เริ่มต้นที่ ทางหลวงหมายเลข 17 (US  17 Alt.)ใน เมือง วอลเตอร์โบโร ทางหลวงหมายเลข 15 (US  15) มุ่งหน้าไปทางตะวันออก ขนานไปกับทางหลวงหมายเลข 95 (I-95 ) และตัดผ่านทางหลวง หมายเลข 26 ( I-26 ) จากนั้นจะเลี้ยวไปทางเหนือและตัดผ่านทางหลวงหมายเลข 95 (I-95) ก่อนถึงเมืองซานทีทางหลวง หมายเลข  15 จะบรรจบกับ ทางหลวงหมายเลข 301 (US  301 ) ในเมืองซานที ทางหลวงทั้งสองสายจะรวมกับ ทางหลวงหมายเลข 95 (I-95) ที่ทางออกหมายเลข 98 และทั้งสามสายจะตัดผ่านทะเลสาบแมเรียนที่ทางออกหมายเลข 102 ทางหลวงหมายเลข 15/301 จะแยกออกจากทางหลวงหมายเลข 95 (I-95) และเข้าสู่เมือง ซัมเมอร์ตัน จากนั้น ทางหลวงหมายเลข15 จะแยกออกจากทางหลวงหมายเลข301 และมุ่งหน้าไปทางเหนือเป็นหลักไปยังเมืองซัมเตอร์จากนั้นจะมุ่งหน้าไปทางเหนือ ตัดผ่านทางหลวงหมายเลข20 (I-20 ) และผ่านเมืองบิชอปวิลล์และฮาร์ต ส์วิลล์ ไปยังเมืองโซไซตีฮิ ลล์ ณ จุดนี้ ทางหลวงหมายเลข 401 (US 401)จะมาบรรจบกับทางหลวงหมายเลข 15 (US 15) และทั้งสองสายจะไปยังชายแดนรัฐนอร์ทแคโรไลนา     

ทางหลวงหมายเลข US  15/US  401 ยังคงวิ่งต่อไปยังLaurinburgซึ่งทางหลวงหมายเลข US  401 จะแยกออกไป และทางหลวงหมายเลข US  15 จะวิ่งคู่ ขนาน กับ ทางหลวง หมายเลขUS  501 ทางหลวงหมายเลข US  1  จะบรรจบกับทางหลวงหมายเลข US 15 / US  501 ชั่วครู่ผ่านAberdeenและSanfordเส้นทางยังคงวิ่งไปทางเหนือของ Sanford โดยใช้ทางหลวงหมายเลข 87 ของรัฐนอร์ทแคโรไลนาไปยังPittsboroหลังจากผ่าน Pittsboro ทางหลวงหมายเลข US 15  /US  501 จะมุ่งหน้าไปยังChapel Hillและเลี่ยงไปทางตะวันออกเฉียงใต้ของเมือง จากนั้นข้ามทางหลวงหมายเลขI-40ไปยังDurham (ก่อนการก่อสร้างทางเลี่ยงเมือง Chapel Hill ทางหลวงหมายเลข US  15 เคยวิ่งผ่าน Chapel Hill และในปี 2018 มีป้าย " Jefferson Davis Highway " บนถนน Franklinซึ่งเป็นถนนสายหลักของ Chapel Hill ^{[ 2 ]} ) ณ ที่นี้ ทางหลวงหมายเลข US  15 Business (US  15 Bus.)/ US  501 Bus.แยกออกมาจากทางหลวงหมายเลข US  15/US  501 ก่อนที่เส้นทางธุรกิจจะกลับมาบรรจบกันอีกครั้งทางฝั่งเดอร์แฮม ทางหลวงหมายเลขI-85จะรวมเข้ากับทางหลวงหมายเลข US  15 Bus จากนั้น ทางหลวงหมายเลข I-85/US  15 จะมุ่งหน้าไปทางเหนือ หลังจากข้ามทะเลสาบฟอลส์ที่ทางออก 186 ทางหลวงหมายเลข US 15  จะแยกออกไปทางทิศตะวันออก ทางหลวงหมายเลข US  15 วิ่งขนานไปกับทางหลวงหมายเลข I-85 ผ่านเมืองครีดมัวร์จากนั้นข้ามกลับไปบนทางหลวงหมายเลข I-85 ผ่านเมืองอ็อกซ์ฟอร์ดผ่านเมืองบูลล็อก และไปจนถึงเส้นแบ่งเขตแดนระหว่างรัฐนอร์ทแคโรไลนาและเวอร์จิเนีย

