แคลซิไตรออล

ข้อมูลทางคลินิก
การออกเสียง	US : / ˌ k æ l s ɪ ˈ t r aɪ ɒ l / ; [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] UK : / k æ l ˈ s ɪ t r i ɒ l /
ชื่อทางการค้า	โรคัลโทรล, คาลซิเจ็กซ์, เดโคสทริออล และอื่นๆ
ชื่ออื่นๆ	1,25-ไดไฮดรอกซีโคลแคลซิเฟอรอล, 1อัลฟา,25-ไดไฮดรอกซีวิตามินดี3, 1,25- ไดไฮดรอก ซีวิตามินดี 3 , 1α,25-(OH ) 2D3 , 1,25( OH ) 2D [ 6 ]
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
เมดไลน์พลัส	a682335
ข้อมูลใบอนุญาต	เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา : แคลซิไตรออล
หมวดหมู่การตั้งครรภ์	AU : B3
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางปากทางหลอดเลือดดำ[ 7 ]
รหัส ATC	A11CC04 ( WHO ) D05AX03 ( WHO )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	ออสเตรเลีย : S4 (ต้องมีใบสั่งยาเท่านั้น) CA :เฉพาะหมายเลข สหราชอาณาจักร : POM (ยาที่ต้องมีใบสั่งแพทย์) สหรัฐอเมริกา : เฉพาะหมายเลข
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การจับโปรตีน	99.9%
การเผาผลาญ	ไต
ครึ่งชีวิตการกำจัด	5–8 ชั่วโมง (ผู้ใหญ่), 27 ชั่วโมง (เด็ก)
การขับถ่าย	อุจจาระ (50%), ปัสสาวะ (16%)
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC (1 R ,3 S )-5-[2-[(1 R ,3a R ,7a S )-1-[(2 R )-6-ไฮดรอกซี-6-เมทิล-เฮปแทน-2-อิล]-7a-เมทิล-2,3,3a,5,6,7-เฮกซาไฮโดร-1 H - อินเดน-4-อิลิดีน]เอทิลิดีน]-4-เมทิลิดีน-ไซโคลเฮกเซน-1,3-ไดออล
หมายเลข CAS	32222-06-3 วาย
PubChem CID	5280453
ไออูฟาร์/บีพีเอส	2779
ดรักแบงค์	DB00136 วาย
เคมสไปเดอร์	4444108 วาย
มหาวิทยาลัย	FXC9231JVH
เคกก์	D00129
ชอีบี	เชบี:17823 วาย
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล846 วาย
ลิแกนด์ PDB	VDX ( PDBe , RCSB PDB )
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID5022722
บัตรข้อมูล ECHA	100.046.315
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 27 H 44 O 3
มวลโมลาร์	416.646  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม C[C@H](CCCC(C)(C)O)[C@H]1CC[C@@H]\2[C@@]1(CCC/C2=C\C=C/3\C[C@H](C[C@@H](C3=C)O)O)C
อินชิ InChI=1S/C27H44O3/c1-18(8-6-14-26(3,4)30)23-12-13-24-20(9-7-15-27(23,24)5)10-11-21-16-22(28)17-25(29)19(21)2/h10-11,18,22-25,28-30H,2,6-9,12-17H2,1,3-5H3/b20-10+,21-11-/t18-,22-,23-,24+,25+,27-/m1/s1 วาย คีย์: GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N วาย
(ตรวจสอบ)

แคลซิไทรอลเป็นฮอร์โมนและเป็นรูปแบบที่ออกฤทธิ์ของวิตามินดี ซึ่งปกติจะสร้าง ขึ้นในไต^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}เรียกอีกอย่างว่า1,25-ไดไฮดรอกซีโคลแคลซิเฟอรอล มันจะจับกับและกระตุ้นตัวรับวิตามินดีในนิวเคลียสของเซลล์ ซึ่งจะเพิ่มการแสดงออกของยีนหลายตัว^{[ 11 ]} แคลซิไทรอลจะเพิ่มระดับ แคลเซียมในเลือดโดยส่วนใหญ่โดยการเพิ่มการดูดซึมแคลเซียมจากลำไส้^{[ 7 ]}

แคลซิไทรอลสามารถใช้เป็นยาในการรักษาโรคกระดูกพรุน โรคกระดูกอ่อน โรคไฮโป ฟ อสฟาเตเมียในครอบครัว ภาวะ แคลเซียม ในเลือดต่ำเนื่องจากภาวะไฮโปพาราไทรอยด์และภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำและภาวะไฮเปอร์พาราไทรอยด์เนื่องจากโรคไต^{[ 7 ] [ 12 ]}สามารถรับประทานทางปากหรือฉีดเข้าเส้นเลือดได้^{[ 7 ]}การรับประทานในปริมาณมากเกินไปอาจทำให้เกิดอาการอ่อนเพลีย ปวดศีรษะ คลื่นไส้ ท้องผูกการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะและปวดท้อง^{[ 7 ] [ 12 ]}ผลข้างเคียงที่ร้ายแรงอาจรวมถึง ภาวะ แคลเซียมในเลือดสูงและภาวะภูมิแพ้รุนแรง^{[ 7 ]}

แคลซิไทรออลได้รับการระบุว่าเป็นรูปแบบที่ออกฤทธิ์ของวิตามินดีในปี 1971 และยาได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหรัฐอเมริกาในปี 1978 [ ^{7 ] มี}จำหน่ายในรูปแบบยาสามัญ^{[ 12 ]}ในปี 2023 เป็นยาที่ถูกสั่งจ่ายบ่อยที่สุดเป็นอันดับที่ 249 ในสหรัฐอเมริกา โดยมี ใบสั่งยามากกว่า 1 ล้านใบ^{[ 13 ] [ 14 ]}และอยู่ใน รายชื่อ ยาจำเป็นขององค์การอนามัยโลก^{[ 15 ]}

แคลซิไทรอลถูกกำหนดให้ใช้ในกรณี: ^{[ 16 ]}

• การรักษาภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำ – ภาวะต่อมพาราไทรอยด์ ทำงานบกพร่อง , โรคกระดูกอ่อน (ในผู้ใหญ่), โรคกระดูกอ่อนในทารกและเด็ก, โรคกระดูกผิดปกติจากไต , โรคไตเรื้อรัง
• การรักษาโรคกระดูกพรุน
• การป้องกันโรคกระดูกพรุนที่เกิดจากคอร์ติโคสเตียรอยด์

แคลซิไทรออลถูกนำมาใช้ในรูปแบบครีมเพื่อรักษาโรคสะเก็ดเงิน [ ^{17 ]}แม้ว่าแคลซิโพไทรออล^ซึ่งเป็นอนุพันธ์ของวิตามินดี (แคลซิโพไทรอีน) จะถูกใช้บ่อยกว่า^{[ 18 ]}แคลซิไทรออลยังถูกให้รับประทานเพื่อรักษาโรคสะเก็ดเงิน^{[ 19 ]}และโรคข้ออักเสบสะเก็ดเงิน [ ^{20 ] งาน}วิจัยเกี่ยวกับการออกฤทธิ์ที่ไม่ทำให้เกิดแคลเซียมของแคลซิไทรออลและอนุพันธ์ของ VDR-ligand อื่นๆ และการประยุกต์ใช้ในการรักษาที่เป็นไปได้ได้รับการทบทวนแล้ว^{[ 21 ]}

ปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์หลักที่เกี่ยวข้องกับการรักษาด้วยแคลซิไทรอลคือ ภาวะ แคลเซียมในเลือดสูง – อาการในระยะเริ่มต้น ได้แก่คลื่นไส้อาเจียนท้องผูกเบื่ออาหาร เฉื่อยชาปวดศีรษะกระหายน้ำคันเหงื่อออกและ /หรือปัสสาวะ มาก เมื่อเปรียบเทียบกับสารประกอบวิตามินดีอื่นๆ ที่ใช้ในทางคลินิก ( โคลแคลซิเฟอ รอ ลเออร์โกแคลซิเฟอรอล ) แคลซิไทรอลมีความเสี่ยงสูงกว่าในการทำให้เกิดภาวะแคลเซียมในเลือดสูง อย่างไรก็ตาม อาการดังกล่าวอาจเกิดขึ้นในระยะเวลาสั้นกว่าและรักษาได้ง่ายกว่าเนื่องจากมีครึ่งชีวิตค่อนข้าง สั้น ^{[ 16 ]}

