Calmodulin
3D structure of Ca2+-bound calmodulin (PDB: 1OSA​)
Identifiers
Symbol	CaM
PDB	1OSA
UniProt	P62158
Search for Structures Swiss-model Domains InterPro

Calmodulin (CaM) (an abbreviation for calcium-modulated protein) is a multifunctional intermediate calcium-binding messenger protein expressed in all eukaryotic cells.^[1] It is an intracellular target of the secondary messengerCa²⁺, and the binding of Ca²⁺ is required for the activation of calmodulin. Once bound to Ca²⁺, calmodulin acts as part of a calcium signal transduction pathway by modifying its interactions with various target proteins such as kinases or phosphatases.^[2][3][4]

Calmodulin is a small, highly conserved protein that is 148 amino acids long (16.7 kDa). The protein has two approximately symmetrical globular domains (the N- and C- domains) each containing a pair of EF handmotifs^[5] separated by a flexible linker region for a total of four Ca²⁺ binding sites, two in each globular domain.^[6] In the Ca²⁺-free state, the helices that form the four EF-hands are collapsed in a compact orientation, and the central linker is disordered;^[5][6][7][8] in the Ca²⁺-saturated state, the EF-hand helices adopt an open orientation roughly perpendicular to one another, and the central linker forms an extended alpha-helix in the crystal structure,^[5][6] but remains largely disordered in solution.^[9] The C-domain has a higher binding affinity for Ca²⁺ than the N-domain.^[10][11]

Calmodulin is structurally quite similar to troponin C, another Ca²⁺-binding protein containing four EF-hand motifs.^[5][12] However, troponin C contains an additional alpha-helix at its N-terminus, and is constitutively bound to its target, troponin I. It therefore does not exhibit the same diversity of target recognition as does calmodulin.

การจับ Ca ²⁺โดย EF-hands ทำให้เกิดการเปิดของโดเมน N และ C ซึ่งเผยให้เห็นพื้นผิวการจับเป้าหมายแบบไฮโดรโฟบิก^{[ 6 ]} พื้นผิวเหล่านี้โต้ตอบกับส่วนที่ไม่เป็นขั้วที่เสริมกันบนโปรตีนเป้าหมาย โดยทั่วไปประกอบด้วยกลุ่มของกรดอะมิโนไฮโดรโฟบิกขนาดใหญ่ที่คั่นด้วยกรดอะมิโนขั้วและ/หรือเบส 10–16 ตัว^{[ 18 ] [ 14 ]} โดเมนกลางที่ยืดหยุ่นของแคลโมดูลินช่วยให้โปรตีนสามารถพันรอบเป้าหมายได้ แม้ว่าจะทราบโหมดการจับแบบอื่นก็ตาม เป้าหมาย "แบบแผน" ของแคลโมดูลิน เช่น ไมโอซินไลท์เชนไคเนสและCaMKIIจะจับกับโปรตีนที่จับกับ Ca ²⁺ เท่านั้น ในขณะที่โปรตีนบางชนิด เช่นช่อง NaVและ โปรตีน IQ-motif ก็จับกับแคลโมดูลินได้ แม้ไม่มี Ca ^{2+ [ 14 ]} การจับของแคลโมดูลินทำให้เกิดการจัดเรียงโครงสร้างใหม่ในโปรตีนเป้าหมายผ่าน "การปรับตัวที่เหนี่ยวนำซึ่งกันและกัน" ^{[ 19 ]}ซึ่งนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในการทำงานของโปรตีนเป้าหมาย

