34 ]}เป็นที่ทราบกันดีว่าระดับ TSP-1 จะเพิ่มขึ้นเมื่อเกิดการบาดเจ็บและในระหว่างการพัฒนา^{[ 35 ]} TSP-1 กระตุ้น TGF-beta ที่แฝงอยู่^{[ 36 ]}โดยการสร้างปฏิสัมพันธ์โดยตรงกับคอมเพล็กซ์ TGF-β ที่แฝงอยู่ และเหนี่ยวนำให้เกิดการจัดเรียงโครงสร้างใหม่เพื่อป้องกันไม่ให้จับกับ TGF-β ที่เจริญเต็มที่^{[ 37 ]}

แนวคิดทั่วไปของอินทิกรินที่เข้าร่วมในการกระตุ้น TGF-β1 ที่แฝงอยู่ เกิดขึ้นจากการศึกษาที่ตรวจสอบการกลายพันธุ์/การกำจัดของอินทิกริน β6 ^{[ 38 ]}อินทิกริน αV ^{[ 39 ]}อินทิกริน β8 และใน LAP การกลายพันธุ์เหล่านี้ทำให้เกิดฟีโนไทป์ที่คล้ายกับฟีโนไทป์ที่พบในหนูที่กำจัด TGF-β1 ^{[ 40 ]}ปัจจุบันมีแบบจำลองที่เสนอไว้สองแบบเกี่ยวกับวิธีที่อินทิกรินที่มี αV สามารถกระตุ้น TGF-β1 ที่แฝงอยู่ได้ แบบจำลองแรกที่เสนอคือการเหนี่ยวนำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของคอมเพล็กซ์ TGF-β1 ที่แฝงอยู่ และด้วยเหตุนี้จึงปลดปล่อย TGF-β1 ที่ออกฤทธิ์ และแบบจำลองที่สองคือกลไกที่ขึ้นอยู่กับโปรตีเอส^{[ 30 ]}

อินทิกริน αVβ6 เป็นอินทิกรินตัวแรกที่ถูกระบุว่าเป็นตัวกระตุ้น TGF-β1 ^{[ 24 ]} LAPs มีโมทีฟ RGD ซึ่งอินทิกรินที่มี αV ส่วนใหญ่รู้จัก^{[ 41 ]}และอินทิกริน αVβ6 สามารถกระตุ้น TGF-β1 ได้โดยการจับกับโมทีฟ RGD ที่มีอยู่ใน LAP-β1 และ LAP-β3 ^{[ 42 ]}เมื่อจับกันแล้ว จะเหนี่ยวนำให้เกิดแรงยึดเกาะของเซลล์ซึ่งถูกแปลงเป็นสัญญาณทางชีวเคมีที่สามารถนำไปสู่การปลดปล่อย/การกระตุ้น TGFb จากคอมเพล็กซ์แฝง^{[ 43 ]}เส้นทางนี้ได้รับการพิสูจน์แล้วสำหรับการกระตุ้น TGF-β ในเซลล์เยื่อบุผิวและไม่เกี่ยวข้องกับ MMPs ^{[ 44 ]}

เนื่องจาก MMP-2 และ MMP-9 สามารถกระตุ้น TGF-β ผ่านการย่อยสลายโปรตีนของคอมเพล็กซ์ TGF-β ที่แฝงอยู่^{[ 31 ]}อินทิกรินที่มี αV จะกระตุ้น TGF-β1 โดยการสร้างการเชื่อมต่ออย่างใกล้ชิดระหว่างคอมเพล็กซ์ TGF-β ที่แฝงอยู่และ MMP อินทิกริน αVβ6 และ αVβ3 ได้รับการเสนอให้จับกับคอมเพล็กซ์ TGF-β1 ที่แฝงอยู่และโปรตีเอสพร้อมกัน ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของ LAP และกักเก็บโปรตีเอสไว้ในบริเวณใกล้เคียงพร้อมกัน แม้ว่าจะเกี่ยวข้องกับ MMP กลไกนี้ยังคงจำเป็นต้องมีการเชื่อมโยงของอินทิกริน ซึ่งทำให้เป็นเส้นทางที่ไม่ใช่การย่อยสลายโปรตีน^{[ 30 ] [ 45 ]}