ระดับแคลซิไทรออลสูงอาจพบได้ในผู้ป่วยที่เป็นโรคต่างๆ ที่ไม่ได้ทานอาหารเสริม ในผู้ที่มีภาวะแคลเซียมในเลือดสูงและมีระดับแคลซิไทรออลสูงมักพบว่ามีระดับ ฮอร์โมนพาราไทรอยด์ ต่ำด้วย

ภาวะสำคัญที่มีภาวะแคลเซียมในเลือดสูงเนื่องจากระดับแคลซิไทรอลสูงขึ้น ได้แก่มะเร็ง ต่อมน้ำ เหลืองวัณโรคและซาร์คอยโดซิสซึ่งมีการผลิตมากเกินไปเนื่องจาก 25(OH)D-1-hydroxylase (CYP27B1) ที่ผิดปกติซึ่งแสดงออกในแมโครฟาจ [ ^{22 ] ภาวะ} อื่นๆ ที่ทำให้เกิดผลลัพธ์ที่คล้ายกัน ได้แก่:

• การติดเชื้อรา; Pneumocystis jiroveci , histoplasmosis, coccidioidomycosis, paracoccidioidomycosis, candidiasis
• ภาวะแกรนูโลมาอื่นๆ ได้แก่ โรค หลอดเลือดอักเสบ PR3+ , โรคโครห์น , ปอดอักเสบแกรนูโลมาเฉียบพลัน, แกรนูโลมาจากแป้งทัลค์, แกรนูโลมาจากซิลิโคน, ตับอักเสบแกรนูโลมาจากวัคซีน BCG, แกรนูโลมาจากพาราฟิน
• ภาวะทางพันธุกรรม; กลุ่มอาการวิลเลียมส์, โรคผิวหนังอีลาสติคัมชนิดซูโดแซนโทมา, การกลายพันธุ์ของยีน CYP24A1 (ในผู้ใหญ่/วัยเด็ก), การกลายพันธุ์ของยีน SLC34A1
• เบ็ดเตล็ด; เชื้อไมโคแบคทีเรียม เอวิอุม, โรคเรื้อน, โรคปอดบวมจากไขมัน, โรคไข้จากรอยขีดข่วนของแมว, โรคเบริลลิโอซิส

พืชบางชนิดมีไกลโคไซด์ของ1,25-ไดไฮดรอกซีโคลแคลซิเฟอรอล การบริโภคไกลโคไซด์เหล่านี้โดยสัตว์กินพืชทำให้เกิดพิษจากวิตามินดี ส่งผลให้เกิด แคลซิโน ซิสซึ่งเป็นการสะสมของแคลเซียมมากเกินไปในเนื้อเยื่ออ่อน พืชทุ่งหญ้าสามชนิด ได้แก่Cestrum diurnum , Solanum malacoxylonและTrisetum flavescensเป็นที่ทราบกันว่ามีไกลโคไซด์เหล่านี้ ในจำนวนนี้ มีเพียงC. diurnum เท่านั้น ที่พบในสหรัฐอเมริกา โดยส่วนใหญ่อยู่ในฟลอริดา^{[ 23 ]}

แคลซิไทรออลเพิ่มระดับแคลเซียมในเลือด ([ Ca²⁺]) โดย:

