อ่าน 24 นาที
ไซพีพี4เอฟ2
ไซโตโครม P450 4F2 ( CYP4F2 ) เป็นเอนไซม์ ในมนุษย์ ที่อยู่ใน กลุ่มซูเปอร์แฟมิ ลีไซโตโครม P450 (CYP) มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการอักเสบโดยการยับยั้งลิวโคไตรอีน B4 ซึ่ง เป็น
ไซพีพี4เอฟ2
| ไซโตโครม P450 4F2 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 โครงสร้างโปรตีนของเอนไซม์ไซโตโครม P450 4F2 (ลิวโคไตรอีน-B 4โอเมก้า-ไฮดรอกซิเลส 1) [ 1 ] | |||||||||
| ตัวระบุ | |||||||||
| หมายเลข EC | 1.14.14.94 | ||||||||
| หมายเลข CAS | 90119-11-2 | ||||||||
| ชื่ออื่น | CYP4F2, 20-HETE ซินเทส; 20-ไฮดรอกซีไอโคซาเตตราอีโนอิกแอซิดซินเทส; CYPIVF2; อะราคิโดนิกแอซิดโอเมก้าไฮดรอกซิเลส; ไซโตโครม P450, แฟมิลี 4, ซับแฟมิลี F, โพลีเปปไทด์ 2; ไซโตโครม P450, ซับแฟมิลี IVF, โพลีเปปไทด์ 2; ไซโตโครม P450-LTB-โอเมก้า; โดโคซาเฮกซาอีโนอิกแอซิดโอเมก้าไฮดรอกซิเลส; ลิวโคไตรอีน-B 4 ω-ไฮดรอกซิเลส; ลิวโคไตรอีน-B(4) 20-โมโนออกซิเจเนส 1; ลิวโคไตรอีน-B(4) โอเมก้าไฮดรอกซิเลส 1; LTB4 โอเมก้าไฮดรอกซิเลส; ฟิลโลควิโนนโอเมก้าไฮดรอกซิเลส CYP4F2 | ||||||||
| ฐานข้อมูล | |||||||||
| อินท์เอ็นซ์ | มุมมองของ IntEnz | ||||||||
| เบรนด้า | เบรนด้าเข้าร่วม | ||||||||
| เอ็กซ์แพซี่ | มุมมองของ NiceZyme | ||||||||
| เคกก์ | รายการ KEGG | ||||||||
| เมตาไซค์ | วิถีการเผาผลาญ | ||||||||
| ไพรแอม | ประวัติโดยย่อ | ||||||||
| โครงสร้างPDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| |||||||||
| ไซพีพี4เอฟ2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | CYP4F2 , CPF2, ไซโตโครม P450 แฟมิลี 4 สับแฟมิลี F สมาชิก 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอมิม : 604426 ; เอ็มจีไอ : 1919304 ; โฮโมโลยีน : 128623 ; การ์ดยีน : CYP4F2 ; OMA : CYP4F2 - ออโธโลจี | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| หมายเลข EC | 1.14.14.94 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ไซโตโครม P450 4F2 ( CYP4F2 ) เป็นเอนไซม์ ในมนุษย์ ที่อยู่ใน กลุ่มซูเปอร์แฟมิ ลีไซโตโครม P450 (CYP) มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการอักเสบโดยการยับยั้งลิวโคไตรอีน B4 ซึ่ง เป็น สารสื่อกลางการอักเสบที่มีฤทธิ์รุนแรงและมีความสำคัญทางคลินิกเนื่องจากความแปรผันทางพันธุกรรมในยีน ที่เข้ารหัส ( CYP4F2ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มยีนไซโตโครม P450 บนโครโมโซม 19 ) ส่งผลต่อปริมาณยาต้านการแข็งตัว ของ เลือดวาร์ฟาริน
เอนไซม์ CYP ทำหน้าที่หลักเป็นโมโนออกซิเจเนสโดยเติมหมู่ไฮดรอกซีให้กับสารตั้งต้น เอนไซม์เหล่านี้มีการแสดงออกมากที่สุดในตับและรับผิดชอบประมาณ 80% ของกระบวนการเผาผลาญแบบออกซิเดชัน และประมาณ 50% ของการกำจัดยาที่ใช้กันทั่วไปในมนุษย์
สารตั้งต้นหลักของ CYP4F2 คือลิวโคไตรอีน บี4 (LTB4) ซึ่งเป็นสารสื่อกลางการอักเสบ ในกลุ่ม อีโค ซานอยด์ เอนไซม์นี้ช่วยควบคุมการอักเสบ โดยการเติมหมู่ ไฮดรอก ซิลให้กับ LTB4 ให้กลายเป็นรูปแบบที่ไม่ทำงาน คือ 20-ไฮดรอกซี-LTB4 นอกจากนี้ CYP4F2 ยังเผาผลาญอีโคซานอยด์อื่นๆ ที่ได้จากกรดอะราคิโดนิกในเม็ดเลือดขาวด้วย
เอนไซม์ CYP4F2 ยังทำหน้าที่เผาผลาญกรดไขมันบางชนิดและวิตามินที่ละลายในไขมัน รวมถึงวิตามินอีและวิตามินเคและกระตุ้นการทำงานของยาต้นแบบเช่นพาฟูรามิ ดีน ความแปรผันทางพันธุกรรมในCYP4F2ส่งผลต่อกิจกรรมของเอนไซม์ซึ่งมีผลต่อการดูดซึม วิตามินเค และการกำหนดขนาดยาต้านวิตามินเคเช่นวาร์ฟาริน
ยีน
โปรตีนไซโตโครม P450 4F2 ถูกเข้ารหัสโดยยีนCYP4F2 ในมนุษย์[ 6 ]
CYP4F2เป็นส่วนหนึ่งของกลุ่ม ยีน ไซโตโครม P450ที่อยู่บนโครโมโซม 19โดยมีอีกยีนหนึ่งที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดคือCYP4F11 ซึ่งตั้งอยู่ ห่างออกไปประมาณ 16 กิโลเบส แพร์ [ 7 ] [ 8 ] ยีน CYP4F2 ประกอบด้วยเอ็กซอนไม่น้อยกว่า 13 เอ็กซอน[ 7 ] [ 8 ]ลำดับการเข้ารหัสโปรตีนของยีนมาจากเอ็กซอนที่สองถึงเอ็กซอนที่สิบสาม ในขณะที่เอ็กซอนแรกมีส่วน 49 เบสแพร์ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของบริเวณที่ไม่ถูกแปลรหัส 5′ [ 8 ]ซึ่งทำให้โครงสร้างจีโนมโดยรวมของ CYP4F2 คล้ายคลึงกับ CYP4F3 มาก[ 9 ]
