คอนอท็อกซิน
โคโนท็อกซินเป็นหนึ่งในกลุ่มของ เป ปไทด์ที่มีฤทธิ์เป็นพิษต่อระบบประสาท ซึ่งแยกได้จากพิษของหอยกรวย ทะเล สกุลConus
คอนอท็อกซิน ซึ่งเป็นเปปไทด์ที่ประกอบด้วย กรด อะมิโน 10 ถึง 30 หน่วย มักจะมี พันธะไดซัลไฟด์อย่างน้อยหนึ่งพันธะ คอนอท็อกซินมีกลไกการออกฤทธิ์ที่หลากหลาย ซึ่งส่วนใหญ่ยังไม่ได้รับการระบุ อย่างไรก็ตาม ดูเหมือนว่าเปปไทด์เหล่านี้จำนวนมากจะปรับเปลี่ยนการทำงานของช่องไอออน[ 1 ] ในช่วงไม่กี่ทศวรรษที่ผ่าน มา คอนอท็อกซินเป็นที่สนใจในด้านเภสัชวิทยา[ 2 ]
ความแปรปรวนสูง
คอนอท็อกซินมีความแปรปรวนสูงแม้กระทั่งในสายพันธุ์เดียวกัน พวกมันไม่ได้ออกฤทธิ์ภายในร่างกายที่ผลิตขึ้น ( ภายในร่างกาย ) แต่ออกฤทธิ์ต่อสิ่งมีชีวิตอื่น[ 6 ]ดังนั้น ยีนคอนอท็อกซินจึงประสบกับการคัดเลือกน้อยลงต่อการกลายพันธุ์ (เช่นการจำลองยีนและการแทนที่แบบไม่เหมือนกัน ) และการกลายพันธุ์จะคงอยู่ในจีโนมนานขึ้น ทำให้มีเวลามากขึ้นสำหรับการเกิดฟังก์ชันใหม่ที่เป็นประโยชน์[ 7 ]ความแปรปรวนในส่วนประกอบของคอนอท็อกซินลดโอกาสที่สิ่งมีชีวิตที่เป็นเหยื่อจะพัฒนาความต้านทาน ดังนั้นหอยกรวย จึง อยู่ภายใต้แรงกดดันการคัดเลือกอย่างต่อเนื่องเพื่อรักษาความหลากหลายทางพันธุกรรมในยีนเหล่านี้ เพราะหากไม่สามารถวิวัฒนาการและปรับตัวได้จะนำไปสู่การสูญพันธุ์ ( สมมติฐานราชินีแดง ) [ 8 ]
การเชื่อมต่อไดซัลไฟด์
ประเภทของโคโนท็อกซินยังแตกต่างกันในจำนวนและรูปแบบของพันธะไดซัลไฟด์ด้วย[ 9 ]เครือข่ายพันธะไดซัลไฟด์ รวมถึงกรดอะมิโนเฉพาะในลูประหว่างซิสเทอีน ทำให้เกิดความจำเพาะของโคโนท็อกซิน[ 10 ]
ประเภทและกิจกรรมทางชีวภาพ
ณ ปี 2005 มีการระบุโคโนท็อกซินที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพได้ 5 ชนิด โดยแต่ละชนิดจะโจมตีเป้าหมายที่แตกต่างกัน:
- α-conotoxin ยับยั้งตัวรับอะเซทิลโคลีนนิโคตินิกที่เส้นประสาทและกล้ามเนื้อ[ 11 ]
- δ-conotoxin ยับยั้งการปิดใช้งานอย่างรวดเร็วของช่องโซเดียมที่ขึ้นอยู่กับแรงดันไฟฟ้า [ 12 ]
- κ-conotoxin ยับยั้งช่องโพแทสเซียม[ 13 ]
- μ-conotoxin ยับยั้งช่องโซเดียม ที่ขึ้นอยู่กับแรงดันไฟฟ้า ในกล้ามเนื้อ[ 14 ]