การจับแคลเซียมโดยแคลโมดูลินแสดงให้เห็นถึงความร่วมมืออย่างมาก[ 5 ^{] [ 11 ]ทำให้แค} ลโมดูลินเป็นตัวอย่างที่ผิดปกติของโปรตีน จับแบบร่วมมือกันแบบโมโนเมอร์ (สายเดี่ยว) ยิ่งไปกว่านั้น การจับเป้าหมายจะเปลี่ยนความสัมพันธ์ในการจับของแคลโมดูลินต่อไอออน Ca ^{2+ [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}ซึ่งช่วยให้เกิด ปฏิสัมพันธ์ แบบอัลโลสเตอริก ที่ซับซ้อน ระหว่าง Ca ²⁺และปฏิกิริยาการจับเป้าหมาย^{[ 23 ]} เชื่อกันว่า อิทธิพลของการจับเป้าหมายต่อความสัมพันธ์ของ Ca ²⁺ นี้ ช่วยให้เกิดการกระตุ้น Ca ²⁺ของโปรตีนที่จับกับแคลโมดูลินอย่างถาวร เช่น ช่องโพแทสเซียมที่กระตุ้นด้วย Ca ²⁺ที่มีค่าการนำไฟฟ้าต่ำ (SK) ^{[ 24 ]}

แม้ว่าแคลโมดูลินจะทำหน้าที่เป็นโปรตีนที่จับกับ Ca ²⁺ เป็นหลัก แต่ก็ยังสามารถประสานกับไอออนโลหะอื่นๆ ได้ด้วย ตัวอย่างเช่น ในสภาวะที่มีความเข้มข้นของ Mg ²⁺ ภายในเซลล์ตามปกติ (0.5–1.0 mM) และความเข้มข้นของ Ca ²⁺ ในสภาวะพัก (100 nM) ตำแหน่งการจับ Ca ²⁺ ของแคลโมดูลิ น จะอิ่มตัวด้วย Mg ²⁺อย่างน้อยบางส่วน^{[ 25 ] Mg 2+}นี้จะถูกแทนที่ด้วยความเข้มข้นของ Ca ²⁺ ที่สูงขึ้น ซึ่งเกิดจากเหตุการณ์การส่งสัญญาณ ในทำนองเดียวกัน Ca ²⁺เองก็อาจถูกแทนที่ด้วยไอออนโลหะอื่นๆ เช่น แลนทานัมไตรวาเลนต์ ซึ่งจับกับช่องการจับของแคลโมดูลินได้แน่นกว่า Ca ²⁺เสีย อีก ^{[ 26 ] [ 27 ]}แม้ว่าไอออนดังกล่าวจะทำให้โครงสร้างของแคลโมดูลินผิดรูป^{[ 28 ] [ 29 ]}และโดยทั่วไปแล้วไม่มีความเกี่ยวข้องทางสรีรวิทยาเนื่องจากมีจำนวนน้อยในร่างกายแต่ไอออนเหล่านี้ก็ถูกนำมาใช้ในทางวิทยาศาสตร์อย่างกว้างขวางในฐานะตัวบ่งชี้โครงสร้างและหน้าที่ของแคลโมดูลิน^{[ 30 ] [ 31 ] [ 26 ]}

แคลโมดูลินเป็นตัวกลางในกระบวนการสำคัญหลายอย่าง เช่นการอักเสบการเผาผลาญการตายของเซลล์การหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบ การเคลื่อนที่ภายในเซลล์ความ จำ ระยะสั้นและระยะยาวและ การตอบสนอง ของระบบภูมิคุ้มกัน^{[ 32 ] [ 33 ]}แคลเซียมมีส่วนร่วมใน ระบบ ส่งสัญญาณภายในเซลล์ โดยทำหน้าที่เป็นตัวส่งสัญญาณรองที่แพร่กระจายได้ต่อสิ่งเร้าเริ่มต้น โดยจะจับกับเป้าหมายต่างๆ ในเซลล์ รวมถึง เอนไซม์จำนวนมากช่องไอออน อะควาพอรินและโปรตีนอื่นๆ^{[ 4 ]}แคลโมดูลินถูกแสดงออกในเซลล์หลายชนิดและสามารถมีตำแหน่งย่อยภายในเซลล์ที่แตกต่างกันได้ รวมถึงไซโตพลาซึมภายในออร์แกเนลล์หรือเกี่ยวข้องกับ เยื่อ หุ้มพลาสมาหรือเยื่อหุ้มออร์แกเนลล์ แต่จะพบอยู่ภายในเซลล์เสมอ^{[ 33 ]} โปรตีนหลายชนิดที่แคลโมดูลินจับนั้นไม่สามารถจับกับแคลเซียมได้ด้วยตนเอง และใช้แคลโมดูลินเป็นเซนเซอร์แคลเซียมและตัวส่งสัญญาณ แคลโมดูลินยังสามารถใช้แคลเซียมที่สะสมอยู่ในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมและซาร์โคพลาสมิกเรติคูลัม ได้ อีกด้วย แคลโมดูลินสามารถเกิดการดัดแปลงหลังการสังเคราะห์โปรตีนได้ เช่นการฟอสโฟรีเลชัน การอะเซทิเลชัน การเมทิลเลชันและการแตกตัวด้วยเอนไซม์โปรตีเอสซึ่งแต่ละกระบวนการมีศักยภาพในการปรับเปลี่ยนการทำงานของมัน