โพลีมอร์ฟิซึมของยีน (ตัวแปร) ในCYP4F2 ส่งผลต่อ ระดับmRNA ใน ตับ และ กิจกรรมเอนไซม์ของโปรตีนที่เข้ารหัส[ 10 ]
การวิเคราะห์ยีนในระดับโมเลกุลนั้นมีข้อจำกัดหลายประการ:
- CYP4F2 มี ความหลากหลายทางพันธุกรรมสูงหมายความว่ามีรูปแบบทางพันธุกรรมมากมายในประชากร ทำให้การระบุรูปแบบทางพันธุกรรมที่เป็นสาเหตุเฉพาะที่รับผิดชอบต่อผลกระทบทางฟีโนไทป์หรือความสัมพันธ์กับโรค เป็นเรื่องยาก [ 11 ] [ 10 ]
- CYP4F2ตั้งอยู่ในกลุ่มยีนของ กลุ่มย่อย CYP4F ยีนเหล่านี้มี ความคล้ายคลึงกันสูงซึ่งอาจทำให้เกิดความยากลำบากในการแยกแยะสมาชิกกลุ่มย่อยต่างๆ ในระหว่างการวิเคราะห์ทางพันธุกรรม รวมถึงการแยกแยะยีนที่ทำงานได้ออกจากยีนเทียมภายในกลุ่ม[ 12 ] [ 10 ]
- ยีนในกลุ่มย่อย CYP4F มักจะเชื่อมโยงกันอย่างใกล้ชิดบนโครโมโซมและถ่ายทอดร่วมกันเนื่องจากภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยงทำให้ยากที่จะแยกแยะลำดับของยีนหนึ่งออกจากยีนหรือยีนเทียมที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิด[ 11 ] [ 12 ]
โปรตีน
โครงสร้างผลึกของ CYP4F2 ยังไม่ได้รับการกำหนดโดยการทดลอง นักวิจัยได้ใช้การสร้างแบบจำลองความคล้ายคลึงและการเชื่อมต่อโมเลกุลเพื่อสร้างแบบจำลองเชิงทฤษฎีของโครงสร้างของเอนไซม์และทำนายว่าเอนไซม์มีปฏิสัมพันธ์กับสารตั้งต้นอย่างไร[ 13 ]
สายพันธุ์
กลุ่ม ย่อย CYP4Fมีการอนุรักษ์ไว้ในสัตว์มีกระดูกสันหลังรวมถึงสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมนกสัตว์สะเทินน้ำสะเทินบกและปลาที่มีครีบเป็นเส้น [ 14 ] อย่างไรก็ตาม CYP4F2 เป็นชื่อยีนของมนุษย์ สปีชีส์อื่นๆ มียีน CYP4F ของตัวเองที่มีหมายเลขต่างกัน (ตัวอย่างเช่นออร์โธล็อก ของหนู คือCyp4f14 ) [ 14 ] [ 9 ]ตระกูลCYP4ยังได้รับการระบุในกลุ่มสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลัง เช่นAscidiacea , Echinoidea , GastropodaและInsectaแม้ว่าสิ่งมีชีวิตเหล่านี้จะมีสมาชิกในกลุ่มย่อย CYP4 ที่แตกต่างกัน แทนที่จะเป็น CYP4F2 ที่เทียบเท่าโดยตรง[ 14 ] [ 15 ]
โดยทั่วไปแล้ว เอนไซม์ CYP4 จากกลุ่มย่อยเดียวกันมักจะถูกสันนิษฐานว่ามีฟังก์ชันที่คล้ายคลึงกันในสายพันธุ์ต่างๆ แต่สิ่งนี้อาจไม่เป็นความจริงเสมอไป เนื่องจากเอนไซม์ CYP4 อาจมีการเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติทางชีวเคมีและรูปแบบการแสดงออกของยีนในช่วงเวลาวิวัฒนาการ[ 14 ]
การกระจายตัวในเนื้อเยื่อและระดับเซลล์ย่อย
ในมนุษย์CYP4F2แสดงออกในเนื้อเยื่อต่างๆ รวมถึงตับ ลำไส้เล็กส่วนต้น ลำไส้เล็ก ไตไขกระดูกอัณฑะและต่อมลูกหมาก[ 16 ] โดยมีการแสดงออกสูงสุดในตับ[ 17 ] การแสดงออกของ CYP4F2อาจได้รับอิทธิพลจากปัจจัยต่างๆ เช่น การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรม การรับประทานอาหาร ปฏิกิริยาระหว่างยา และภาวะอักเสบ[ 18 ]
โปรตีน CYP4F2 อยู่ที่เยื่อ หุ้ม เอนโดพลาสมิกเรติคูลัม (ER) [ 7 ] [ 19 ]โดยเฉพาะอย่างยิ่ง CYP4F2 อยู่ในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมแบบเรียบซึ่งมันจะโต้ตอบกับพันธมิตรการถ่ายโอนอิเล็กตรอน เช่นNADPH-cytochrome P450 reductaseและcytochrome b 5 [ 8 ] [ 7 ] Human Protein Atlas ยังไม่ได้ ทำการถ่ายภาพอิมมูโนฟลูออเรสเซนซ์เชิงทดลองสำหรับ CYP4F2 ในกลุ่มเซลล์ไลน์ของตนเสร็จสมบูรณ์[ 20 ]
การทำงาน
กลุ่มเอนไซม์ไซโตโครม P450
CYP4F2 เป็นสมาชิกของซูเปอร์แฟมิลีไซโตโครม P450 (CYP) ซึ่งเป็นกลุ่มของเอนไซม์ฮีโมโปรตีนที่จับกับเยื่อหุ้มเซลล์และพบมากที่สุดในตับ[ 7 ] [ 21 ]เอนไซม์ CYP มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญของเซลล์การสังเคราะห์ฮอร์โมน และ การเผาผลาญ คอเลสเตอรอลและรับผิดชอบประมาณ 80% ของการเผาผลาญออกซิเดชันและประมาณ 50% ของการกำจัดยาในมนุษย์[ 21 ] [ 22 ]เอนไซม์ CYP มักถูกกำหนดเป้าหมายในการพัฒนายาเนื่องจากบทบาทของเอนไซม์เหล่านี้ในการทำงานของหลอดเลือด การสังเคราะห์ ฮอร์โมนเพศและการตอบสนองต่อการอักเสบ[ 23 ] [ 24 ]
กลุ่มย่อย CYP4F
