โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการตาย 6
| DAXX | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | DAXX , BING2, DAP6, EAP1, โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโดเมนแห่งความตาย, โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโดเมนแห่งความตาย, SMIM40 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอมิม : 603186 ; เอ็มจีไอ : 1197015 ; โฮโมโลยีน : 1033 ; GeneCards : DAXX ; OMA : DAXX - ออโธล็อก | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการตาย 6หรือที่รู้จักกันในชื่อDaxxเป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนDAXX [ 5 ] [ 6 ]
การทำงาน
Daxx ซึ่งเป็น โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ โดเมนการตายถูกค้นพบครั้งแรกจากการมีปฏิสัมพันธ์ในไซโตพลาสซึมกับตัวรับการตายแบบคลาสสิกFasมันมีความเกี่ยวข้องกับเฮเทอโรโครมาตินและ PML-NBs (Promyelocytic Leukaemia nuclear bodies) และมีบทบาทในกระบวนการต่างๆ ในนิวเคลียสมากมาย รวมถึงการถอดรหัสและการควบคุมวงจรเซลล์
ยีนนี้เข้ารหัสโปรตีนอเนกประสงค์ที่อยู่ในหลายตำแหน่งในนิวเคลียสและไซโตพลาสซึม Daxx ทำหน้าที่เป็นชาเปอโรนฮิสโตนเฉพาะ H3.3 โดยโต้ตอบกับไดเมอร์ H3.3/H4 [ 7 ]มันโต้ตอบกับโปรตีนหลากหลายชนิด เช่นแอนติเจน อะพอ พโทซิส Fas โปรตีนเซนโทรเมียร์ Cและปัจจัยการถอดรหัส erythroblastosis virus E26 oncogene homolog 1 ( ETS1 ) ในนิวเคลียส โปรตีนที่เข้ารหัสทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งการถอดรหัสที่มีประสิทธิภาพซึ่งจับกับปัจจัยการถอดรหัสที่ถูกซูโมอิเลต การยับยั้งนี้สามารถคลายลงได้โดยการกักเก็บโปรตีนนี้ไว้ในนิวเคลียร์บอดี้ของโปรไมอีโลไซต์ลูคีเมียหรือนิวคลีโอลัสโปรตีนนี้ยังเชื่อมโยงกับเซนโทรเมียร์ในระยะ G2ในไซโตพลาสซึม โปรตีนที่เข้ารหัสอาจทำหน้าที่ควบคุมอะพอพโทซิส ตำแหน่งภายในเซลล์และหน้าที่ของโปรตีนนี้ได้รับการปรับเปลี่ยนโดยการดัดแปลงหลังการแปล รวมถึงการซูโมอิเลชัน การฟ อสโฟรีเลชัน และการโพลียูบิควิติเนชัน[ 8 ]
โครงสร้างและตำแหน่งที่ตั้ง
โปรตีน Daxx พบได้ทั่วร่างกาย ยกเว้นในอัณฑะและต่อมไทมัสซึ่งมีการแสดงออกของโปรตีนนี้สูงเป็นพิเศษ ในระดับเซลล์ โปรตีน Daxx พบได้ทั้งในไซโตพลาซึมโดยมีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับ Fas หรือโมเลกุลไซโตพลาซึมอื่นๆ รวมถึงในนิวเคลียสซึ่งมีปฏิสัมพันธ์กับโครงสร้างย่อยภายในนิวเคลียสบางส่วน โปรตีนที่ทำปฏิกิริยาด้วยเพิ่มเติมอีกหลายชนิดเป็นที่รู้จัก แต่ยังไม่เข้าใจถึงหน้าที่และความสำคัญเฉพาะเจาะจงของปฏิสัมพันธ์นี้เสมอไป
นิวเคลียร์
เมื่อ PML-NB ขาดหายไปหรือถูกรบกวน Daxx จะเคลื่อนที่ผิดตำแหน่งและจะไม่เกิดอะพอพโทซิส ปฏิสัมพันธ์นี้ได้รับการพิสูจน์แล้วเมื่อเซลล์ที่ PML-NB ถูกรบกวนได้รับการบำบัด และ Daxx จะกลับมาอยู่ร่วมกับ PML-NB อีกครั้ง ATRXซึ่งเป็นส่วนประกอบของเฮเทอโรโครมาตินบริเวณเซนโทรเมียร์ จะอยู่ร่วมกับ Daxx การจับคู่กันนี้พบได้ส่วนใหญ่ในระยะ S ของวงจรเซลล์ การไม่มีการแสดงออกของ Daxx นำไปสู่ความผิดปกติของระยะ S และทำให้เกิดเซลล์ที่มีนิวเคลียสสองอัน ส่วนประกอบของเซนโทรเมียร์อีกตัวหนึ่งคือ CENP-C จะเชื่อมโยงกับ Daxx ในช่วงอินเตอร์เฟสในตอนแรก Daxx ถูกกล่าวว่าเป็น "โปรตีนแห่งความตาย" แต่มีการเสนอแนะว่าการเชื่อมโยงกับส่วนประกอบของเซนโทรเมียร์นำไปสู่หน้าที่อื่นของ Daxx