- ω-conotoxin ยับยั้ง ช่องแคลเซียมที่ขึ้นอยู่กับแรงดันไฟฟ้าชนิด N [ 15 ]เนื่องจากช่องแคลเซียมที่ขึ้นอยู่กับแรงดันไฟฟ้าชนิด N เกี่ยวข้องกับอาการเจ็บปวด (ความไวต่อความเจ็บปวด ) ในระบบประสาท ω-conotoxin จึงมี ฤทธิ์ ระงับปวดโดยผลของ ω-conotoxin M VII A มีประสิทธิภาพมากกว่ามอร์ฟีน 100 ถึง 1000 เท่า [ 16 ] ดังนั้น ω-conotoxin M VII A ในรูปแบบสังเคราะห์จึงถูกนำมาใช้เป็นยาแก้ปวดziconotide (Prialt) [ 17 ]
ลักษณะเฉพาะ
เนื่องจากโคโนท็อกซินกลายเป็นประเด็นที่น่าสนใจสำหรับสารนำร่องทางเภสัชกรรม จึงมีการผลักดันให้มีการจำแนกลักษณะของโคโนท็อกซินที่ค้นพบใหม่เพิ่มมากขึ้น[ 18 ]มี 3 วิธี ได้แก่ กลุ่มยีนซูเปอร์แฟมิลี โครงสร้างซิสเทอีน และกลุ่มเภสัชกรรม[ 18 ]งานวิจัยส่วนใหญ่ก่อนหน้านี้มุ่งเน้นไปที่การแยกพิษโดยตรง ซึ่งใช้ได้ผลในการจำแนกโคโนท็อกซินตามกลุ่มเภสัชกรรมและโครงสร้างซิสเทอีน[ 18 ] การจำแนกกลุ่มเภสัชกรรมขึ้นอยู่กับเป้าหมายของตัวรับและการโต้ตอบของโคโนท็อกซิน ในขณะที่สารตกค้างซิสเทอี นเป็นโครงสร้างหลัก ซึ่งปัจจุบันพบโครงสร้างหลัก 26 โครงสร้าง[ 18 ]
อัลฟ่า - ซูเปอร์แฟมิลี่
อัลฟาคอนอท็อกซินมีโครงสร้างซิสเทอีนสองประเภท[ 19 ]และเป็นตัวต้านตัวรับอะเซทิลโคลีนนิโคตินิกแบบแข่งขัน อัลฟา-GI เป็นเปปไทด์ที่มีกรดอะมิโน 13 ตัวและพันธะไดซัลไฟด์สองพันธะ ซึ่งเป็นตัวต้านตัวรับอะเซทิลโคลีนนิโคตินิกที่ยับยั้งการส่งสัญญาณประสาทกล้ามเนื้อ[ 18 ] นี่เป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มคอนอท็อกซินที่หลากหลายซึ่งมีลำดับเปปไทด์เดียวกันและมีโครงสร้างซิ สเทอีนประเภท 1 ซึ่งมีแนวโน้มที่จะกำหนดเป้าหมายไปยังชนิดย่อยของระบบประสาทกล้ามเนื้อหลายชนิด[ 18 ]
อัลฟา-โคโนท็อกซิน PnIB
คอนอท็อกซินซึ่งประกอบด้วยเปปไทด์ตกค้าง 16 ชนิดที่แยกได้จากหอยทากกินหอยConus pennaceus [ 20 ] α-คอนอท็อกซิน PnIA ยับยั้งตัวรับอะเซทิลโคลีนนิโคตินิกของเซลล์ประสาท (nAChR) ด้วยพันธะไดซัลไฟด์สองพันธะ [ 20 ] [ 21 ] มี อยู่ในส่วนผสมของสารพิษต่อระบบประสาทที่ผลิตใน ท่อพิษและฉีดเข้าไปในเหยื่อผ่านฟันราดูลาร์ที่เชื่อมต่อกับกระเปาะพิษ[ 22 ]
ซูเปอร์แฟมิลี บี-โคโนท็อกซิน
Conantokin-G หรือที่รู้จักกันในชื่อเปปไทด์ที่ทำให้หลับ ได้รับการแยกจากพิษของConus geographus [ 18 ]มันมีความสามารถในการทำให้เกิดปรากฏการณ์คล้ายการนอนหลับ และเป็นโคโนท็อกซินตัวแรกที่ไม่มีสารตกค้างของซิสเทอีน ซึ่งเป็นเรื่องผิดปกติเนื่องจากนี่เป็นหนึ่งในลักษณะสำคัญของการจำแนกประเภทโคโนท็อกซิน