Smadsเป็นโปรตีนส่งสัญญาณภายในเซลล์และปัจจัยการถอดรหัสสำหรับโมเลกุลส่งสัญญาณในกลุ่ม TGF-β เส้นทางนี้มีลักษณะคล้ายกับเส้นทางการส่งสัญญาณ Jak-STATที่มีลักษณะเฉพาะในการกระตุ้นตัวรับไซโตไคน์ที่เกี่ยวข้อง เช่น ในเส้นทางการสลับไอโซไทป์ของเซลล์ B ดังที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ การจับกันของลิแกนด์ TGF-β กับตัวรับ TGF-β ไคเนสตัวรับชนิดที่ 2 จะฟอสโฟรีเลตและกระตุ้นไคเนสตัวรับชนิดที่ 1 ซึ่งจะกระตุ้นการส่งสัญญาณแบบต่อเนื่อง ในกรณีของ Smad นั้น Smads ที่ถูกกระตุ้นโดยตัวรับจะถูกฟอสโฟรีเลตโดยไคเนสตัวรับ TGF-β ชนิดที่ 1 และจะรวมตัวกับ Smads อื่นๆ ซึ่งสามารถเคลื่อนย้ายเข้าไปในนิวเคลียสของเซลล์เพื่อกระตุ้นการถอดรหัสของเอฟเฟกเตอร์ต่างๆ^{[ 46 ]}

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง คอมเพล็กซ์ TGF-β ที่ถูกกระตุ้นจะจับกับโดเมนประเภท 2 ของตัวรับ TGF-β จากนั้นจะดึงดูดและฟอสโฟรีเลตตัวรับประเภท 1 ตัวรับประเภท 1 จะดึงดูดและฟอสโฟรีเลตSMAD ที่ควบคุมโดยตัวรับ (R-SMAD) จากนั้น R-SMAD จะจับกับ SMAD ทั่วไป (coSMAD) SMAD4และสร้างคอมเพล็กซ์เฮเทอโรไดเมอริก คอมเพล็กซ์นี้จะเข้าสู่นิวเคลียสของเซลล์ซึ่งทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัสสำหรับยีนต่างๆ รวมถึงยีนที่กระตุ้น วิถีการทำงาน ของโปรตีนไคเนส 8 ที่ กระตุ้น ไมโทเจน ซึ่งกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิสวิถีการทำงานของ SMAD ถูกควบคุมโดยการยับยั้งแบบป้อนกลับ SMAD6 และ SMAD7 อาจปิดกั้นตัวรับประเภท 1 ^{[ 47 ]}นอกจากนี้ยังมีหลักฐานมากมายที่แสดงว่าการส่งสัญญาณที่ขึ้นอยู่กับ TGF-β ผ่านวิถีการทำงานของ SMAD-3 มีส่วนรับผิดชอบต่อหน้าที่การยับยั้งหลายอย่างของ TGF-β ที่กล่าวถึงในส่วนต่อๆ ไป และดังนั้นจึงเกี่ยวข้องกับการเกิดมะเร็ง^{[ 48 ]}

Smads ไม่ใช่เส้นทางการส่งสัญญาณที่ถูกควบคุมโดย TGF-β เพียงอย่างเดียว โปรตีนส่งสัญญาณที่ไม่ใช่ Smad สามารถเริ่มต้นการส่งสัญญาณแบบขนานซึ่งในที่สุดจะทำงานร่วมกับ Smads หรือสื่อสารข้ามกับเส้นทางการส่งสัญญาณหลักอื่นๆ ในบรรดาเส้นทางเหล่านั้น ตระกูลโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นด้วยไมโทเจน (MAPK) ซึ่งรวมถึงไคเนสที่ควบคุมโดยเซลล์ภายนอก (ERK1 และ 2) ไคเนสปลาย N ของจุน (JNKs) และ p38 MAPK มีบทบาทสำคัญในการส่งสัญญาณ TGF-β ^{[ 49 ]} ERK 1 และ 2 ถูกกระตุ้นผ่านทางเส้นทาง Raf-Ras-MEK1/2 ที่ถูกกระตุ้นโดยสิ่งเร้าไมโทเจน เช่น ปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง^{[ 50 ]}ในขณะที่ JNK และ p38 MAPK ถูกกระตุ้นโดยไคเนส MAPK ซึ่งถูกกระตุ้นโดยไคเนสที่กระตุ้นด้วย TGF-β-1 (TAK1) เมื่อได้รับสิ่งเร้าความเครียด^{[ 51 ]}