ตัวอย่างเฉพาะ

มีบทบาทในการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบ

แคลโมดูลินมีบทบาทสำคัญในการเชื่อมโยงการกระตุ้นและการหดตัว (EC)และการเริ่มต้นของวัฏจักรครอสบริดจ์ในกล้ามเนื้อเรียบซึ่งในที่สุดจะทำให้เกิดการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบ^{[ 34 ]}เพื่อกระตุ้นการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบ ส่วนหัวของไมโอซินไลท์เชนจะต้องได้รับการฟอสโฟรีเลชัน การฟอสโฟรีเลชันนี้ทำโดยไมโอซินไลท์เชน (MLC) ไคเนส MLC ไคเนสนี้จะถูกกระตุ้นโดยแคลโมดูลินเมื่อมันจับกับแคลเซียม ดังนั้นการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบจึงขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของแคลเซียม ผ่านการจับของแคลโมดูลินและการกระตุ้นของ MLC ไคเนส^{[ 34 ]}

อีกวิธีหนึ่งที่แคลโมดูลินส่งผลต่อการหดตัวของกล้ามเนื้อคือการควบคุมการเคลื่อนที่ของ Ca ²⁺ข้ามทั้งเยื่อหุ้มเซลล์และเยื่อหุ้มซาร์โคพลาสมิกเรติคูลัมช่องCa ²⁺เช่นตัวรับไรยาโนดีนของซาร์โคพลาสมิกเรติคูลัม สามารถถูกยับยั้งโดยแคลโมดูลินที่จับกับแคลเซียม ซึ่งส่งผลต่อระดับแคลเซียมโดยรวมในเซลล์^{[ 35 ]}ปั๊มแคลเซียมจะนำแคลเซียมออกจากไซโตพลาสซึมหรือเก็บไว้ในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมและการควบคุมนี้ช่วยควบคุมกระบวนการปลายทางหลายอย่าง

นี่เป็นหน้าที่ที่สำคัญมากของแคลโมดูลิน เนื่องจากมีบทบาททางอ้อมในกระบวนการทางสรีรวิทยาที่ได้รับผลกระทบจาก การหดตัว ของกล้ามเนื้อเรียบเช่น การย่อยอาหารและการหดตัวของหลอดเลือดแดง (ซึ่งช่วยกระจายเลือดและควบคุมความดันโลหิต ) ^{[ 36 ]}

บทบาทในกระบวนการเผาผลาญ

แคลโมดูลินมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นฟอสโฟริเลสไคเนสซึ่งในที่สุดจะนำไปสู่การแยกกลูโคส ออกจาก ไกลโคเจนโดยไกลโคเจนฟอสโฟริเลส^{[ 37 ]}