• ส่งเสริมการดูดซึมแคลเซียมจากอาหารในระบบทางเดินอาหาร
• เพิ่ม การดูดซึมแคลเซียมกลับเข้า สู่ท่อไตจึงช่วยลดการสูญเสียแคลเซียมในปัสสาวะ
• กระตุ้นการปลดปล่อยแคลเซียมจากกระดูก โดยจะออกฤทธิ์ต่อเซลล์กระดูกชนิดเฉพาะที่เรียกว่าออสทีโอบลาสต์ทำให้เซลล์เหล่านี้ปล่อยRANKL ออกมา ซึ่งจะไปกระตุ้นออสทีโอคลาสต์^{[ 24 ]}

แคลซิไทรออลทำงานร่วมกับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ (PTH) ในบทบาททั้งสามนี้ ตัวอย่างเช่น PTH ยังกระตุ้นเซลล์สร้างกระดูก (osteoclasts) ทางอ้อมด้วย อย่างไรก็ตาม ผลหลักของ PTH คือการเพิ่มอัตราการขับ ฟอสเฟตอนินทรีย์ (Pi ₎ออกจากไต ซึ่งเป็นไอออนประจุลบของCa2+²⁺การลดลงของฟอสเฟตในซีรั่มที่เกิดขึ้นส่งผลให้ไฮดรอกซีอะพาไทต์ (Ca ₅ (PO ₄ ) ₃ OH) ละลายออกจากกระดูก ส่งผลให้แคลเซียมในซีรั่มเพิ่มขึ้น นอกจากนี้ PTH ยังกระตุ้นการผลิตแคลซิไทรอล (ดูด้านล่าง) ^{[ 25 ]}

ผลกระทบหลายอย่างของแคลซิไทรออลเกิดขึ้นจากการทำงานร่วมกันกับตัวรับแคลซิไทรออลหรือที่เรียกว่าตัวรับวิตามินดีหรือ VDR ^{[ 26 ]}ตัวอย่างเช่น รูปแบบที่ไม่จับกับตัวรับแคลซิไทรออลในเซลล์เยื่อบุผิวลำไส้จะอยู่ในไซโตพลาสซึมเมื่อแคลซิไทรออลจับกับตัวรับ คอมเพล็กซ์ลิแกนด์ -ตัวรับจะเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียสของเซลล์ซึ่งจะทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ส่งเสริมการแสดงออกของยีนที่เข้ารหัสโปรตีนที่จับกับแคลเซียมระดับของโปรตีนที่จับกับแคลเซียมจะเพิ่มขึ้น ทำให้เซลล์สามารถขนส่งแคลเซียม ( Ca) ได้มากขึ้นอย่างมีประสิทธิภาพ²⁺) จากลำไส้ผ่านเยื่อบุลำไส้เข้าสู่กระแสเลือด^{[ 25 ]} เส้นทางทาง เลือกที่ไม่ใช่จีโนมิกอาจถูกควบคุมโดยPDIA3หรือ VDR ^{[ 27 ]}

การรักษาสมดุลทางไฟฟ้าจำเป็นต้องมีการขนส่งแคลเซียม²⁺ไอออนที่ถูกเร่งปฏิกิริยาโดยเซลล์เยื่อบุผิวลำไส้จะมาพร้อมกับไอออนตรงข้าม โดยส่วนใหญ่เป็นฟอสเฟตอนินทรีย์ ดังนั้นแคลซิไตรออลจึงกระตุ้นการดูดซึมฟอสเฟตในลำไส้ด้วย^{[ 25 ]}

การสังเกตว่าแคลซิไทรอลกระตุ้นการปลดปล่อยแคลเซียมจากกระดูกดูเหมือนจะขัดแย้งกัน เนื่องจากโดยทั่วไปแล้วระดับแคลซิไทรอลในซีรั่มที่เพียงพอจะป้องกันการสูญเสียแคลเซียมจากกระดูกโดยรวม เชื่อกันว่าระดับแคลเซียมในซีรั่มที่เพิ่มขึ้นอันเป็นผลมาจากการดูดซึมในลำไส้ที่กระตุ้นโดยแคลซิไทรอลทำให้กระดูกดูดซับแคลเซียมได้มากกว่าที่สูญเสียไปจากการกระตุ้นของฮอร์โมนต่อออสทีโอคลาสต์^{[ 25 ]}การสูญเสียแคลเซียมจากกระดูกโดยรวมจะเกิดขึ้นก็ต่อเมื่อมีสภาวะต่างๆ เช่น การขาดแคลเซียมในอาหารหรือความบกพร่องในการขนส่งในลำไส้ ซึ่งส่งผลให้ระดับแคลเซียมในซีรั่มลดลง

