การด็อกกิ้งขนาดใหญ่พิเศษ (Ultra-large-scale docking ) หรือเรียกย่อว่าUltra-LSDเป็นวิธีการด็อกกิ้งโปรตีน-ลิแกนด์และ การคัดกรอง เสมือนจริง ขนาดใหญ่พิเศษ ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} วิธีนี้ใช้การด็อกกิ้งโมเลกุลกับคลัง สารประกอบเคมีหลายล้านหรือหลายพันล้าน ชนิด เพื่อค้นหายา ใหม่ ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}ขั้นตอนการคัดกรองเสมือนจริงจะระบุลิแกนด์ ที่มีศักยภาพ ในการจับ สูง จากนั้นสารประกอบที่น่าสนใจที่ได้รับการคัดเลือกจะถูกสังเคราะห์และประเมินเพิ่มเติมในห้องปฏิบัติการรวมถึงในแง่ของคุณสมบัติ เช่นกิจกรรมทางชีวภาพและความจำเพาะ^{[ 1 ] [ 6 ]}วัตถุประสงค์ของ Ultra-LSD คือการค้นพบโครงสร้างทางเคมีใหม่สำหรับลิแกนด์ของเป้าหมายโมเลกุล^{[ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]} Ultra-LSD ได้รับการพัฒนาโดย Brian Shoichet และ John Irwin ที่มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ซานฟรานซิสโก , Bryan L. Rothที่มหาวิทยาลัยนอร์ทแคโรไลนา แชเปลฮิลล์และเพื่อนร่วมงานคนอื่นๆ และได้รับการอธิบายครั้งแรกในปี 2019 ^{[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ]}

นักวิจัยได้ดำเนินการรณรงค์ Ultra-LSD กับเป้าหมายที่หลากหลาย รวมถึงตัวรับเซโรโทนิน5-HT [ ^{1 ] [ 9 ] [ 10 ]}ตัวรับเมลาโทนิน [ ^{1 ] [ 11 ] [ 12 ]}ตัวรับ โด ^ปามีนD ^{[ 5 ]}และตัวรับเซโรโทนิน⁵ -HT ^{[ 13 ]}และอื่นๆ^{[ 14 ]}งานวิจัยบางชิ้นได้ใช้โมเดล โครงสร้างตัวรับแบบ พับ ที่สร้างโดย AlphaFold2เพื่อการเชื่อมต่อโมเลกุลกับลิแกนด์^{[ 15 ] [ 16 ]}

เป้าหมายของโครงการ Ultra-LSD ที่มุ่งเป้าไปที่ตัวรับเซโรโทนิน 5-HT 2A คือการระบุสารกระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน 5-HT 2A ตัวใหม่ซึ่งถึงไซโคลาสโตเจนที่ไม่ทำให้ เกิด ภาพหลอนสำหรับการใช้งานทางการแพทย์ที่เป็นไปได้ ตลอดจนไซคีเดลิกที่ออกฤทธิ์ต่อเซโรโทนิน^{[ 17 ] [ 7 ] [ 1 ] [ 6 ] [ 8 ]}ในปี 2021 มีรายงานว่าโครงการ Ultra-LSD ที่มุ่งเป้าไปที่ตัวรับเซโรโทนิน 5-HT ได้ทำการคัดกรองสารประกอบ 11 พันล้านชนิดจากคลังสารประกอบมากกว่า 34 พันล้านชนิด โดยใช้การคำนวณ ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}หวังว่าโครงการนี้จะระบุโครงสร้างพื้นฐานใหม่ๆ ของไซคีเดลิกได้มากมาย^{[ 17 ] [ 7 ]}ผลการค้นพบแรกของแคมเปญได้รับการตีพิมพ์ในปี 2022 ^{[ 10 ]}โครงการนี้นำไปสู่การระบุตัวกระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน 5-HT ใหม่ ซึ่งรวมถึงตัวกระตุ้นที่ไม่ทำให้เกิดภาพหลอนG -biased ( R )-69และ( R )-70ตัวกระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน 5-HT ที่เลือกได้Z3517967757 [ ^{15 ]}และตัวกระตุ้นตัวรับ เซโรโท ^นิน 5-HT ที่มีอคติβ-arrestin RS130-180เป็นต้น^{[ 15 ] [ 9 ] [ 18 ] [ 16 ]} โครงการนี้ได้รับ เงินทุนสนับสนุน 27 ล้านดอลลาร์สหรัฐจากDefense Advanced Research Projects Agency (DARPA) เพื่อพัฒนายาต้านอาการซึมเศร้า ชนิด ใหม่^{[ 1 ] [ 19 ]} แคมเปญเกี่ยวกับตัวรับเซ โรโทนิน 5-HT ได้รับการนำเสนอโดยแฮมิลตัน มอร์ริสในปี 2021 ในตอนสุดท้ายของรายการทีวีของเขาHamilton's Pharmacopeia ^{[ 17 ] [ 7 ]}   

โดยทั่วไปแล้ว แคมเปญ Ultra-LSD จะใช้ฐานข้อมูล ZINCซึ่งเป็นคลังข้อมูลสารประกอบหลายพันล้านรายการที่ได้รับการคัดสรรและเปิดให้ใช้งานฟรีสำหรับใช้ในการคัดกรองเสมือนจริง ซึ่งพัฒนาโดย Irwin และ Schoichet ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} ZINC เปิดให้ใช้งานครั้งแรกในปี 2548 และมีขนาดใหญ่ขึ้นอย่างรวดเร็วเมื่อเวลาผ่านไป จากสารประกอบหลายแสนรายการเมื่อเปิดตัว^{[ 20 ]}เป็นสารประกอบหลายพันล้านรายการในปี 2565 ^{[ 24 ]}

• ZINC - เว็บไซต์อย่างเป็นทางการ