ไทโรซีนไคเนส 2
| TYK2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | TYK2 , IMD35, JTK1, ไทโรซีนไคเนส 2, ไทโรซีนโปรตีนไคเนสที่ไม่ใช่ตัวรับ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอมิม : 176941 ; เอ็มจีไอ : 1929470 ; โฮโมโลยีน : 20712 ; การ์ดยีน : TYK2 ; OMA : TYK2 - ออโธล็อก | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ไทโรซีนโปรตีนไคเนส TYK2 ที่ไม่ใช่ตัวรับ เป็นเอนไซม์ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนTYK2 [ 5 ] [ 6 ]
TYK2 เป็นสมาชิกตัวแรกของ ตระกูล JAKที่ได้รับการอธิบาย (สมาชิกอื่นๆ ได้แก่JAK1 , JAK2และJAK3 ) [ 7 ] มีส่วนเกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณของIFN-α , IL-6 , IL-10และIL-12
การทำงาน
ยีนนี้เข้ารหัสสมาชิกของตระกูลโปรตีนไทโรซีนไคเนสและโดยเฉพาะอย่างยิ่งตระกูลโปรตีนJanus kinases (JAKs) โปรตีนนี้เชื่อมโยงกับโดเมนไซโตพลาสมิกของ ตัวรับไซโตไคน์ ประเภท I และประเภท II และส่งสัญญาณไซโตไคน์โดยการฟอสโฟรีเลตหน่วยย่อยของตัวรับ นอกจากนี้ยังเป็นส่วนประกอบของเส้นทางการส่งสัญญาณ อินเตอร์เฟรอนทั้งประเภท I และประเภท III ด้วยดังนั้นจึงอาจมีบทบาทในภูมิคุ้มกันต้านไวรัส[ 6 ]
ไซโตไคน์มีบทบาทสำคัญในระบบภูมิคุ้มกันและการอักเสบโดยควบคุมการอยู่รอด การแพร่กระจาย การแบ่งตัว และการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกัน รวมถึงเซลล์จากระบบอวัยวะอื่นๆ[ 8 ]ดังนั้น การกำหนดเป้าหมายไปที่ไซโตไคน์และตัวรับของพวกมันจึงเป็นวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับความผิดปกติดังกล่าว ตัวรับไซโตไคน์ประเภท I และ II เชื่อมโยงกับไคเนสตระกูล Janus (JAKs) เพื่อส่งผลต่อการส่งสัญญาณภายในเซลล์ ไซโตไคน์ ได้แก่ อินเตอร์ลิวคิน อินเตอร์เฟรอน และฮีโมโปเอติน จะกระตุ้นไคเนส Janus ซึ่งจะเชื่อมโยงกับตัวรับที่เกี่ยวข้อง[ 9 ]
ตระกูล JAK ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีสมาชิก 4 ตัว ได้แก่ JAK1, JAK2, JAK3 และไทโรซีนไคเนส 2 (TYK2) [ 7 ] การเชื่อมโยงระหว่าง Jaks และการส่งสัญญาณไซโตไคน์ถูกเปิดเผยครั้งแรกเมื่อการคัดกรองยีนที่เกี่ยวข้องกับ การส่งสัญญาณ อินเตอร์เฟรอนชนิดที่ 1 (IFN-1) ระบุ TYK2 ว่าเป็นองค์ประกอบสำคัญ ซึ่งถูกกระตุ้นโดยตัวรับไซโตไคน์ หลายชนิด [ 10 ] TYK2 มีหน้าที่กว้างขวางและลึกซึ้งในมนุษย์มากกว่าที่เคยเข้าใจจากการวิเคราะห์แบบจำลองหนู ซึ่งบ่งชี้ว่า TYK2 ทำงานหลักในการส่งสัญญาณ IL-12 และ IFN ชนิดที่ 1 การขาด TYK2 มีผลกระทบที่รุนแรงกว่าในเซลล์มนุษย์มากกว่าในเซลล์หนู