นอกจากนี้ แคลซิไทรอลยังยับยั้งการปล่อยแคลซิโทนิน [ ^{28 ] ซึ่ง}เป็นฮอร์โมนที่ลดระดับแคลเซียมในเลือดเป็นหลักโดยการยับยั้งการปล่อยแคลเซียมจากกระดูก^{[ 25 ]}

แคลซิไตรออลถูกผลิตขึ้นในเซลล์ของท่อไตส่วนต้นของหน่วยไตในไต โดยการทำงานของ25-ไฮดรอกซีวิตามินดี₃ 1-อัลฟา-ไฮดรอกซิเลส ซึ่งเป็นออก ซิเจ เนส ในไมโทคอนเดรีย และเป็นเอนไซม์ที่เร่งปฏิกิริยาไฮดรอกซิเลชันของ25-ไฮดรอกซีโคลแคลซิเฟอรอล (แคลซิเฟไดออล)ในตำแหน่ง 1-อัลฟา

กิจกรรมของเอนไซม์นี้ถูกกระตุ้นโดย PTH ซึ่งเป็นจุดควบคุมที่สำคัญใน การรักษา สมดุลของ Ca ^{2+ [ 25 ]}ผลกระทบเพิ่มเติมต่อการผลิตแคลซิไทรอล ได้แก่ การเพิ่มขึ้นโดยโปรแลคตินซึ่งเป็นฮอร์โมนที่กระตุ้นการสร้างน้ำนม (การสร้างน้ำนมในต่อมน้ำนม ) ซึ่งเป็นกระบวนการที่ต้องการแคลเซียมจำนวนมาก^{[ 29 ]}กิจกรรมยังลดลงด้วยระดับฟอสเฟตในซีรั่มที่สูง และการเพิ่มขึ้นของการผลิตฮอร์โมนFGF23โดยเซลล์ออสทีโอไซต์ในกระดูก^{[ 30 ]}

แคลซิไทรออลยังถูกผลิตขึ้นนอกไตในปริมาณเล็กน้อยโดยเนื้อเยื่ออื่นๆ อีกมากมาย รวมถึงรกและแมโครฟาจที่ ถูกกระตุ้น ^{[ 31 ]}

เมื่อใช้ยาอัลฟาแคลซิดอล การไฮดรอกซิเลชันที่ตำแหน่ง 25 ในตับจะสร้างแคลซิไตรออลเป็นเมตาโบไลต์ที่ออกฤทธิ์ ซึ่งจะทำให้เกิดผลมากกว่าสารตั้งต้นวิตามินดีอื่นๆ ในผู้ป่วยโรคไตที่มีการสูญเสียเอนไซม์ 1-อัลฟา-ไฮดรอกซิเลสในไต^{[ 32 ]}

คลิกที่ยีน โปรตีน และเมตาบอไลต์ด้านล่างเพื่อเชื่อมโยงไปยังบทความที่เกี่ยวข้อง^{[ § 1 ]}

[[ไฟล์:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

]]

แผนผังกระบวนการสังเคราะห์วิตามินดี ( ดู / แก้ไข )

1. ^แผนผังเส้นทางแบบโต้ตอบสามารถแก้ไขได้ที่ WikiPathways: "VitaminDSynthesis_WP1531 "