เอนไซม์ CYP ในกลุ่มย่อย CYP4F มีคุณสมบัติเฉพาะ ในการเผาผลาญที่หลากหลาย แต่มีลักษณะเฉพาะคือการเติมหมู่ไฮดรอกซิลที่ตำแหน่ง ω ให้กับกรดไขมันสายยาวมาก (VLCFA) อีโคซานอยด์ วิตามิน ลิโปฟิลิก (ละลายในไขมัน) และกรดไฮดรอกซีไอโคซาเตตราอีโนอิก (HETEs) [ 14 ]โปรตีนไซโตโครม P450 4F2 เป็นเอนไซม์ที่รู้จักกันในชื่อ "ลิวโคไตรอีน-B 4 ω-ไฮดรอกซิเลส 1" เนื่องจากมันเริ่มต้นกระบวนการยับยั้งและย่อยสลายลิวโคไตรอีน B 4 (LTB4) ซึ่งเป็นสารสื่อกลางที่ก่อให้เกิดการอักเสบอย่างรุนแรง โดยการเติมหมู่ไฮดรอกซิลที่ตำแหน่ง ω ให้กับมันกลายเป็น 20-ไฮดรอกซี-LTB4 [ 7 ]
CYP4F2 และCYP4F3เร่งปฏิกิริยาโอเมก้าไฮดรอกซิเลชันของลิวโคไตรอีนที่ก่อให้เกิดและยับยั้งการอักเสบ โดยปรับเปลี่ยนกิจกรรมทางชีวภาพของลิว โคไตรอีน [ 9 ] [ 14 ]สมาชิกย่อยอื่นๆ ของ CYP4F มีบทบาทที่เกี่ยวข้องแต่แตกต่างกัน: CYP4F8และCYP4F12เมตาบอไลซ์โปรสตาแกลนดินและกรดอะราคิโดนิก ในขณะที่CYP4F11และ CYP4F12 ยังสามารถไฮดรอกซิเลชันสารแปลกปลอม เช่น ยาบางชนิดได้[ 25 ] [ 14 ] เอนไซม์ย่อย CYP4XและCYP4Zที่เกี่ยวข้องยังคงถูกจัดประเภทเป็นเอนไซม์ "กำพร้า" ที่มีหน้าที่ทางสรีรวิทยาที่ยังไม่ได้รับการระบุอย่างสมบูรณ์[ 26 ]
เอนไซม์ในกลุ่มย่อย CYP4F มีบทบาทในการพัฒนาของมะเร็ง เอนไซม์เช่น CYP4F2 และ CYP4F3B เปลี่ยนกรดอะราคิโดนิก ให้ เป็นกรด 20-ไฮดรอกซีไอโคซาเตตราอีโนอิก (20-HETE) ซึ่งเป็นเมตาโบไลต์อีโคซานอยด์ของกรดอะราคิโดนิก เมตาโบไลต์นี้มีผลต่อการลุกลามของเนื้องอก การสร้างหลอดเลือดใหม่ ( angiogenesis ) และการควบคุมความดันโลหิตในหลอดเลือดและไต[ 24 ] [ 27 ]
CYP4F2 ภายในกลุ่มย่อย
นอกเหนือจากบทบาทในการย่อยสลาย LTB4 แล้ว CYP4F2 ยังเผาผลาญสารตั้งต้นภายในร่างกายต่างๆ รวมถึงกรดไขมัน อีโคซานอยด์และวิตามินที่ละลายในไขมัน[ 28 ]โดยควบคุมการดูดซึมวิตามินอีโดยการเร่งปฏิกิริยาขั้นตอนที่จำกัดอัตราในกระบวนการสลายวิตามินอี[ 29 ] [ 19 ]และยังควบคุมการดูดซึมวิตามินเคซึ่งเป็นโคแฟคเตอร์ที่จำเป็นสำหรับการแข็งตัว ของเลือด [ 30 ]
โพลีมอร์ฟิซึม ของยีนในCYP4F2ส่งผลต่อกิจกรรมของเอนไซม์[ 30 ]การเปลี่ยนแปลงที่ส่งผลต่อการดูดซึมวิตามิน K ยังส่งผลต่อปริมาณยาต้านวิตามิน Kเช่นวาร์ฟาริน [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]คูมารินหรืออะเซโนคูมารอล[ 33 ] [ 34 ]
CYP4F2 ยังควบคุมการกระตุ้นทางชีวภาพของยาบางชนิด เช่นยา ต้านปรสิต พาฟูรามิดีนโดยเร่งปฏิกิริยาออกซิเดชั่น O-ดีเมทิลเลชั่นเริ่มต้นในไมโครโซม ของตับและลำไส้ของมนุษย์ เพื่อสร้างฟูรามิดีนซึ่งเป็นรูปแบบที่ออกฤทธิ์[ 19 ] [ 35 ] [ 36 ]นอกจากนี้ เอนไซม์ยังมีบทบาทในการรักษาสมดุล น้ำในไต ผ่านการผลิต20- HETE [ 37 ]
การเผาผลาญของลิวโคไตรอีน บี4
การสังเคราะห์ทางชีวภาพของลิวโคไตรอีน B4 จากกรดอะราคิโดนิก
ลิวโคไตรอีน B 4 (LTB4) เป็นตัวกลางไขมันชนิดหนึ่งที่อยู่ในตระกูลลิวโคไตรอีนซึ่งได้มาจากกรดอะราคิโดนิกโดยการทำงานของ5-ลิโปออกซิเจเนส (5-LOX) [ 38 ]
กรดอะราคิโดนิกเป็นกรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงซ้อนที่มีอยู่ในฟอสโฟลิปิดของเยื่อหุ้มเซลล์มันสามารถถูกปลดปล่อยออกจากเยื่อหุ้มเซลล์ได้ด้วยการทำงานของฟอสโฟลิเปส A2ซึ่งเป็นโปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์ส่วนปลายซึ่งถูกกระตุ้นด้วยสิ่งเร้าต่างๆ เช่นฮอร์โมนไซโตไคน์ปัจจัยการเจริญเติบโตและความเครียดจากนั้นกรดอะราคิโดนิกสามารถถูกเผาผลาญได้ด้วยสามเส้นทางหลัก ได้แก่ เส้นทาง ไซโคลออกซิเจเนส (COX) เส้นทาง ไลโปออกซิเจเนส (LOX) และเส้นทางไซโตโครม P450 (CYP) [ 39 ]เส้นทางเหล่านี้สร้างสารสื่อกลางไขมันชนิดต่างๆ ซึ่งเรียกรวมกันว่าอีโคซานอยด์[ 38 ]
อีโคซานอยด์เป็นกลุ่มของโมเลกุลที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพซึ่งมีผลหลากหลายและทรงพลังต่อกระบวนการทางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยา เช่นการอักเสบภูมิคุ้มกันความเจ็บปวดไข้ความดันโลหิตการแข็งตัวของเลือดการสืบพันธุ์และมะเร็งมีอีโคซานอยด์หลายประเภท เช่น พรอสตาแกลนดิน ลิวโคไตรอีนกรดไฮดรอกซีอีโคซาเตตราอีโนอิก (HETEs) และอื่นๆ[ 40 ]