อย่างไรก็ตาม นอกเหนือจาก การส่งสัญญาณ IFN-αและ-βและIL-12แล้ว TYK2 ยังมีผลกระทบสำคัญต่อการส่งสัญญาณIL-23 , IL-10และIL-6 อีกด้วย เนื่องจาก IL-6 ส่งสัญญาณผ่าน ตัว รับ gp-130ซึ่งเป็นตัวรับร่วมในกลุ่มไซโตไคน์ขนาดใหญ่ รวมถึง IL-6, IL-11 , IL-27 , IL-31 , ออนโคสแตติน M (OSM), ปัจจัยกระตุ้นการเจริญเติบโตของเซลล์ประสาทซีเลีย , คาร์ดิโอโทรฟิน 1 , ไซโตไคน์คล้ายคาร์ดิโอโทรฟินและLIFดังนั้น TYK2 อาจมีผลต่อการส่งสัญญาณผ่านไซโตไคน์เหล่านี้ด้วยเช่นกัน เมื่อเร็วๆ นี้ มีการค้นพบว่า IL-12 และ IL-23 มีหน่วยย่อยของลิแกนด์และตัวรับร่วมกันที่กระตุ้น TYK2 IL-10 เป็นไซโตไคน์ต้านการอักเสบที่สำคัญ และหนูที่ขาด IL-10 จะป่วยเป็นโรคภูมิต้านตนเองทั่วร่างกายที่ร้ายแรงถึงแก่ชีวิต
TYK2 ถูกกระตุ้นโดยIL-10และการขาด TYK2 ส่งผลต่อความสามารถในการสร้างและตอบสนองต่อ IL-10 [ 11 ]ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา เซลล์ภูมิคุ้มกันโดยทั่วไปจะถูกควบคุมโดยการทำงานของไซโตไคน์หลายชนิด และเป็นที่ชัดเจนว่าการสื่อสารข้ามระหว่างเส้นทางการส่งสัญญาณไซโตไคน์ที่แตกต่างกันมีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมเส้นทาง JAK–STAT [ 12 ]
บทบาทในการอักเสบ
ปัจจุบันเป็นที่ยอมรับกันอย่างกว้างขวางว่าภาวะหลอดเลือดแดงแข็งเป็นผลมาจากเหตุการณ์ระดับเซลล์และโมเลกุลที่มีลักษณะเฉพาะของการอักเสบ[ 13 ]การอักเสบของหลอดเลือดอาจเกิดจากการเพิ่มขึ้นของAng-IIซึ่งผลิตขึ้นในบริเวณที่หลอดเลือดอักเสบและกระตุ้นการสังเคราะห์และการหลั่งของIL-6ซึ่งเป็นไซโตไคน์ที่รับผิดชอบในการกระตุ้นการสังเคราะห์แองจิโอเทนซิโนเจนในตับผ่านทางวิถี JAK/ STAT3ซึ่งจะถูกกระตุ้นผ่านตัวรับโปรตีนเมมเบรนที่มีความสัมพันธ์สูงบนเซลล์เป้าหมาย เรียกว่าIL-6R -chain recruiting gp-130ที่เกี่ยวข้องกับไทโรซีนไคเนส (Jaks 1/2 และ TYK2 kinase) [ 14 ]ไซโตไคน์IL-4และIL-13จะเพิ่มสูงขึ้นในปอดของผู้ป่วยโรคหอบหืดเรื้อรัง เชื่อกันว่าการส่งสัญญาณผ่านคอมเพล็กซ์ IL-4/IL-13 เกิดขึ้นผ่าน โซ่ IL-4Rαซึ่งมีหน้าที่ในการกระตุ้นไคเนส JAK-1 และ TYK2 [ 15 ]บทบาทของ TYK2 ในโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ได้รับการสังเกตโดยตรงในหนูที่ขาด TYK2 ซึ่งต้านทานต่อโรคข้ออักเสบจากการทดลอง[ 16 ] หนู TYK2 −/−แสดงให้เห็นถึงการขาดการตอบสนองต่อIFN-α ในปริมาณเล็กน้อย แต่พวกมันตอบสนองตามปกติต่อ IFN-α/β ในความเข้มข้นสูง[ 12 ] [ 17 ]นอกจากนี้ หนูเหล่านี้ยังตอบสนองตามปกติต่อ IL-6 และ IL-10 ซึ่งบ่งชี้ว่า TYK2 ไม่จำเป็นสำหรับการเป็นตัวกลางในการส่งสัญญาณของ IL-6 และ IL-10 และไม่ได้มีบทบาทสำคัญในการส่งสัญญาณของ IFN-α แม้ว่าหนู TYK2 −/−จะมีลักษณะทางฟีโนไทป์ปกติ แต่พวกมันแสดงการตอบสนองที่ผิดปกติต่อการกระตุ้นการอักเสบในเซลล์ต่างๆ ที่แยกได้จากหนู TYK2 −/− [ 18 ]ฟีโนไทป์ที่โดดเด่นที่สุดที่พบในแมโครฟาจที่ขาด TYK2 คือการขาดการผลิตไนตริกออกไซด์เมื่อถูกกระตุ้นด้วยLPS การอธิบายกลไกโมเลกุลของการส่งสัญญาณ LPS เพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่าการขาด TYK2 และ IFN-β นำไปสู่ความต้านทานต่อภาวะช็อกจาก เอนโดท็อกซินที่เกิดจาก LPS ในขณะที่ หนูที่ขาด STAT1มีความไวต่อภาวะดังกล่าว[ 19 ]การพัฒนาสารยับยั้ง TYK2 ดูเหมือนจะเป็นแนวทางที่สมเหตุสมผลในการค้นพบยา[ 20 ]
ความสำคัญทางคลินิก
การกลายพันธุ์ในยีนนี้มีความเกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการไฮเปอร์อิมมูโนโกลบูลินอี (HIES) ซึ่งเป็นภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องขั้นต้นที่มีลักษณะเฉพาะคือระดับ อิมมูโนโกลบูลินอีในซีรั่มสูง[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]
TYK2 ดูเหมือนจะมีบทบาทสำคัญในการตอบสนองของกระบวนการอักเสบในการเกิดโรคอักเสบที่เกิดจากภูมิคุ้มกันเช่นโรคสะเก็ดเงิน [ 24 ] ยา deucravacitinib (วางจำหน่ายในชื่อ Sotyktu) ซึ่งเป็น สารยับยั้ง TYK2 โมเลกุลขนาดเล็ก ได้รับการอนุมัติสำหรับโรคสะเก็ดเงินชนิดรุนแรงปานกลางถึงรุนแรงในปี 2022
อัลลีล P1104A ของ TYK2 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเพิ่มความเสี่ยงต่อวัณโรคเมื่อมีอยู่ในรูปแบบโฮโมไซโกต การวิเคราะห์ ทางพันธุศาสตร์ของประชากรชี้ให้เห็นว่าการมาถึงของวัณโรคในยุโรปทำให้ความถี่ของอัลลีลนั้นลดลงสามเท่าเมื่อประมาณ 2,000 ปีก่อน[ 25 ]
ปฏิสัมพันธ์
ไท โร ซีนไคเน ส2 ได้รับการแสดงให้เห็นว่ามีปฏิสัมพันธ์กับFYN [ 26 ] PTPN6 [ 27 ] IFNAR1 [ 28 ] [ 29 ] Ku80 [ 30 ]และGNB2L1 [ 31 ]
ดูเพิ่มเติม
อ่านเพิ่มเติม
- Firmbach-Kraft I, Byers M, Shows T, Dalla-Favera R, Krolewski JJ (กันยายน 1990). "tyk2 ต้นแบบของยีนไทโรซีนไคเนสที่ไม่ใช่ตัวรับชนิดใหม่" Oncogene . 5 (9): 1329– 1336. PMID 2216457 .
- Partanen J, Mäkelä TP, Alitalo R, Lehväslaiho H, Alitalo K (พฤศจิกายน 1990). "ไทโรซีนไคเนสที่คาดว่าแสดงออกในเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาว K-562 ของมนุษย์" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 87 (22): 8913– 8917. Bibcode : 1990PNAS...87.8913P . doi : 10.1073/pnas.87.22.8913 . PMC 55070 . PMID 2247464 .