TGF-β กระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิส ซึ่งเป็นรูปแบบหนึ่งของการตายของเซลล์ตามโปรแกรมในลิมโฟไซต์และเซลล์ตับของมนุษย์ ความสำคัญของฟังก์ชันนี้ชัดเจนในหนูที่ขาด TGF-β ซึ่งประสบกับภาวะการเพิ่มจำนวนมากเกินไปและภูมิคุ้มกันตนเองที่ไม่ได้รับการควบคุม^{[ 43 ]}ในเส้นทางอะพอพโทซิสที่แยกต่างหากจากการเชื่อมโยงของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการตาย 6 (DAXX) กับตัวรับการตายFasมีหลักฐานของการเชื่อมโยงและการจับกันระหว่าง DAXX และไคเนสตัวรับ TGF-β ชนิดที่ 2 โดยที่ DAXX จับกับบริเวณปลาย C ของตัวรับ TGF-β ชนิดที่ 2 ^{[ 52 ]}กลไกโมเลกุลที่แน่นอนยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่โดยทั่วไปแล้ว DAXX จะถูกฟอสโฟรีเลตโดยโปรตีนไคเนส 2 ที่มีปฏิสัมพันธ์กับโฮมีโอโดเมน (HIPK2) จากนั้นจะกระตุ้นไคเนส 1 ที่เหนี่ยวนำสัญญาณอะพอพโทซิส (ASK1) ซึ่งจะไปกระตุ้น วิถีของ จุนอะมิโนเทอร์มินัลไคเนส (JNK) และทำให้เกิดอะพอพโทซิสดังที่เห็นในแผงด้านซ้ายของภาพที่อยู่ติดกัน^{[ 53 ] [ 54 ]}

Galunisertibเป็นสารยับยั้งไคเนส TGFβRI ที่มีความจำเพาะและมีประสิทธิภาพสูง^{[ 55 ]}

พยาธิไส้กลมHeligmosomoides polygyrusหลั่งโมเลกุลที่เลียนแบบความสามารถของ TGF-β ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในการจับกับคอมเพล็กซ์ TGFβR และกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณปลายทาง^{[ 56 ]}โมเลกุลนี้เรียกว่าHp -TGM ซึ่งไม่มีความคล้ายคลึงกันในลำดับกับ TGF-β และถูกหลั่งโดยH. polygyrusในรูปแบบที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพHp -TGM ประกอบด้วย 5 โดเมน โดยสามโดเมนแรกแสดงให้เห็นว่ามีความสำคัญต่อการโต้ตอบกับคอมเพล็กซ์ TGFβR ส่วนหน้าที่ของโดเมน 4 และ 5 ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด^{[ 57 ] [ 58 ]}ที่สำคัญHp -TGM มีแนวโน้มที่ดีในฐานะยาบำบัดใหม่ เนื่องจากทำให้เกิดพังผืดน้อยกว่า TGF-β ในร่างกายของหนู และสามารถใช้เพื่อกระตุ้นประชากรของ เซลล์ T ควบคุม FOXP3 ⁺ ของมนุษย์ ที่มีความเสถียรมากกว่าเซลล์ที่ถูกกระตุ้นโดย TGF-β มาก^{[ 59 ]}

TGF-β1 มีบทบาทในการเหนี่ยวนำจากเซลล์ CD4 ⁺ T ทั้ง เซลล์T _reg ที่ถูกเหนี่ยวนำ (เซลล์ iT _reg  ) ซึ่งมีหน้าที่ควบคุม และเซลล์T _h 17 ซึ่งหลั่งไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ^{[ 60 ] [ 61 ]}

TGF-β1 เพียงอย่างเดียวทำให้เกิดการแสดงออกของ FOXP3 และการแยกตัวของเซลล์ T _{ควบคุม}จากเซลล์ T ตัวช่วยที่ถูกกระตุ้น และกลไกสำหรับการแยกตัวนี้ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดสำหรับทั้งเซลล์ T ควบคุมที่ถูกเหนี่ยวนำและเซลล์ T ควบคุมตามธรรมชาติ ในแบบจำลองหนู ผลของ TGF-β1 ดูเหมือนจะขึ้นอยู่กับอายุ^{[ 62 ]}