ลิวโคไตรอีน บี4 (LTB4) เป็นหนึ่งในอีโคซานอยด์ที่ผลิตโดยวิถี LOX มันถูกสังเคราะห์จากกรดอะราคิโดนิกโดยการทำงานตามลำดับของ5-LOXโปรตีนกระตุ้น 5-ลิโปออกซิเจเนสและลิวโคไตรอีน A4 ไฮโดรเลส[ 38 ]
LTB4 ถูกสร้างขึ้นโดยเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดที่ ถูกกระตุ้น เช่นนิวโทรฟิลแมโครฟาจและเซลล์มาสต์ [ 41 ] [ 38 ] มันกระตุ้นการทำงานของเม็ดเลือดขาวชนิดโพลีมอร์โฟนิวเคลียร์ โมโนไซต์และไฟโบรบลาสต์การผลิตซูเปอร์ออกไซด์และการปล่อยไซโตไคน์เพื่อดึงดูดนิวโทรฟิล[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]
บทบาทของลิวโคไตรอีน บี4ในการตอบสนองต่อการอักเสบ
LTB4 มีบทบาทสำคัญในการเริ่มต้นและรักษาการอักเสบ เนื่องจากสามารถดึงดูดและกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกัน เช่นนิวโทรฟิล แมโคร ฟาจ เซลล์มาสต์ โมโนไซต์ และไฟโบรบลาสต์ นอกจากนี้ LTB4 ยังกระตุ้นการผลิตสารออกซิเจนที่ว่องไว ไซโตไคน์เคโมไคน์และโมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์ซึ่งยิ่งทำให้การตอบสนองต่อการอักเสบรุนแรงขึ้น[ 45 ] [ 46 ]
การยับยั้งการทำงานของลิวโคไตรอีนB4โดย CYP4F2
การอักเสบที่มากเกินไปหรือยืดเยื้ออาจเป็นอันตรายต่อร่างกาย เนื่องจากอาจทำให้เกิดความเสียหายต่อเนื้อเยื่อและโรคเรื้อรัง ดังนั้นกระบวนการอักเสบจึงต้องได้รับการควบคุมอย่างเข้มงวดและแก้ไขให้ทันท่วงที หนึ่งในกลไกที่ช่วยในการแก้ไขการอักเสบคือการยับยั้งและการย่อยสลาย LTB4 โดยเอนไซม์ตระกูลไซโตโครม P450 (CYP) เอนไซม์ CYP ส่วนใหญ่แสดงออกในตับ แต่ก็สามารถพบได้ในเนื้อเยื่ออื่นๆ เช่น ปอด ไตลำไส้และผิวหนัง[ 47 ] [ 48 ]
ในบรรดาเอนไซม์ CYP นั้น CYP4F2 มีความสำคัญที่สุดต่อการเผาผลาญ LTB4 [ 25 ] [ 8 ] [ 49 ]มันเร่งปฏิกิริยาโอเมก้า-ไฮดรอกซิเลชันของ LTB4 เป็นขั้นตอนแรกของการทำให้ไม่ทำงาน โดยเปลี่ยนเป็น 20-ไฮดรอกซี-LTB4 ซึ่งมีฤทธิ์ทางชีวภาพต่ำกว่ามาก[ 50 ]จากนั้น CYP4F2 จะเปลี่ยน 20-ไฮดรอกซี-LTB4 เป็น 20-ออกโซ-LTB4 และจากนั้นเป็น 20-คาร์บอกซี-LTB4 [ 50 ]ซึ่งทั้งสองอย่างไม่มีฤทธิ์และสามารถขับออกจากร่างกายได้[ 51 ] [ 9 ]
การไฮดรอกซิเลชันของกรดไขมัน ω
CYP4F2 จัดอยู่ในกลุ่มเอนไซม์ไซโตโครม P450 โอเมกาไฮดรอก ซิเลส ซึ่งทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยาการเติมหมู่ ฟังก์ชันไฮดรอกซี (−OH) เข้ากับโมเลกุลของกรดไขมันที่เป็นสารตั้งต้น โดยเฉพาะอย่างยิ่ง CYP4F2 ทำหน้าที่ไฮดรอกซิเลชันแบบ ω ของกรดไขมัน ซึ่งหมายความว่าหมู่ฟังก์ชันจะถูกเติมเข้าไปที่อะตอม ω- หรือ (ω-1)-C ในบริบทของกรดไขมัน อะตอม ω (โอเมกา) หมายถึงอะตอมคาร์บอน (C) ที่ปลายสุดของโซ่ไฮโดรคาร์บอนซึ่งอยู่ห่างจากหมู่คาร์บอกซิลมากที่สุด ดังนั้นอะตอม ω- หรือ (ω-1)-C จึงหมายถึงอะตอมคาร์บอนตัวสุดท้ายหรืออะตอมคาร์บอนตัวรองสุดท้ายในโซ่ไฮโดรคาร์บอนของกรดไขมัน โดยหมู่ไฮดรอกซี (−OH) จะถูกเติมเข้าไปที่อะตอมใดอะตอมหนึ่งในระหว่างกระบวนการไฮดรอกซิเลชันแบบ ω [ 51 ]
เอนไซม์ที่เป็นสมาชิกของกลุ่มย่อย CYP4A และ CYP4F รวมถึง CYP4F2 อาจทำการไฮดรอกซิเลชันที่ตำแหน่ง ω และลดกิจกรรมของเมตาบอไลต์กรดไขมันของกรดอะราคิโดนิก เช่นLTB4 , 5-HETE , 5-oxo-eicosatetraenoic acid , 12-HETEและโปรสตาแกลนดิน หลายชนิด ปฏิกิริยาเอนไซม์เหล่านี้ทำให้เกิดการผลิตเมตาบอไลต์ที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการอักเสบและการตอบสนองต่อหลอดเลือดในสัตว์และมนุษย์[ 50 ] [ 44 ]โดยการลดกิจกรรมของเมตาบอไลต์กรดไขมันเหล่านี้ การไฮดรอกซิเลชันที่ตำแหน่ง ω มีบทบาทในการลดการอักเสบและรักษาสมดุลของระบบภูมิคุ้มกัน[ 44 ]
โพลีมอร์ฟิซึมของนิวคลีโอไทด์เดี่ยว (SNPs) บางชนิดในCYP4F2เกี่ยวข้องกับโรคของมนุษย์ เช่นโรคโครห์น[ 52 ] [ 53 ]และโรคเซลิแอค [ 44 ] [ 54 ] [ 9 ] การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมเหล่านี้อาจส่งผลกระทบต่อการทำงานหรือระดับการแสดงออกของเอนไซม์ ซึ่งส่งผลต่อความสามารถในการทำปฏิกิริยา ω-ไฮดรอกซิเลชันได้อย่างมีประสิทธิภาพ[ 9 ]