นอกจากนี้ Calmodulin ยังมีบทบาทสำคัญในการเผาผลาญไขมันโดยส่งผลต่อCalcitonin Calcitonin เป็นฮอร์โมนโพลีเปปไทด์ที่ลดระดับ Ca ²⁺ ในเลือด และกระตุ้น การทำงาน ของโปรตีน Gsซึ่งนำไปสู่การสร้าง cAMP การทำงานของ Calcitonin สามารถถูกยับยั้งได้โดยการยับยั้งการทำงานของ Calmodulin ซึ่งแสดงให้เห็นว่า Calmodulin มีบทบาทสำคัญในการกระตุ้น Calcitonin ^{[ 37 ]}

บทบาทในความจำระยะสั้นและระยะยาว

Ca ²⁺ /calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) มีบทบาทสำคัญในพลาสติซิตี้ของไซแนปส์ชนิดหนึ่งที่เรียกว่าlong-term potentiation (LTP) ซึ่งต้องอาศัยการมีอยู่ของแคลเซียม/คาลโมดูลิน CaMKII มีส่วนช่วยในการฟอสโฟรีเลชั่นของตัวรับ AMPAซึ่งเพิ่มความไวของตัวรับ AMPA ^{[ 38 ]}นอกจากนี้ งานวิจัยยังแสดงให้เห็นว่าการยับยั้ง CaMKII จะรบกวน LTP ^{[ 38 ]}

While yeasts have only a single CaM gene, plants and vertebrates contain an evolutionarily conserved form of CaM genes. The difference between plants and animals in Ca²⁺ signaling is that the plants contain an extended family of the CaM in addition to the evolutionarily conserved form.^[39] Calmodulins play an essential role in plant development and adaptation to environmental stimuli.

Calcium plays a key role in the structural integrity of the cell wall and the membrane system of the cell. However, high calcium levels can be toxic to a plant's cellular energy metabolism and, hence, the Ca²⁺ concentration in the cytosol is maintained at a submicromolar level by removing the cytosolic Ca²⁺ to either the apoplast or the lumen of the intracellular organelles. Ca²⁺ pulses created due to increased influx and efflux act as cellular signals in response to external stimuli such as hormones, light, gravity, abiotic stress factors and also interactions with pathogens.^[40]

• แคลโมดูลิน 1 ( CALM1 )
• แคลโมดูลิน 2 ( CALM2 )
• แคลโมดูลิน 3 ( CALM3 )
• ยีนเทียมแคลโมดูลิน 1 ( CALM1P1 )
• แคลโมดูลินไลค์ 3 ( CALML3 )
• แคลโมดูลินไลค์ 4 ( CALML4 )
• แคลโมดูลินไลค์ 5 ( CALML5 )
• แคลโมดูลินไลค์ 6 ( CALML6 )

• แอนเน็กซิน
• โปรตีนไคเนส
• โปรตีนไคเนสที่ขึ้นอยู่กับ Ca ²⁺ /calmodulin

• "ไมอีลิน-แอสโซซิเอทเต็ด ไกลโคโปรตีน"โมเลกุลประจำเดือน RCSB PDB กรกฎาคม 2020 เก็บถาวรจากต้นฉบับเมื่อ 2010-05-29 เรียกดูเมื่อ2021-06-19
• Nelson M, Chazin W. "หน้าหลักของแคลโมดูลิน" . คลังข้อมูลโปรตีนจับแคลเซียม EF-Hand . มหาวิทยาลัยแวนเดอร์บิลต์. สืบค้นเมื่อ22 มีนาคม 2551 .
• Ikura M (2000). "ฐานข้อมูลเป้าหมายของแคลโมดูลิน" . วารสารจีโนมิกส์เชิงโครงสร้างและหน้าที่ . 1 (1). สถาบันมะเร็งออนแทรีโอ มหาวิทยาลัยโทรอนโต: 8– 14. doi : 10.1023/a:1011320027914 . PMID 12836676 . S2CID 23097597 . เก็บถาวรจากต้นฉบับเมื่อ 2011-09-27 . สืบค้นเมื่อ2008-03-22 .  
• Calmodulin ใน หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
• อินเตอร์โปร: IPR015754 
• หน้า Proteopedia สำหรับCalmodulinและการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง ของมัน