การศึกษาแสดงให้เห็นว่าการทำให้ TGF-β1 เป็นกลางในหลอดทดลองจะยับยั้งการแยกตัวของเซลล์ T ตัวช่วยไปเป็นเซลล์ T _h 17 บทบาทของ TGF-β1 ในการสร้างเซลล์ T _h 17 ขัดแย้งกับแนวคิดหลักที่ว่ามันเป็นไซโตไคน์ต้านการอักเสบ อย่างไรก็ตาม ความต้องการร่วมกันระหว่างเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ก่อให้เกิดการอักเสบและเซลล์ภูมิคุ้มกันต้านการอักเสบชี้ให้เห็นว่าความไม่สมดุลระหว่างเซลล์ทั้งสองชนิดนี้อาจเป็นจุดเชื่อมโยงที่สำคัญกับโรคภูมิต้านตนเอง^{[ 60 ]}การกระตุ้นร่วมกันโดย IL-6 จากเซลล์เดนดริติกที่ถูกกระตุ้น ซึ่งทำหน้าที่กระตุ้นปัจจัยการถอดรหัสSTAT3นั้นจำเป็นนอกเหนือจาก TGF-β1 สำหรับการแยกตัวของเซลล์ T _h 17 อย่างไรก็ตาม กลไกโมเลกุลของการแยกตัวของ T _h 17 ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างดี^{[ 62 ]}เนื่องจากเซลล์ T _h 17 แตกต่างจากเซลล์ T _h 1 และ T _h 2 ตรงที่แสดงให้เห็นว่าสามารถทำหน้าที่ควบคุมได้ นี่จึงเป็นหลักฐานเพิ่มเติมเกี่ยวกับหน้าที่ควบคุมของ TGF-β1 ในระบบภูมิคุ้มกัน^{[ 63 ]}

TGF-β มีผลยับยั้งเซลล์ B เป็นหลัก TGF-β ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์ B กลไกที่แน่นอนยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่มีหลักฐานว่า TGF-β ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์ B โดยการเหนี่ยวนำปัจจัยการถอดรหัส Id3 เหนี่ยวนำการแสดงออกของตัวยับยั้งไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน 21 (ตัวควบคุมความก้าวหน้าของวงจรเซลล์ผ่านระยะ G1 และ S) และยับยั้งยีนควบคุมที่สำคัญอื่นๆ เช่น c-myc และ ATM ^{[ 64 ] [ 65 ]} CD40 ซึ่งเป็นโมเลกุลพื้นผิวที่สำคัญในการกระตุ้นการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด สามารถเหนี่ยวนำการแสดงออกของ Smad7 เพื่อย้อนกลับการยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์ B ที่เกิดจาก TGF-β ^{[ 66 ]} TGF-β ยังปิดกั้นการกระตุ้นเซลล์ B และส่งเสริมการเปลี่ยนคลาสIgAในเซลล์ B ของมนุษย์และหนู และมีหน้าที่ยับยั้งการผลิตแอนติบอดี^{[ 64 ]}

TGF-β ยังกระตุ้นการเกิดอะพอพโทซิสของเซลล์ B ที่ยังไม่เจริญเต็มที่หรืออยู่ในสภาวะพัก กลไกยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่อาจทับซ้อนกับเส้นทางการต่อต้านการเพิ่มจำนวนของเซลล์ TGF-β ได้รับการแสดงให้เห็นว่าสามารถลดระดับ c-myc ได้เช่นเดียวกับการยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์ B นอกจากนี้ยังเป็นที่ทราบกันดีว่าสามารถกระตุ้นสารยับยั้ง NF-κB คือ IKBa ซึ่งยับยั้งการทำงานของ NF-κB ^{[ 67 ]} NF-κB เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ควบคุมการผลิตไซโตไคน์ เช่น IL-1, TNF-α และดีเฟนซิน แม้ว่าหน้าที่ของมันในการเกิดอะพอพโทซิสอาจแยกออกจากหน้าที่นี้ก็ตาม