เดลต้า แคปปา และโอเมก้า
ตระกูลโอเมกา เดลต้า และแคปปาของโคโนท็อกซินมีโครงสร้างนอตตินหรือ โครงสร้าง ปมซิสทีนยับยั้งโครงสร้างนอตตินเป็นปมไดซัลไฟด์แบบพิเศษมากที่เชื่อมต่อกัน โดยที่พันธะไดซัลไฟด์ III-VI ตัดผ่านมาโครไซเคิลที่เกิดจากพันธะไดซัลไฟด์อีกสองพันธะ (I-IV และ II-V) และส่วนกระดูกสันหลังที่เชื่อมต่อกัน โดยที่ I-VI แสดงถึงหมู่ซิสทีน 6 หมู่ที่เริ่มต้นจากปลาย N การจัดเรียงซิสทีนเหมือนกันสำหรับตระกูลโอเมกา เดลต้า และแคปปา แม้ว่าโคโนท็อกซินตระกูลโอเมกาจะเป็นตัวบล็อกช่องแคลเซียม ในขณะที่โคโนท็อกซินตระกูลเดลต้าจะชะลอการปิดใช้งานช่องโซเดียม และโคโนท็อกซินตระกูลแคปปาเป็นตัวบล็อกช่องโพแทสเซียม[ 9 ]
มู
มิว-โคโนท็อกซินมีการจัดเรียงซิสเทอีนสองประเภท แต่ไม่พบโครงสร้างนอตติน[ 23 ]มิว-โคโนท็อกซินมุ่งเป้าไปที่ช่องโซเดียมที่ควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้าเฉพาะกล้ามเนื้อ[ 9 ]และเป็นเครื่องมือที่มีประโยชน์สำหรับการตรวจสอบช่องโซเดียมที่ขึ้นอยู่กับแรงดันไฟฟ้าของเนื้อเยื่อที่ไวต่อการกระตุ้น[ 23 ] [ 24 ] มิว-โคโนท็อกซินมุ่งเป้าไปที่ช่อง โซเดียมที่ควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้าโดยเฉพาะอย่างยิ่งของกล้ามเนื้อโครงร่าง [ 9 ]และเป็นเครื่องมือที่มีประโยชน์สำหรับการตรวจสอบช่องโซเดียมที่ขึ้นอยู่กับแรงดันไฟฟ้าของเนื้อเยื่อ ที่ไวต่อ การกระตุ้น[ 25 ]
ช่องโซเดียมแบบควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้าชนิดย่อยต่างๆ พบได้ในเนื้อเยื่อต่างๆ ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเช่นในกล้ามเนื้อและสมอง และมีการศึกษาเพื่อกำหนดความไวและความจำเพาะของมิว-โคโนท็อกซินสำหรับไอโซฟอร์มต่างๆ[ 26 ]
โคโนเซิร์ฟเวอร์
ฐานข้อมูลที่มีโครงสร้างและลำดับของเปปไทด์ที่แสดงออกในโคโนเปปไทด์ หรือที่รู้จักกันในชื่อโคโนท็อกซิน เมื่อพิจารณาว่าโคโนท็อกซินมีเป้าหมายที่ช่องไอออนของมนุษย์ การจัดประเภทสามแบบที่ ConoServer ใช้คือ ซูเปอร์แฟมิลีของยีน เฟรมเวิร์กซิสทีน และแฟมิลีทางเภสัชวิทยา[ 27 ]ฐานข้อมูลยังมีข้อมูลเกี่ยวกับการดัดแปลงหลังการแปล เนื่องจากโคโนท็อกซินมีการดัดแปลงหลังการแปลอย่างมาก