เอนไซม์ CYP4F2 ยังเร่งปฏิกิริยา ω-ไฮดรอกซิเลชันของกรดไขมัน 3-ไฮดรอกซี[ 55 ] โดย จะเปลี่ยนโมโนอีพอกไซด์ของลิโนเลอิกแอซิดลิวโคทอกซินและไอโซลิวโคทอกซินให้เป็นเมตาบอไลต์ ω-ไฮดรอกซิเลชัน[ 56 ]ด้วยการเติม ω-ไฮดรอกซิเลชันให้กับกรดไขมัน 3-ไฮดรอกซี เอนไซม์นี้มีส่วนช่วยในการปรับเปลี่ยนโมเลกุลเหล่านี้ ซึ่งอาจมีผลต่อหน้าที่การส่งสัญญาณในกระบวนการของเซลล์ การผลิตเมตาบอไลต์ ω-ไฮดรอกซิเลชันจากโมโนอีพอกไซด์ที่ได้จากลิโนเลอิกแอซิดลิวโคทอกซินและไอโซลิวโคทอกซินช่วยควบคุมการอักเสบโดยลดกิจกรรมของสารเหล่านี้ในฐานะตัวกลางที่ก่อให้เกิดการอักเสบ[ 55 ] [ 56 ]
เอนไซม์นี้ยังมีส่วนช่วยในการย่อยสลายVLCFAโดยการเร่งปฏิกิริยา ω-ออกซิเดชันต่อเนื่องและการลดความยาวของโซ่ กิจกรรมของเอนไซม์นี้ช่วยให้การสลายตัวและการกำจัดกรดไขมันเหล่านี้มีประสิทธิภาพ ป้องกันการสะสมที่อาจนำไปสู่ความไม่สมดุลของการเผาผลาญหรือมีส่วนทำให้เกิดพยาธิสภาพของโรค[ 57 ] [ 58 ]
การลดความยาวของโซ่กรดไขมัน
กระบวนการทำให้โซ่สั้นลงหมายถึงการดัดแปลง โมเลกุล กรดไขมันโดยการกำจัดอะตอมคาร์บอนออกจากโซ่ กรดไขมันเป็นโมเลกุลอินทรีย์ที่ประกอบด้วยโซ่ไฮโดรคาร์บอนยาว โดยทั่วไปจะมีจำนวน อะตอม คาร์บอน (C) เป็นเลขคู่ โซ่เหล่านี้มีความยาวแตกต่างกันได้ และความยาวของโซ่มีผลต่อกิจกรรมทางชีวภาพ CYP4F2 ทำงานกับกรดไขมันและทำให้เกิดปฏิกิริยาออกซิเดชันซึ่งนำไปสู่การกำจัดอะตอมคาร์บอนออกจากโซ่ กระบวนการนี้มักจะเกิดขึ้นพร้อมกับการเติมออกซิเจนเข้าไปในโมเลกุลกรดไขมัน ส่งผลให้เกิดเมตาบอไลต์หรือผลิตภัณฑ์จากการสลายตัว การทำให้โซ่กรดไขมันสั้นลง เอนไซม์ CYP4F2 มีบทบาทในการเผาผลาญวิตามิน กระบวนการนี้สามารถส่งผลต่อการดูดซึมการขนส่ง และการใช้ประโยชน์ของวิตามินที่ละลายในไขมัน บางชนิด ในร่างกาย ผลกระทบเฉพาะของการทำให้โซ่สั้นลงต่อการเผาผลาญวิตามินอาจแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับกรดไขมันและวิตามินที่เกี่ยวข้อง กระบวนการนี้มีความสำคัญต่อการรักษาสมดุลของไขมันและการควบคุมกิจกรรมทางชีวภาพที่ได้รับอิทธิพลจากกรดไขมัน[ 19 ]
การลดความยาวของโซ่กรดไขมันโดย CYP4F2 เกิดขึ้นจากการออกซิเดชันแบบ α, β และ ωโดยเส้นทางที่ต้องการคือการออกซิเดชันแบบ β ในไมโทคอนเดรียและเพอร์ออกซิ โซม กรดไขมันสายยาวมาก (VLCFA)ไม่สามารถถูกออกซิเดชันแบบ β ได้เนื่องจากจำนวนอะตอมคาร์บอนในโซ่ของกรดดังกล่าวมีมากกว่า 22 อะตอม โซ่ดังกล่าวจะต้องถูกลดความยาวลงก่อนที่จะถูกออกซิไดซ์โดยไมโทคอนเดรีย เอนไซม์ CYP4F2 มีส่วนเกี่ยวข้องในการเร่งปฏิกิริยาการออกซิเดชันแบบ ω และการลดความยาวของโซ่ของกรดดังกล่าว[ 19 ] CYP4F2 ยังเป็นตัวกลางในการเผาผลาญกรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงซ้อนสายยาว (PUFA) เช่น กรดไขมัน ω-3และω-6ซึ่งจำเป็นสำหรับกระบวนการทางสรีรวิทยา เช่นการพัฒนาสมองการปรับการอักเสบ และสุขภาพหัวใจและหลอดเลือด[ 19 ]
การเผาผลาญวิตามิน
เอนไซม์นี้มีบทบาทในการเผาผลาญวิตามินอีและเคโดยการทำให้โซ่สั้นลง[ 59 ] [ 60 ]กล่าวคือ โดยการลดจำนวนอะตอมคาร์บอนในโซ่ไฮโดรคาร์บอนบางส่วนของโมเลกุลวิตามิน ขึ้นอยู่กับโมเลกุลวิตามินแต่ละชนิด กระบวนการนี้ยังเรียกว่า ω-ไฮดรอกซิเลชัน เนื่องจากเกี่ยวข้องกับการเพิ่มหมู่ไฮดรอกซี (-OH) เข้ากับอะตอมคาร์บอนสุดท้าย (ตำแหน่งโอเมก้า) ของโซ่ ซึ่งทำให้โมเลกุลวิตามินมีความเป็นขั้ว มากขึ้น (เพิ่มความเป็นขั้วทางเคมี) และมีความเสถียรน้อยลง และช่วยให้เอนไซม์อื่นๆ สามารถย่อยสลายได้ง่ายขึ้น[ 61 ] [ 62 ]
CYP4F2 เป็นเอนไซม์เพียงชนิดเดียวที่ทราบกันว่าทำหน้าที่ ω-ไฮดรอก ซิเล ชันโทโคไตรอีนอ ล และโทโคฟีรอลซึ่งเป็นรูปแบบ ( วิตามินเมอร์ ) ของวิตามินอีดังนั้นจึงเป็นตัวควบคุมที่สำคัญของระดับวิตามินอีในพลาสมาที่ไหลเวียน[ 63 ] [ 44 ] [ 64 ]เอนไซม์นี้เร่งปฏิกิริยา ω-ไฮดรอกซิเลชันของโซ่ไฟทิลของโทโคฟีรอล โดยมีความชอบต่อγ-โทโคฟีรอลมากกว่าα-โทโคฟีรอลจึงส่งเสริมการกักเก็บ α-โทโคฟีรอลในเนื้อเยื่อ[ 65 ]