โดยทั่วไปแล้ว ข้อสรุปในเอกสารทางวิชาการคือ TGF-β กระตุ้นโมโนไซต์ที่อยู่ในสภาวะพักและยับยั้งแมโครฟาจที่ถูกกระตุ้น สำหรับโมโนไซต์นั้น TGF-β ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าทำหน้าที่เป็นสารดึงดูดทางเคมีและเป็นตัวกระตุ้นการตอบสนองต่อการอักเสบ^{[ 68 ]}อย่างไรก็ตาม TGF-β ยังได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถลดการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบในโมโนไซต์และแมโครฟาจได้ ซึ่งอาจเกิดจากการยับยั้ง NF-κB ดังกล่าวข้างต้น^{[ 69 ]}ความขัดแย้งนี้อาจเกิดจากข้อเท็จจริงที่ว่าผลของ TGF-β ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าขึ้นอยู่กับบริบทเป็นอย่างมาก^{[ 70 ]}

เชื่อกันว่า TGF-β มีบทบาทในการกระตุ้นแมคโครฟาจแบบทางเลือกที่พบในหนูผอม และแมคโครฟาจเหล่านี้ยังคงรักษาสภาพต้านการอักเสบไว้ได้ แต่สภาพดังกล่าวจะหายไปในหนูอ้วน ซึ่งไม่เพียงแต่มีแมคโครฟาจมากกว่าหนูผอมเท่านั้น แต่ยังมีแมคโครฟาจที่ถูกกระตุ้นแบบคลาสสิกซึ่งปล่อย TNF-α และไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบอื่นๆ ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดสภาพแวดล้อมที่ก่อให้เกิดการอักเสบเรื้อรัง^{[ 71 ]}

TGF-β มีบทบาทสำคัญในการควบคุมวงจรเซลล์โดยการขัดขวางความคืบหน้าในระยะ_G1 TGF -β ทำให้เกิดการสังเคราะห์โปรตีน p15 และ p21 ซึ่งขัดขวางคอมเพล็กซ์ไซคลิน:CDK ที่รับผิดชอบต่อ การฟอสโฟรีเลชันของ โปรตีนเรตินอบลาสโตมา (Rb) ดังนั้น TGF-β จึงขัดขวางความคืบหน้าในระยะ G1 _ของวงจร^{[ 72 ]}ในการทำเช่นนั้น TGF-β จะยับยั้งการแสดงออกของc-mycซึ่งเป็นยีนที่เกี่ยวข้องกับความคืบหน้าของวงจรเซลล์ในระยะ_G1 ^{[ 72 ]}

ในเซลล์ปกติ TGF-β ทำหน้าที่ผ่านเส้นทางการส่งสัญญาณ โดยจะหยุดวงจรเซลล์ที่ระยะ G1 เพื่อหยุดการแพร่กระจาย กระตุ้นการเปลี่ยนแปลง หรือส่งเสริมการตายของเซลล์ ในเซลล์มะเร็งหลายชนิด ส่วนหนึ่งของเส้นทางการส่งสัญญาณ TGF-β เกิดการกลายพันธุ์ และ TGF-β ไม่สามารถควบคุมเซลล์ได้อีกต่อไป เซลล์มะเร็งเหล่านี้จึงแพร่กระจาย เซลล์สโตรมาโดยรอบ (ไฟโบรบลาสต์) ก็แพร่กระจายเช่นกัน เซลล์ทั้งสองชนิดเพิ่มการผลิต TGF-β ซึ่ง TGF-β นี้จะออกฤทธิ์ต่อเซลล์สโตรมาโดยรอบ เซลล์ภูมิคุ้มกัน เซลล์บุผนังหลอดเลือด และเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ ทำให้เกิดการกดภูมิคุ้มกันและการสร้างหลอดเลือดใหม่ซึ่งทำให้มะเร็งแพร่กระจายได้มากขึ้น^{[ 73 ]}