- Colamonici O, Yan H, Domanski P, Handa R, Smalley D, Mullersman J และคณะ (ธันวาคม 1994) "การจับโดยตรงและการฟอสโฟรีเลชันของไทโรซีนของซับยูนิตอัลฟาของตัวรับอินเตอร์เฟรอนชนิดที่ 1 โดยไทโรซีนไคเนส p135tyk2"ชีววิทยาโมเลกุลและเซลล์ 14 ( 12): 8133– 8142. doi : 10.1128/mcb.14.12.8133 . PMC 359352 . PMID 7526154 .
- Novak U, Harpur AG, Paradiso L, Kanagasundaram V, Jaworowski A, Wilks AF, Hamilton JA (ตุลาคม 1995). "การกระตุ้น STAT1 และ STAT3 ที่เกิดจากปัจจัยกระตุ้นการสร้างโคโลนี 1 มาพร้อมกับการฟอสโฟรีเลชันของ Tyk2 ในแมคโครฟาจ และ Tyk2 และ JAK1 ในไฟโบรบลาสต์" . Blood . 86 (8): 2948– 2956. doi : 10.1182/blood.V86.8.2948.2948 . PMID 7579387 .
- Domanski P, Yan H, Witte MM, Krolewski J, Colamonici OR (พฤศจิกายน 1995). "การเกิดโฮโมไดเมอร์และการฟอสโฟรีเลชันไทโรซีนระหว่าง โมเลกุลของไทโรซีนไคเนส Tyk-2" FEBS Letters 374 ( 3 ) : 317– 322. Bibcode : 1995FEBSL.374..317D . doi : 10.1016 /0014-5793(95)01094-U . PMID 7589562 . S2CID 35032609 .
- Yetter A, Uddin S, Krolewski JJ, Jiao H, Yi T, Platanias LC (สิงหาคม 1995). " การเชื่อมโยงของไทโรซีนไคเนส Tyk-2 ที่ขึ้นอยู่กับอินเตอร์เฟรอนกับฟอสฟาเทสของเซลล์เม็ดเลือด"วารสารเคมีชีวภาพ270 (31): 18179– 18182. doi : 10.1074/jbc.270.31.18179 . PMID 7629131 .
- Maruyama K, Sugano S (มกราคม 1994). "Oligo-capping: วิธีง่ายๆ ในการแทนที่โครงสร้าง cap ของ mRNA ยูคาริโอตด้วยโอลิโกไรโบนิวคลีโอไทด์" Gene . 138 ( 1– 2): 171– 174. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
- Trask B, Fertitta A, Christensen M, Youngblom J, Bergmann A, Copeland A และ คณะ (มกราคม 1993). "การทำแผนที่ไฮบริดไดเซชันแบบฟลูออเรสเซนต์ในแหล่งกำเนิดของโครโมโซม 19 ของมนุษย์: ตำแหน่งแถบไซโตเจเนติกของคอสมิด 540 ตัวและยีนหรือเครื่องหมายดีเอ็นเอ 70 ตัว" Genomics . 15 ( 1): 133– 145. doi : 10.1006/geno.1993.1021 . PMID 8432525 .
- Platanias LC, Uddin S, Yetter A, Sun XJ, White MF (มกราคม 1996). "ตัวรับอินเตอร์เฟรอนชนิดที่ 1 เป็นตัวกลางในการฟอสโฟรีเลชันไทโรซีนของสารตั้งต้นตัวรับอินซูลิน 2" วารสารเคมีชีวภาพ 271 ( 1 ) : 278– 282. doi : 10.1074/jbc.271.1.278 . PMID 8550573 .
- Gauzzi MC, Velazquez L, McKendry R, Mogensen KE, Fellous M, Pellegrini S (สิงหาคม 1996). "การกระตุ้น Tyk2 ที่ขึ้นอยู่กับอินเตอร์เฟรอนอัลฟาต้องอาศัยการฟอสโฟรีเลชันของไทโรซีนควบคุมเชิงบวกโดยไคเนสอื่น"วารสารเคมีชีวภาพ 271 ( 34): 20494– 20500. doi : 10.1074/jbc.271.34.20494 . PMID 8702790 .