เซิร์ฟเวอร์จึงมีการดัดแปลงทั้งที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติและที่ถูกสร้างขึ้น[ 27 ] เพื่อช่วยให้เข้าใจโคโนท็อกซินได้ดียิ่งขึ้น ฐานข้อมูลจึงให้สถิติเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างการจัดประเภทโคโนเป ปไทด์ ลำดับระหว่างเปปไทด์สัญญาณและซูเปอร์แฟมิลี จำนวนรายการสำหรับแต่ละสายพันธุ์หอยทากที่ศึกษา[ 27 ]
สกุล Conus
หอยทากชนิดนี้พบได้ในแนวปะการังในอินโด-แปซิฟิกตามแนวชายฝั่งของออสเตรเลีย มันล่าปลาขนาดเล็กโดยการฉีดพิษเข้าไปในเหยื่อด้วยงวง[ 28 ]หอยทากล่าเหยื่อโดยการฉีดคอนโอทอกซินผ่านทางงวงและฟันราดูลาร์กลวง[ 29 ] พิษถูกสร้างขึ้นในต่อมพิษของหอยทากซึ่งเป็นที่ ที่มันสร้างเอนไซม์ย่อยอาหารด้วย[ 29 ]
ผลกระทบของโคโนท็อกซิน
นักดำน้ำจัดการกับหอยกรวยโดยไม่ทราบกลไกการออกฤทธิ์ของพิษ สาเหตุบางประการของการได้รับพิษจากหอยกรวย ได้แก่ อัมพาต ระบบหายใจล้มเหลว และปวดกล้ามเนื้อ[ 30 ]บริเวณที่ได้รับพิษอาจมีอาการชา ขาดเลือด ตัวเขียว และเนื้อตายในบริเวณเฉพาะที่หรือทั่วทั้งร่างกาย[ 30 ]เนื่องจากความซับซ้อนและสารพิษของหอยกรวยจำนวนมากที่ปิดกั้นเส้นทางต่างๆ จึงมีความคืบหน้าเพียงเล็กน้อยในการสร้างเซรั่มแก้พิษ[ 30 ]
การรักษา
การรักษาพิษหอยกรวยเกี่ยวข้องกับการเข้ารับการรักษาที่โรงพยาบาลเพื่อให้แน่ใจว่าทางเดินหายใจและการไหลเวียนโลหิตของผู้ป่วยทำงานได้อย่างถูกต้อง วิธีการต่างๆ เช่น การตรึงด้วยแรงกดสามารถป้องกันไม่ให้พิษแพร่กระจายไปยังส่วนอื่นๆ ของร่างกายเพื่อป้องกันการบาดเจ็บเพิ่มเติม[ 30 ]
แอปพลิเคชันอื่นๆ
เนื่องจากโคโนท็อกซินมีผลต่อช่องไอออนจำนวนมาก ปัจจุบันจึงมีการศึกษาการ ใช้โคโนท็อกซินเพื่อบรรเทาอาการปวดเรื้อรัง[ 30 ]
ดูเพิ่มเติม
- โคโนลิดีน
- คอนทรีแฟนสมาชิกของ "โคโนท็อกซิน O2"
- คอนันโทคินส์หรือที่รู้จักกันในชื่อ "คอนันโทซิน บี"
ลิงก์ภายนอก
- ข้อมูลเกี่ยวกับโคโนท็อกซิน ใน ระบบการจำแนกประเภททางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
- คำพูดสั้น ๆ ของ Baldomero "Toto" Olivera “โคนัสเปปไทด์” .
- Kaas Q, Westermann JC, Halai R, Wang CK, Craik DJ. "ConoServer" . สถาบันชีววิทยาโมเลกุล มหาวิทยาลัยควีนส์แลนด์ ประเทศออสเตรเลีย. สืบค้นเมื่อ2 มิถุนายน 2552 .
ฐานข้อมูลลำดับและโครงสร้างของโคโนเปปไทด์