TGF-β ยังเปลี่ยนเซลล์ T ชนิด effector ซึ่งปกติจะโจมตีมะเร็งด้วยปฏิกิริยาการอักเสบ (ภูมิคุ้มกัน) ให้กลายเป็นเซลล์ T ชนิด regulatory (suppressor) ซึ่งจะปิดปฏิกิริยาการอักเสบ ความสมบูรณ์ของเนื้อเยื่อปกติจะได้รับการรักษาไว้โดยปฏิกิริยาป้อนกลับระหว่างเซลล์ชนิดต่างๆ ที่แสดงโมเลกุลการยึดเกาะและหลั่งไซโตไคน์ การหยุดชะงักของกลไกป้อนกลับเหล่านี้ในมะเร็งจะทำให้เนื้อเยื่อเสียหาย เมื่อการส่งสัญญาณ TGF-β ล้มเหลวในการควบคุมกิจกรรมของ NF-κB ในเซลล์มะเร็ง สิ่งนี้มีผลกระทบอย่างน้อยสองประการ ประการแรก ทำให้เนื้องอกร้ายสามารถคงอยู่ได้แม้จะมีเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ถูกกระตุ้น และประการที่สอง เซลล์มะเร็งจะอยู่รอดได้นานกว่าเซลล์ภูมิคุ้มกันเนื่องจากสามารถอยู่รอดได้แม้จะมีสารสื่อกลางที่ทำให้เกิดอะพอพโทซิสและต้านการอักเสบ^{[ 74 ]}

นอกจากนี้โปรตีนฟอร์คเฮดบ็อกซ์ 3 (FOXP3) ซึ่งเป็นปัจจัยการถอดรหัส ยังเป็นเครื่องหมายโมเลกุลที่สำคัญของเซลล์ T ควบคุม ( T _reg ) โพลีมอร์ฟิซึม ของ FOXP3 (rs3761548) อาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับความก้าวหน้าของมะเร็ง เช่นมะเร็งกระเพาะอาหารโดยมีอิทธิพลต่อการทำงานของ Tregs และการหลั่งไซโตไคน์ที่ปรับเปลี่ยนภูมิคุ้มกัน เช่นIL-10 , IL-35และTGF- β ^{[ 75 ]}

TGF-β1 มีส่วนเกี่ยวข้องในกระบวนการกระตุ้นเซลล์ดาวตับ (HSCs) โดยขนาดของพังผืดในตับจะเป็นสัดส่วนกับการเพิ่มขึ้นของระดับ TGF-β การศึกษาแสดงให้เห็นว่า ACTA2 เกี่ยวข้องกับเส้นทาง TGF-β ที่ช่วยเพิ่มคุณสมบัติการหดตัวของ HSCs ซึ่งนำไปสู่พังผืดในตับ^{[ 76 ]}

การติดเชื้อ Mycobacterium tuberculosisหรือวัณโรค พบว่าทำให้ระดับ TGF-β ที่ออกฤทธิ์ในปอดเพิ่มขึ้น ^{[ 77 ] [ 78 ]}เนื่องจาก TGF-β มีผลยับยั้งเซลล์ภูมิคุ้มกันในวงกว้าง การสร้างแบบจำลองด้วยคอมพิวเตอร์จึงคาดการณ์ว่าการปิดกั้น TGF-β อาจช่วยปรับปรุงการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันและผลลัพธ์ของการติดเชื้อได้ ^{[ 79 ]}การวิจัยในแบบจำลองสัตว์ยังแสดงให้เห็นเพิ่มเติมว่า TGF-β ทำให้การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันบกพร่อง และการกำจัดสัญญาณ TGF-β ส่งผลให้การตอบสนองของเซลล์ T ดีขึ้นและปริมาณแบคทีเรียลดลง ^{[ 80 ] [ 81 ] [ 82 ]}ดังนั้น การบำบัดที่ปิดกั้น TGF-β อาจมีศักยภาพในการปรับปรุงการรักษาวัณโรคได้

การศึกษาในสัตว์ทดลองชี้ให้เห็นว่าคอเลสเตอรอลจะยับยั้งการตอบสนองของเซลล์หัวใจและหลอดเลือดต่อ TGF-β และคุณสมบัติในการปกป้องของมัน ทำให้เกิดภาวะหลอดเลือดแดงแข็งและโรคหัวใจ ในขณะที่ยา กลุ่มสแตตินซึ่งเป็นยาที่ลดระดับคอเลสเตอรอล อาจช่วยเพิ่มการตอบสนองของเซลล์หัวใจและหลอดเลือดต่อการปกป้องของ TGF-β ได้^{[ 83 ]}