วิตามินอีเป็นคำรวมที่ใช้เรียกโมเลกุลที่แตกต่างกันแปดชนิดที่มี คุณสมบัติเป็น สารต้านอนุมูลอิสระและปกป้องเยื่อหุ้มเซลล์จากความเสียหายจากออกซิเดชันโดยแบ่งออกเป็นสองกลุ่ม ได้แก่โทโคไตรออลและโทโคฟีรอลทั้งสองกลุ่มมีวงแหวนโครมานอลซึ่งเป็นส่วนที่ออกฤทธิ์ของโมเลกุล และโซ่ไฟทิลซึ่งเป็นหางไฮโดรคาร์บอนยาว CYP4F2 จะทำให้โซ่ไฟทิลของทั้งโทโคฟีรอลและโทโคไตรออลสั้นลงโดยการไฮดรอกซิเลชันแบบ ω ซึ่งจะลดกิจกรรมทางชีวภาพและความเสถียรของพวกมัน[ 65 ]
วิตามิน K เป็นคำรวมที่ใช้เรียกวิตามิน K สองรูปแบบตามธรรมชาติ ได้แก่ วิตามิน K 1 ( ฟิลโลควิโนน ) และวิตามิน K 2 ( เมนาควิโนน ) [ 8 ] [ 66 ] [ 67 ]วิตามิน K มีความสำคัญต่อการสังเคราะห์โปรตีนหลายชนิดที่เกี่ยวข้องกับการแข็งตัวของเลือดและการเผาผลาญกระดูก[ 8 ] [ 66 ]วิตามิน K 1มีโซ่ไฟทิลคล้ายกับวิตามิน E ในขณะที่วิตามิน K 2มี โซ่ ไอโซพรีนอยด์ ซึ่งเป็นชุดของหน่วยคาร์บอนห้าอะตอม CYP4F2 จะทำให้โซ่ไฟทิลของวิตามิน K 1และโซ่ไอโซพรีนอยด์ของวิตามิน K 2 สั้นลง โดยการไฮดรอกซิเลชันแบบ ω ซึ่งลดกิจกรรมทางชีวภาพและความเสถียรของพวกมัน[ 66 ]
วิตามิน K ทั้งสองชนิด (K 1และ K 2 ) สามารถใช้เป็นโคแฟคเตอร์สำหรับγ-glutamyl carboxylaseซึ่งเป็นเอนไซม์ที่เร่งปฏิกิริยาการดัดแปลงหลังการแปลของโปรตีนที่ขึ้นอยู่กับวิตามิน K ดังนั้นจึงกระตุ้นโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการแข็งตัวของเลือดและการสร้างแร่ธาตุในกระดูก ทาง ชีวเคมี[ 68 ] [ 69 ]
CYP4F2 มีบทบาทสำคัญในการปรับระดับวิตามิน K1 ในกระแสเลือดโดยการไฮดรอกซิเลชันแบบ ω และทำให้วิตามิน K1 ไม่ทำงาน: ในตับ ซึ่งเป็นที่ที่เอนไซม์นี้แสดงออกอย่างเด่นชัด เอนไซม์นี้ทำหน้าที่เป็นออกซิเดสหลักที่รับผิดชอบในการเผาผลาญวิตามิน K1 ให้เป็นรูปแบบไฮดรอกซิเลชัน โดยการทำเช่นนั้น เอนไซม์นี้จะทำงานร่วมกับ เอนไซม์ VKORC1เพื่อป้องกันการสะสมของวิตามิน K ที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพมากเกินไปในร่างกาย กลไกนี้เรียกว่า "เส้นทางไซฟอน" [ 11 ] ซึ่งส่วนใหญ่เกิดขึ้นเมื่อมีวิตามิน K1มากเกินไปกระบวนการทางเอนไซม์นี้ทำให้ CYP4F2 เป็นตัวควบคุมเชิงลบที่สำคัญในการรักษาระดับวิตามิน K1 ที่ออกฤทธิ์ให้อยู่ในระดับที่เหมาะสมภายในร่างกาย[ 66 ] [ 70 ]
การสังเคราะห์ทางชีวภาพของ 20-HETE
เอนไซม์ CYP4F2 ร่วมกับCYP4A22 , CYP4A11 , CYP4F3และCYP2U1ยังเผาผลาญกรดอะราคิโดนิ ก เป็นกรด 20-ไฮดรอกซีไอโคซาเตตราอีโนอิก (20-HETE) โดย ปฏิกิริยา ω-ออกซิเดชันโดยเอนไซม์ที่สังเคราะห์ 20-HETE เป็นหลักในมนุษย์คือ CYP4F2 ตามด้วย CYP4A11 [ 9 ]
หนึ่งในบทบาทหลักของ 20-HETE คือการควบคุมกระบวนการทางสรีรวิทยาต่างๆ ภายในร่างกาย เช่น การไหลเวียนของเลือดการสร้างหลอดเลือด (หรือการสร้างหลอดเลือดใหม่ ซึ่งก็คือการเจริญเติบโตของหลอดเลือด) การรักษาระดับความดันโลหิตให้เหมาะสม และการดูดซึมไอออนของท่อไตในสัตว์ฟันแทะและอาจรวมถึงมนุษย์ด้วย[ 71 ]โดยการควบคุมการไหลเวียนของเลือดและการสร้างหลอดเลือด มันช่วยในการสร้างหลอดเลือดใหม่เมื่อจำเป็น เพื่อส่งผลต่อระดับความดันโลหิต มันควบคุมเส้นผ่านศูนย์กลางของหลอดเลือดและการหดตัวหรือการคลายตัวของกล้ามเนื้อเรียบที่บุอยู่ภายในหลอดเลือด เพื่อควบคุมการขนส่งไอออนและการดูดซึมน้ำกลับในท่อไต มันควบคุมวิธีการดูดซึมหรือขับไอออนโดยเซลล์ไต ซึ่งส่งผลต่อสมดุลของอิเล็กโทรไลต์ภายในร่างกายในที่สุด การวิจัยในแบบจำลองสัตว์ชี้ให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงระดับหรือกิจกรรมของ 20-HETE อาจเกี่ยวข้องกับสภาวะต่างๆ เช่น ความดันโลหิตสูง โรคไต ภาวะสมองขาดเลือด (การไหลเวียนของเลือดไปเลี้ยงสมองลดลง) และแม้กระทั่งการลุกลามของมะเร็ง[ 72 ] [ 73 ] [ 74 ]
การผลิตและการทำงานของ 20-HETE อาจได้รับอิทธิพลจากการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่ทราบใน ยีน CYP4F2การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้อาจเปลี่ยนแปลงประสิทธิภาพในการแปลงกรดอะราคิโดนิกเป็น 20-HETE ซึ่งส่งผลต่อผลกระทบโดยรวมต่อการทำงานของร่างกาย[ 75 ]
การเผาผลาญยา
การเผาผลาญยาเกี่ยวข้องกับการสลายและการเปลี่ยนแปลงยาให้เป็นรูปแบบที่ออกฤทธิ์หรือไม่ออกฤทธิ์ เอนไซม์ CYP4F2 มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการกระตุ้นทางชีวภาพของยาบางชนิด[ 32 ]
โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เอนไซม์นี้ควบคุมการกระตุ้นทางชีวภาพของยาต้านปรสิตพาฟูรามิดีนซึ่งเป็นยาต้นแบบที่ต้องได้รับการแปลงทางเอนไซม์ให้เป็นรูปแบบที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพคือฟูรามิดีน การศึกษาหลายชิ้นระบุว่า CYP4F2 เป็นหนึ่งในเอนไซม์สำคัญที่รับผิดชอบในการแปลงนี้ในไมโครโซม ของตับมนุษย์ และไมโครโซมของลำไส้[ 76 ] [ 77 ] CYP4F2 ยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญของฟิงโกไลมอดซึ่งเป็นยาที่ใช้รักษาโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง[ 78 ]
ความสำคัญทางคลินิก
ตัวแปรทางพันธุกรรม
ความแปรผันทางพันธุกรรมในCYP4F2มีบทบาทในกระบวนการทางสรีรวิทยาและผลลัพธ์ด้านสุขภาพ[ 30 ]ความแปรผันทางพันธุกรรมในCYP4F2จะถูกนำมาพิจารณาในการรักษาเฉพาะบุคคลที่เกี่ยวข้องกับขนาดยาและกลยุทธ์การเสริมวิตามิน[ 79 ]
การเปลี่ยนแปลงที่ได้รับการยืนยันในCYP4F2ทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับความแตกต่างของแต่ละบุคคลในการตอบสนองต่อวาร์ฟาริน — การปรับขนาดยาวาร์ฟารินตามข้อมูลทางพันธุกรรมแสดงให้เห็นว่าผลลัพธ์ทางคลินิกเชิงลบลดลง[ 80 ]
อัลกอริทึมการให้ยา warfarin ที่รวมเอา ตัวแปรทางพันธุกรรม CYP4F2 เข้าไปด้วยโดยเฉพาะ เป็นส่วนหนึ่งของอัลกอริทึมการให้ยา warfarin ที่หลากหลายกว่า ณ เดือนพฤษภาคม 2020 อัลกอริทึมการให้ยา warfarin ที่อธิบายไว้ในเอกสารจำนวน 92 จาก 433 รายการ มี ตัวแปร CYP4F2 รวมอยู่ด้วย ตัวแปรอื่นๆ ที่รวมอยู่ในอัลก อริทึมเหล่านี้ ได้แก่ อายุ ยาที่ใช้ร่วมกัน น้ำหนัก และตัวแปรในยีนอื่นๆ ได้แก่CYP2C9และVKORC1 [ 80 ]
รูปแบบทางพันธุกรรมเฉพาะหนึ่งรูปแบบที่สร้างเอนไซม์ที่มี สารตกค้าง ของวาลีนถูกแทนที่ด้วย สารตกค้างของ เมไทโอนีนที่ตำแหน่ง 433 ของโปรตีน (การแทนที่ V433M) ซึ่ง เป็น โพลีมอร์ฟิซึมของนิวคลีโอไทด์เดี่ยวที่เรียกว่า CYP4F2*3 [ 81 ] (rs2108622) [ 82 ]ซึ่งพบในประชากรโลกร้อยละ 28 [ 83 ]ส่งผลให้กิจกรรมของเอนไซม์ลดลงเนื่องจากความเข้มข้นของเอนไซม์ในตับในสภาวะคงที่ ลดลง [ 34 ] [ 29 ]ตัวแปรนี้มีบทบาทในการเผาผลาญไอโคซานอยด์และวิตามินอี[ 64 ] [ 84 ] [ 29 ]ในการดูดซึมวิตามินเค[ 66 ]ในการส่งผลต่อขนาดของยาต้านการแข็งตัวของเลือด เช่นวาร์ฟาริน[ 30 ] [ 10 ]หรือคูมาริน[ 34 ]และยังเกี่ยวข้องกับความดันโลหิตสูง [ 85 ] [ 86 ]ซึ่งเพิ่มความเสี่ยงต่อ การ เกิดภาวะหลอดเลือดสมองตีบ (เช่น โรคหลอดเลือดสมองขาดเลือด) และกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด [ 74 ] บุคคลที่มียีนกลายพันธุ์นี้ ไม่ว่าจะเป็น แบบ เฮเทอโรไซกัส (บนโครโมโซมหนึ่งตัว) หรือ แบบ โฮโมไซกัส (บนโครโมโซมทั้งสองตัว) อาจมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อการเกิดภาวะเลือดแข็งตัวมากเกินไปเมื่อได้รับการรักษาด้วยวาร์ฟาริน แม้ว่าการศึกษาบางส่วนจะไม่ยืนยันความสัมพันธ์นี้ก็ตาม[ 87 ]ตัวแปรนี้ทำให้เกิดความแตกต่างในปริมาณยา warfarin ประมาณ 1 มก./วัน ระหว่างผู้ป่วย CC และ TT [ 80 ]การศึกษาส่วนใหญ่เกี่ยวกับเภสัชพันธุศาสตร์ของ warfarin รวมถึงการศึกษาที่เกี่ยวข้องกับ CYP4F2 ได้ดำเนินการในผู้ป่วยที่มีเชื้อสายยุโรป อย่างไรก็ตาม มีกิจกรรมที่สำคัญในการพัฒนาอัลกอริทึมการให้ยาสำหรับบุคคลที่มีเชื้อสายเอเชีย[ 80 ]
เอนไซม์ CYP4F2 ยังควบคุมการกระตุ้นทางชีวภาพของยาต้านปรสิตพาฟูรามิดีนด้วย ดังนั้น การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมในCYP4F2ที่เปลี่ยนแปลงการทำงานของเอนไซม์อาจส่งผลกระทบต่อประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยาเหล่านี้สำหรับผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา ตัวอย่างเช่น บุคคลที่มีการกลายพันธุ์ที่นำไปสู่กิจกรรมของเอนไซม์ที่ลดลงอาจไม่สามารถเผาผลาญพาฟูรามิดีนได้อย่างสมบูรณ์ ส่งผลให้ความเข้มข้นของยาลดลงและลดประสิทธิภาพในการรักษามาลาเรียในทางตรงกันข้าม การกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับกิจกรรมของเอนไซม์ที่เพิ่มขึ้นอาจส่งผลให้การเผาผลาญพาฟูรามิดีนและฟูรามิดีนเร็วขึ้น ส่งผลให้ความเข้มข้นของยาสูงกว่าที่คาดไว้ ซึ่งอาจเพิ่มความเสี่ยงต่อผลข้างเคียง[ 19 ]