ทางหลวงหมายเลข US 15 ในส่วนของรัฐเวอร์จิเนีย เริ่มต้นในเคาน์ตีเมคเลนเบิร์กไม่ไกลจากเส้นแบ่งเขตแดนรัฐ ทางหลวงจะตัดผ่านส่วนแคบๆ ของทะเลสาบเคอร์ ทางหลวงผ่านเมืองคลาร์กสวิลล์และบรรจบกับ ทางหลวงหมายเลข US  58 / ทางหลวงรัฐหมายเลข 49 (SR  49) เพียงช่วงสั้นๆ จากนั้นก็ข้ามผ่านส่วนหลักของทะเลสาบเคอร์ ทางหลวง US  15 ยังคงดำเนินต่อไปอีกเล็กน้อยและบรรจบกับ ทางหลวงหมายเลข US  360ทางหลวงทั้งสองสายนี้ไปต่อยังเมืองคีย์สวิลล์หลังจากคีย์สวิลล์ ทางหลวง US  15 จะแยกออกและไปสู่เมืองฟาร์มวิลล์หลังจากบรรจบกับทางหลวง หมายเลข US  460 ช่วงสั้นๆ ทางหลวง US  15 จะผ่านเมืองดิลล์วินนิวแคนตัน (ริมแม่น้ำเจมส์ ) ฟอร์กยูเนียนและปาล์มไมราก่อนที่จะข้ามทางหลวงหมายเลขI-64ที่ ไซออนครอสโรดส์ หลังจากข้ามทางหลวงระหว่างรัฐแล้ว ทางหลวง US 15 จะผ่านเมืองกอร์ดอนส์วิลล์ (โดยบรรจบกับทางหลวงหมายเลข US 33ช่วงสั้นๆ) และออเรนจ์จากนั้นก็ไปยังคัลเปเปอร์หลังจากเมืองคัลเปเปอร์ทางหลวงหมายเลข 15 ของสหรัฐฯ จะวิ่งคู่ขนานไปกับ ทางหลวง หมายเลข 29 ของสหรัฐฯในเมืองวอร์เรนตันทางหลวงทั้งสองสายจะรวมกับทางหลวงหมายเลข 17 ของสหรัฐฯ ชั่วครู่ ทางใต้ของเมืองเกนส์วิลล์ ทางหลวง หมายเลข 15 ของสหรัฐฯจะแยกออกไปและข้ามทางหลวงหมายเลข I-66จากนั้นจะวิ่งต่อไปยังเมืองลีส์เบิร์กและไปจนถึงเส้นแบ่งเขตแดนของรัฐ      

ทางหลวงหมายเลข 15 ของสหรัฐฯ เริ่มต้นในรัฐแมริแลนด์ที่พอยต์ออฟร็อกส์ข้ามแม่น้ำโปโตแมคแล้วไปบรรจบกับทางหลวงหมายเลข 340 ของสหรัฐฯ ทางใต้ของ เมือง เฟรเดอริก ในเมืองเฟรเดอริก ทางหลวง หมายเลข 40 ของสหรัฐฯ จะมาบรรจบกับ ทางหลวง  หมายเลข 15 ของสหรัฐฯ เป็นระยะทางสั้นๆ จากนั้น ทางหลวง  หมายเลข 15 ของสหรัฐฯ จะผ่านเมืองเธอร์มอนต์และต่อไปยังชายแดนรัฐแมริแลนด์-เพนซิลเวเนีย