TGF-β มีส่วนเกี่ยวข้องกับการสร้างเซลล์หัวใจใหม่ของปลาซีบราฟิช

การส่งสัญญาณ TGF-β น่าจะมีบทบาทสำคัญในการเกิดโรคMarfan syndrome [ ^{84 ]}ซึ่งเป็นโรคที่มีลักษณะเฉพาะคือความสูงที่ไม่สมส่วนนิ้วยาว^ผิดปกติ เลนส์ตาเคลื่อนและภาวะแทรกซ้อนของหัวใจ เช่นลิ้นหัวใจไมทรัลยื่นและหลอดเลือดแดงใหญ่ขยายใหญ่ขึ้น ทำให้มีโอกาสเกิดการฉีกขาดของหลอดเลือดแดงใหญ่ มากขึ้น แม้ว่าความบกพร่องพื้นฐานใน Marfan syndrome คือการสังเคราะห์ไกลโคโปรตีนไฟบริลลิน I ที่ผิดพลาด ซึ่งโดยปกติเป็นส่วนประกอบสำคัญของเส้นใยยืดหยุ่นแต่ก็มีการแสดงให้เห็นว่าอาการของ Marfan syndrome สามารถบรรเทาได้ด้วยการเพิ่มสารต้าน TGF-β ในหนูที่ได้รับผลกระทบ^{[ 85 ]}ซึ่งชี้ให้เห็นว่าแม้ว่าอาการของ Marfan syndrome อาจดูสอดคล้องกับความผิดปกติของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน แต่กลไกน่าจะเกี่ยวข้องกับการกักเก็บ TGF-β ที่ลดลงโดยไฟบริลลินมากกว่า^{[ 86 ]}

การส่งสัญญาณ TGF-β ยังถูกรบกวนในกลุ่มอาการ Loeys–Dietzซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์ในตัวรับ TGF-β ด้วย

วิถีการส่งสัญญาณ TGF-β/SMAD3 มีความสำคัญในการควบคุมระดับกลูโคสและสมดุลพลังงาน และอาจมีบทบาทในโรคไตจากเบาหวาน

ดังที่กล่าวไว้ข้างต้นในส่วนเกี่ยวกับแมคโครฟาจ การสูญเสียการส่งสัญญาณ TGF-β ในโรคอ้วนเป็นปัจจัยหนึ่งที่ก่อให้เกิดสภาพแวดล้อมการอักเสบในกรณีของโรคอ้วน^{[ 71 ]}

เซลล์ T regulatory ที่ถูกเหนี่ยวนำ (iTreg) ซึ่งถูกกระตุ้นโดย TGF-β ในที่ที่มีIL-2ยับยั้งการพัฒนาของโรคไข้สมองอักเสบจากภูมิคุ้มกันตนเองในสัตว์ทดลอง (EAE) ซึ่งเป็นแบบจำลองของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (MS) ผ่าน การตอบสนองที่เกิดจาก FOXP3และIL-10สิ่งนี้ชี้ให้เห็นถึงบทบาทที่เป็นไปได้ของ TGF-β และ iTreg ในการควบคุมและการรักษา MS ^{[ 87 ]}

พบว่าระดับ TGF-β ลดลงในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง^{[ 88 ]}บทบาทของ TGF-β ในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งสามารถอธิบายได้เนื่องจากบทบาทของ TGF-β ในการควบคุมการตายของเซลล์T _h 17 ^{[ 88 ]} _{เมื่อระดับ TGF-β ลดลง เซลล์ T h} 17 จะไม่สามารถกระตุ้นการตายของเซลล์ T h 17 ได้ ^{[ 88 ]} เซลล์ T _h 17 จะหลั่ง TNF-α ซึ่งกระตุ้นการทำลายปลอกไมอีลินของโอลิโกเดนโดรเกลียผ่านตัวรับ TNF 1 ^{[ 89 ]}ระดับ TGF-β ที่ลดลงนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของเซลล์ T _h 17 และส่งผลให้ระดับ TNFα เพิ่มขึ้น^{[ 88 ]}ส่งผลให้เกิดการทำลายปลอกไมอีลินของเซลล์ประสาท^{[ 88 ]}นอกจากนี้ยังพบว่า TGF-β กระตุ้น การเจริญเติบโตของ โอลิโกเดนโดรไซต์ ( เซลล์ที่สร้าง ปลอกไมอีลิน ) ^{[ 88 ]}ดังนั้น ระดับ TGF-β ที่ลดลงในระหว่าง MS อาจขัดขวางการสร้างไมอีลินใหม่ของเซลล์ประสาทได้เช่นกัน^{[ 88 ]}