ครึ่งชีวิตของแคลซิไทรอลในร่างกายได้รับการรายงานว่าอยู่ระหว่าง 3.5 ชั่วโมง^{[ 33 ]}และ 12–21 ชั่วโมง^{[ 34 ]}ซึ่งสั้นกว่าครึ่งชีวิตของแคลซิเฟดิออลซึ่งเป็นสารตั้งต้นของมันมาก โดยครึ่งชีวิตของแคลซิเฟดิออลนั้นได้รับการประมาณไว้ว่าอยู่ระหว่างประมาณ 15 วัน^{[ 35 ]}และ 21 วัน^{[ 36 ]}ไปจนถึง 149 วันและ 199 วัน^{[ 37 ]}แคลซิไทรอลจะถูกทำให้ไม่ทำงานโดยการไฮดรอกซิเลชันเพิ่มเติมเพื่อสร้าง 1,24,25-ไตรไฮดรอกซีวิตามินดี หรือกรดแคลซิโทรอิกซึ่งเกิดขึ้นผ่านการทำงานของ CYP24A1 24-ไฮดรอกซิเลส [ ^{38 ] กรด}แคลซิโทรอิกละลายน้ำได้ดีกว่าและถูกขับออกทางน้ำดีและปัสสาวะ

แคลซิไทรออลได้รับการระบุครั้งแรกในปี พ.ศ. 2514 โดยไมเคิล เอฟ. โฮลิค^ซึ่งทำงานในห้องปฏิบัติการของเฮคเตอร์ เดอลูคา [ ^{39 ] [ 40 ]}และโดยโทนี่ นอร์แมนและเพื่อนร่วมงาน^{[ 41 ]}

แคลซิไทรออลได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหรัฐอเมริกาในปี พ.ศ. 2521 ^{[ 7 ]}

แคลซิไทรอลหมายถึง 1,25-ไดไฮดรอกซีโคลแคลซิเฟอรอลโดยเฉพาะ เนื่องจากโคลแคลซิเฟอรอลมีหมู่ไฮดรอกซิลอยู่แล้วหนึ่งหมู่ จึงระบุเพิ่มเติมเพียงสองหมู่ (1,25) ในระบบการตั้งชื่อนี้ แต่ในความเป็นจริงมีสามหมู่ (1,3,25-ไตรออล) ดังที่ระบุไว้ ในชื่อ แคลซิไทรอล หมู่ 1-ไฮดรอก ^ซีอยู่ในตำแหน่งอัลฟา และอาจระบุได้ในชื่อ เช่น ในตัวย่อ 1α,25-(OH) ₂ D ₃ ^{[ 6} ]

แคลซิไทรอลเป็นผลิตภัณฑ์ไฮดรอกซิเลชัน 1 ของแคลซิเฟไดออล (25-OH วิตามินดี₃ ) ที่ได้มาจากโคลแคลซิเฟอรอล (วิตามินดี₃ ) มากกว่าจะเป็นผลิตภัณฑ์ไฮดรอกซิเลชันของเออร์โกแคลซิเฟอรอล (วิตามินดี₂ ) ^{[ 6 ]} ควรใช้ 1α,25-ไดไฮดรอกซีเออร์โกแคลซิเฟอรอล (เออร์แคลซิไทรอล) สำหรับ ผลิตภัณฑ์วิตามินดี₂ ^{[ 6 ]}อย่างไรก็ตาม คำศัพท์ 1,25-ไดไฮดรอกซีวิตามินดี หรือ 1,25(OH) ₂ D มักใช้เพื่ออ้างถึงวิตามินดีทั้งสองรูปแบบที่ออกฤทธิ์ อันที่จริง ทั้งสองชนิดจับกับตัวรับวิตามินดีและก่อให้เกิดผลทางชีวภาพ^{[ 42 ]}ในการใช้งานทางคลินิก ความแตกต่างเหล่านี้ไม่น่าจะมีความสำคัญมากนัก^{[ 32 ]}

แคลซิไทรอล (Calcitriol) วางจำหน่ายเป็นยาสำหรับใช้ทางการแพทย์ภายใต้ชื่อแบรนด์ต่างๆ เช่น Rocaltrol ( Roche ), Calcijex ( Abbott ), Decostriol (Mibe, Jesalis), Vectical ( Galderma ) และ Rolsical ( Sun Pharma )