ทางหลวงหมายเลข US  15 เข้าสู่รัฐเพนซิลเวเนียทางใต้ของเมืองเกตตีสเบิร์กทางหลวง หมายเลข US  15 Bus. (ถนนเอ็มมิตส์เบิร์ก) ผ่านเมือง เกตตี  สเบิร์ก ในขณะที่ ทางหลวงหมายเลข US 15 เลี่ยงเมืองเกตตีสเบิร์ก โดยทางเลี่ยงเมืองจะต่อไปยัง ยอร์กสปริงส์ ทางหลวงหมายเลข US 15 ผ่านเมืองดิลส์เบิร์กก่อนที่จะกลายเป็นทางด่วนใกล้กับเมืองแกรนแธมและวิทยาเขตของมหาวิทยาลัยเมสไซอาห์ 

ทางหลวงหมายเลข US  15 ยังคงเป็นทางด่วนจนกระทั่งตัดกับทางหลวงหมายเลขUS  11และทางหลวงหมายเลข Pennsylvania Route 581ที่แคมป์ฮิลล์ ทางหลวง หมายเลข US  15 วิ่งคู่ขนานกับทางหลวงหมายเลข US  11 ผ่าน เมือง แฮร์ริสเบิร์กทางฝั่งตะวันตกของแม่น้ำซัสเควฮัน นา การวิ่งคู่ขนานสิ้นสุดลงที่เขื่อนชาโมกินซึ่งทางหลวงหมายเลข US 11  แยกออกเป็นสองสาย โดย สายหนึ่งวิ่ง เลียบแม่น้ำซัสเควฮันนาสาขาเหนือและอีกสายหนึ่งวิ่งเลียบแม่น้ำซัสเควฮันนาสาขาตะวันตกไปทางเหนือ สู่ เมืองวิลเลียมส์พอร์ตผ่านเมืองลูอิสเบิร์กและวิทยาเขตของมหาวิทยาลัยบัคเนลล์ (ซึ่งถูกทางหลวงตัดผ่านบางส่วน) ในอนาคต ทางหลวงหมายเลข US 15 และ US 11 จะแยกกันที่เมืองเซลินส์ โกรฟ จากนั้นทางหลวงหมายเลข US 15 จะวิ่งไปทางเหนือบนถนนที่กำลังก่อสร้างอยู่และเชื่อมต่อกลับไปยังเส้นทางปัจจุบันใกล้กับเมืองวินฟิลด์ทางหลวงหมายเลข US 11 จะเชื่อมต่อกับเส้นทางธุรกิจของทางหลวงหมายเลข US 15 แทนที่จะเป็นเส้นทางหลัก      

ช่วงถนนจากวิลเลียมส์พอร์ต รัฐเพนซิลเวเนีย ไปจนถึงจุดสิ้นสุดทางเหนือที่ทางหลวงหมายเลขI-86และNY  17ในเพนท์โพสต์ รัฐนิวยอร์กได้รับการปรับปรุงให้ได้มาตรฐานทางหลวงระหว่างรัฐแล้ว ยกเว้นถนนทางเข้าออกหนึ่งเส้นที่หลักกิโลเมตรที่ 150.1 ซึ่งกำลังเตรียมการสำหรับการเปลี่ยนไปใช้ทางหลวงหมายเลขI-99 ในอนาคต เช่นเดียวกับ ทางแยกต่างระดับUS  15/ I-86ช่วงถนน US 15 ในรัฐนิวยอร์ก ระยะทาง 12.59 ไมล์ (20.26 กิโลเมตร)วิ่งขนานไปกับแม่น้ำไทโอกาจากเส้นแบ่งเขตแดนรัฐไปจนถึงจุดสิ้นสุดทางเหนือในปัจจุบันที่ทางออก 44 ของ I-86 และ NY 17 บริเวณจุดบรรจบของแม่น้ำไทโอกาและโคฮอ คตัน ในเพนท์โพสต์ ทางตะวันตกของตัวเมืองคอร์นิงทางหลวง US 15 ในรัฐนิวยอร์กตลอดทั้งสายมีป้ายบอกทางร่วมกับ I-99