พบความเข้มข้นของ TGF-β ที่สูงขึ้นในเลือดและน้ำไขสันหลังของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม^{[ 90 ]}ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทที่เป็นไปได้ในกระบวนการเสื่อมของระบบประสาทที่นำไปสู่อาการและพยาธิสภาพของโรคอัลไซเมอร์ บทบาทของ TGF-β ในการทำงานผิดปกติของเซลล์ประสาทยังคงเป็นหัวข้อการวิจัยที่กำลังดำเนินอยู่^{[ 91 ] [ 92 ]}

มีรายงานว่า เส้นทาง TGF-β ที่ทำงานมากเกินไป โดยมี TGF-β2 เพิ่มขึ้น^{[ 93 ]}ในการศึกษาผู้ป่วยที่เป็นโรคกระจกตาโป่ง^{[ 94 ]}

มีหลักฐานมากมายจากการศึกษาในสัตว์และมนุษย์บางส่วนที่แสดงให้เห็นว่า TGF-β ในน้ำนมแม่อาจเป็นปัจจัยควบคุมภูมิคุ้มกันที่สำคัญในการพัฒนาการตอบสนองภูมิคุ้มกันของทารก ซึ่งช่วยลดความเสี่ยงของโรคภูมิแพ้หรือโรคภูมิต้านตนเอง^{[ 95 ]}

การแก่ของผิวหนังเกิดจากTGF-β บางส่วน ซึ่งจะลดไขมันใต้ผิวหนังที่ทำให้ผิวดูสวยงามและมีเนื้อสัมผัสที่ดีTGF-βทำเช่นนี้โดยการปิดกั้นการเปลี่ยนไฟโบรบลาสต์ในชั้นหนังแท้ให้กลายเป็นเซลล์ไขมันเมื่อมีเซลล์ไขมันใต้ผิวหนังน้อยลงเพื่อช่วยพยุงผิว ผิวก็จะหย่อนคล้อยและมีริ้วรอย ไขมันใต้ผิวหนังยังผลิตแคทเทลิซิดินซึ่งเป็นเปปไทด์ที่ต่อสู้กับการติดเชื้อแบคทีเรีย^{[ 96 ] [ 97 ]}

• อนิตา โรเบิร์ตส์ นักชีววิทยาโมเลกุล ผู้ทำการสังเกตการณ์บุกเบิกเกี่ยวกับ TGF-β
• Ziad Mallatได้ระบุบทบาทสำคัญในการป้องกันหลอดเลือดแดงแข็งของเซลล์ T ควบคุมและไซโตไคน์ต้านการอักเสบที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ IL-10 และ TGF-β

• Moses HL, Roberts AB, Derynck R (กรกฎาคม 2016). "การค้นพบและช่วงแรกของ TGF-β: มุมมองทางประวัติศาสตร์" Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 8 ( 7) a021865. doi : 10.1101/cshperspect.a021865 . PMC  4930926 . PMID  27328871 .

• คำอธิบายเกี่ยวกับยีนที่สร้าง TGF เบต้า อยู่ที่ ncbi.nlm.nih.gov
• แผนภาพแสดงเส้นทางการส่งสัญญาณของ TGF เบต้า ที่ genome.ad.jp
• ระบบ TGF-beta —วารสาร Nature Reviews Molecular Cell Biology
• SMART : การระบุโดเมน TGFB — ห้องปฏิบัติการชีววิทยาโมเลกุลแห่งยุโรป ไฮเดลเบิร์ก
• TGF-beta ใน หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
• นักชีวเคมีไขโครงสร้างของ TGF-Beta และตัวรับของมันได้สำเร็จ ปี 2008 – แสดงให้เห็นไดเมอร์ของ TGF-β3 ในตัวรับ TGFB
• การวัดระดับ TGF-β1 แฝงในมนุษย์
• แผนภาพเส้นทาง TGF เบต้า
• รายการ IntroPro - IPR016319