ปฏิกิริยาระหว่างยา
อาจมีการโต้ตอบกันระหว่างยาที่ต้องอาศัย CYP4F2 ในการเผาผลาญหรือการกระตุ้นทางชีวภาพ (เช่น ฟิงโกไลมอด, ฟูรามิดีน, วาร์ฟาริน) [ 78 ] [ 88 ]และสารที่ยับยั้งหรือกระตุ้น การแสดงออกของ CYP4F2เช่นสแตตินและสารกระตุ้นการเพิ่มจำนวนของเพอร์ออกซิโซม , 25-ไฮดรอกซีคอเลสเตอรอล , วิตามินเค , คีโตโคนาโซล , เซซามินและอื่นๆ[ 19 ]ตัวอย่างเช่น คีโตโคนาโซลยับยั้ง CYP4F2 และพบว่าทำให้ความเข้มข้นของฟิงโกไลมอดในพลาสมาเพิ่มขึ้น[ 78 ]
เป้าหมายทางชีวภาพ
CYP4F2 พร้อมกับเอนไซม์อื่นๆ ที่เปลี่ยนกรดอะราคิโดนิกเป็น 20-HETE สามารถเป็นเป้าหมายยาในการบำบัดที่ปรับเปลี่ยนโรคสำหรับมะเร็งได้ 20-HETE เป็นโมเลกุลที่มีผลต่อการลุกลามของเนื้องอกการสร้างหลอดเลือดใหม่และการควบคุมความดันโลหิตในระบบไหลเวียนโลหิตและไต[ 8 ] [ 24 ]ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบสามารถกระตุ้นหรือยับยั้ง CYP4F2 และเอนไซม์อื่นๆ ซึ่งสามารถส่งเสริมการเกิดมะเร็งและส่งผลต่อเคมีบำบัดนำไปสู่ผลข้างเคียง ความเป็นพิษ หรือความล้มเหลวในการรักษา[ 89 ] [ 90 ]เอนไซม์ CYP สามารถเป็นเป้าหมายในการปรับเปลี่ยนการดำเนินของโรคต่างๆ เช่น มะเร็ง[ 91 ]การกำหนดเป้าหมาย CYP ในการทดลองก่อนคลินิกและทางคลินิกสำหรับการป้องกันมะเร็งและเคมีบำบัดได้กลายเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพในการปรับปรุงผลลัพธ์การรักษามะเร็ง[ 92 ]เอนไซม์ CYP ภายในเนื้องอกสามารถมีบทบาทในชะตากรรมของสารต้านมะเร็งโดยการกระตุ้นหรือยับยั้งยา[ 93 ]นอกจากนี้ยังสามารถเป็นกลไกของการดื้อยาได้เนื่องจากการแสดงออกที่ผิดปกติและบทบาทสนับสนุนในการลุกลามและการแพร่กระจายของเนื้องอก[ 94 ] [ 8 ]
ประวัติศาสตร์
ยีนCYP4F2ถูกระบุตำแหน่งบนโครโมโซม 19ในปี 1997 โดยการวิเคราะห์เซลล์ไฮบริดมนุษย์-หนูที่มีโครโมโซมเดียว[ 95 ]ต่อมายีนนี้ถูกแยกออกมาและมีการกำหนดลักษณะโครงสร้างจีโนม ซึ่งเผยให้เห็นอย่างน้อย 13 เอ็กซอนที่มีโครงสร้างคล้ายกับCYP4F3โปรตีน CYP4F2 แสดงให้เห็นว่ามีการแสดงออกอย่างต่อเนื่องในเซลล์ มะเร็งตับ HepG2และมีบทบาทในการยับยั้งลิวโคไตรอีนB4 [ 96 ] [ 8 ]
โพลีมอร์ฟิซึมเชิงฟังก์ชันที่สำคัญ การแทนที่ V433M (CYP4F2*3, rs2108622) ถูกระบุในปี 2550 โดยมีความถี่ของอัลลีลรองอยู่ที่ 9-21% ในประชากรแอฟริกันและยุโรปอเมริกัน การทดสอบ ในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าตัวแปรนี้ลด การผลิต 20-HETEลงเหลือ 56-66% ของระดับปกติ ในขณะที่การไฮดรอกซิเลชันโอเมก้าของ LTB4 ไม่ได้รับผลกระทบ[ 43 ] [ 8 ] [ 27 ]ในปีต่อมา ตัวแปรนี้เชื่อมโยงกับความต้องการขนาดยาwarfarin ที่เปลี่ยนแปลงไป [ 12 ]และการตรวจหาจีโนไทป์ในบุคคล 963 คนใน 7 ภูมิภาคทางภูมิศาสตร์ยืนยันความเกี่ยวข้องกับอัลกอริทึมการให้ยา warfarin ทั่วโลก[ 8 ]เมื่อไม่นานมานี้ การวิเคราะห์เชิงคำนวณโดยใช้ เครื่องมือ ชีวสารสนเทศ 14 รายการ ได้แสดงให้เห็นว่าการแทนที่ V433M ลดความกะทัดรัดและความเสถียรของโปรตีน ทำให้โครงสร้างโดยรวมและความยืดหยุ่นของเอนไซม์ CYP4F2 เปลี่ยนแปลงไป[ 11 ]
สรุปเนื้อหา
ข้อมูลสำคัญจากบทความ
ข้อมูลสำคัญเกี่ยวกับ ไซพีพี4เอฟ2
ไซโตโครม P450 4F2 ( CYP4F2 ) เป็นเอนไซม์ ในมนุษย์ ที่อยู่ใน กลุ่มซูเปอร์แฟมิ ลีไซโตโครม P450 (CYP) มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการอักเสบโดยการยับยั้งลิวโคไตรอีน B4 ซึ่ง เป็น
ยีน
โปรตีนไซโตโครม P450 4F2 ถูกเข้ารหัสโดย ยีน CYP4F2 ในมนุษย์ [ 6 ]
โปรตีน
โครงสร้าง ผลึก ของ CYP4F2 ยังไม่ได้รับการกำหนดโดยการทดลอง นักวิจัยได้ใช้ การสร้างแบบจำลองความคล้ายคลึง และ การเชื่อมต่อโมเลกุล เพื่อสร้างแบบจำลองเชิงทฤษฎีของโครงสร้างของเอนไซม์และทำนายว่าเอนไซม์มีปฏิสัมพันธ์กับสารตั้งต้นอย่างไร [ 13 ]
สายพันธุ์
กลุ่ม ย่อย CYP4F มีการอนุรักษ์ไว้ใน สัตว์มีกระดูกสันหลัง รวมถึง สัตว์เลี้ยงลูกด้วย นม นก สัตว์ สะเทินน้ำสะเทินบก และ ปลาที่มีครีบเป็นเส้น [ 14 ] อย่างไรก็ตาม CYP4F2 เป็น ชื่อยีนของมนุษย์ สปีชีส์อื่นๆ มียีน CYP4F ของตัวเองที่มีหมายเลขต่างกัน (ตัวอย่างเช่น...