- Uddin S, Gardziola C, Dangat A, Yi T, Platanias LC (สิงหาคม 1996). "ปฏิสัมพันธ์ของผลิตภัณฑ์โปรโตออนโคยีน c-cbl กับโปรตีนไทโรซีนไคเนส Tyk-2" Biochemical and Biophysical Research Communications . 225 (3): 833– 838. Bibcode : 1996BBRC..225..833U . doi : 10.1006/bbrc.1996.1259 . PMID 8780698 .
- Zou J, Presky DH, Wu CY, Gubler U (กุมภาพันธ์ 1997). "ความสัมพันธ์ที่แตกต่างกันระหว่างบริเวณไซโตพลาสมิกของหน่วยย่อยเบต้า 1 และเบต้า 2 ของตัวรับอินเตอร์ลิวคิน-12 และไคเนส JAK"วารสารชีวเคมี272 ( 9): 6073– 6077. doi : 10.1074/jbc.272.9.6073 . PMID 9038232 .
- Miyakawa Y, Oda A, Druker BJ, Ozaki K, Handa M, Ohashi H, Ikeda Y (เมษายน 1997). "Thrombopoietin และ thrombin กระตุ้นการฟอสโฟรีเลชันของไทโรซีนของ Vav ในเกล็ดเลือดมนุษย์" . Blood . 89 (8): 2789– 2798. doi : 10.1182/blood.V89.8.2789 . PMID 9108397 .
- Uddin S, Sher DA, Alsayed Y, Pons S, Colamonici OR, Fish EN และ คณะ (มิถุนายน 1997). "ปฏิสัมพันธ์ของ p59fyn กับ Jak kinases ที่ถูกกระตุ้นด้วยอินเตอร์เฟรอน" Biochemical and Biophysical Research Communications . 235 (1): 83– 88. doi : 10.1006/bbrc.1997.6741 . PMID 9196040 .
- Burfoot MS, Rogers NC, Watling D, Smith JM, Pons S, Paonessaw G และ คณะ (กันยายน 1997) "การกระตุ้นตัวรับอินซูลินซับสเตรต 1 ที่ขึ้นอยู่กับ Janus kinase ในการตอบสนองต่ออินเตอร์ลิวคิน-4, ออนโคสแตติน M และอินเตอร์เฟรอน"วารสารชีวเคมี 272 ( 39): 24183– 24190. doi : 10.1074/jbc.272.39.24183 . PMID 9305869 .
- Gauzzi MC, Barbieri G, Richter MF, Uzé G, Ling L, Fellous M, Pellegrini S (ตุลาคม 1997). "บริเวณปลายอะมิโนของ Tyk2 รักษาระดับของตัวรับอินเตอร์เฟรอนอัลฟา 1 ซึ่งเป็นส่วนประกอบของตัวรับอินเตอร์เฟรอนอัลฟา/เบตา" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 94 (22): 11839– 11844. Bibcode : 1997PNAS...9411839G . doi : 10.1073 / pnas.94.22.11839 . PMC 23625. PMID 9342324 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (ตุลาคม 1997). "การสร้างและลักษณะเฉพาะของไลบรารี cDNA ที่อุดมด้วยความยาวเต็มและอุดมด้วยปลาย 5'" Gene . 200 ( 1– 2): 149– 156. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
- Ahmad S, Alsayed YM, Druker BJ, Platanias LC (พฤศจิกายน 1997). "ตัวรับอินเตอร์เฟรอนชนิดที่ 1 เป็นตัวกลางในการฟอสโฟรีเลชันของไทโรซีนของโปรตีนอะแดปเตอร์ CrkL"วารสารเคมีชีวภาพ 272 ( 48): 29991– 29994. doi : 10.1074/jbc.272.48.29991 . PMID 9374471 .
บทความนี้ได้นำข้อความจากหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกาด้านการแพทย์ มา ใช้ ซึ่งเป็นข้อมูลสาธารณะ