ไซโตพลาสซึมและเยื่อหุ้มเซลล์
การกระตุ้นตัวรับ Fas ทำให้ Daxx เคลื่อนย้ายออกจากนิวเคลียสไปยังไซโตพลาสม์ การสลายตัวของกลูโคสก่อให้เกิดอนุมูลอิสระ ( ROS ) ซึ่งกระตุ้นให้ Daxx ที่อยู่นอกเซลล์เคลื่อนย้ายไปยังไซโตพลาสม์หลังจากจับกับASK1 (Apoptosis signal-regulating kinase1) กลไกอีกอย่างหนึ่งสำหรับการนำเข้า Daxx จากภายนอกเกี่ยวข้องกับCRM1กลไกการขนส่งนี้ขึ้นอยู่กับการฟอสโฟรีเลชั่น อย่างไรก็ตาม ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่าการกระตุ้นตัวรับ Fas หรือการแสดงออกมากเกินไปของ ASK1 เกิดจากการส่งออกที่ควบคุมโดย ROS หรือ CRM1
บทบาทในกระบวนการอะพอพโทซิส
เหนี่ยวนำโดย Fas
หลังจากได้รับการกระตุ้นจาก Fas แล้ว Daxx จะถูกกระตุ้นและทำหน้าที่เป็นโปรตีนที่ส่งเสริมการตายของเซลล์โดยการกระตุ้นวิถีการทำงานของ c-JUN-N-Terminal Kinase ( JNK ) วิถีการทำงานนี้โดยปกติจะควบคุมการตายของเซลล์ที่เกิดจากความเครียด นอกจากนี้ยังมีความสำคัญต่อการพัฒนาของระบบประสาทโดยการตายของเซลล์แบบโปรแกรม กระบวนการอะพอพโทซิสที่แท้จริงจะเริ่มต้นหลังจากกระตุ้นวิถีการทำงานนี้ Daxx ไม่ได้กระตุ้น JNK โดยตรง แต่จะ กระตุ้น ASK1 ซึ่งเป็นเอนไซม์ไคเนสต้นน้ำของ JNK นอกจากนี้ยังพบระบบป้อนกลับเชิงบวกบางอย่าง โดย JNK จะกระตุ้นHIPK2ซึ่งหมายถึงการเคลื่อนย้ายของ Daxx จากนิวเคลียสไปยังไซโตพลาสม์ และในทางกลับกัน Daxx ก็จะกระตุ้น ASK1
ควบคุมโดย TGF-β
TGF-βควบคุมกระบวนการพัฒนาของเซลล์หลายอย่าง รวมถึงการเจริญเติบโต การเปลี่ยนแปลงรูปร่าง การเพิ่มจำนวน และการตายของเซลล์ Daxx ทำปฏิกิริยากับตัวรับ TGF-β ชนิดที่ 2โดยการจับกับ โดเมน ปลาย Cของโปรตีน เมื่อเซลล์ได้รับ TGF-β แล้วHIPK2ซึ่งเป็นไคเนสในนิวเคลียส จะทำการ ฟอสฟอริเลต Daxx และ Daxx ที่ถูกกระตุ้นแล้วจะไปกระตุ้นวิถี JNKต่อไป(ดูรูป "วิถี Daxx")
กลไกเบ็ดเตล็ด
การสลายตัวของกลูโคสก่อให้เกิด ROS ซึ่งนำไปสู่การผลิตและการเคลื่อนย้ายตำแหน่งของ Daxx และกระตุ้นวิถี JNK ต่อไป ตัวกระตุ้นการผลิต Daxx อีกอย่างหนึ่งคือการสัมผัสกับรังสี UV ASK1 จะถูกลำเลียงไปยังนิวเคลียสเมื่อใช้รังสี UV ในการรักษาเซลล์ ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่า ASK1 จับกับ Daxx หรือไม่เนื่องจากการฉายรังสี UV คุณสมบัติสำคัญอีกประการหนึ่งของ Daxx ที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์คือการเชื่อมโยงกับ PML-NB มีการแสดงให้เห็นว่า Daxx จะเชื่อมโยงกับ Pml เฉพาะเมื่อสัมผัสกับความเครียดออกซิเดชัน สูง หรือรังสี UV เท่านั้น การศึกษาอีกชิ้นหนึ่งแสดงให้เห็นว่า Daxx สูญเสียหน้าที่ในการกระตุ้นการตายของเซลล์ในกรณีของเซลล์กลายพันธุ์ที่ไม่มี Pml
หน้าที่ต้านการตายของเซลล์
คุณสมบัติที่น่าประหลาดใจอย่างหนึ่งของ Daxx คือหน้าที่ต้านการตายของเซลล์ เมื่อ Daxx ไม่แสดงออกหรือถูกรบกวนในระหว่างการพัฒนาของตัวอ่อน จะส่งผลให้เกิดการตายในระยะเริ่มต้น การศึกษาอื่นๆ แสดงให้เห็นว่าการขาดหายไปของยีน Daxx ทำให้มีอัตราการตายของเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อน สูงขึ้น อัตราการตายของเซลล์จะสูงขึ้นก็ต่อเมื่อ Daxx จับกับ Pml เท่านั้น ซึ่งบ่งชี้ว่า Daxx ในไซโตพลาสซึมที่เกี่ยวข้องมีบทบาทเป็นโมเลกุลต้านการตายของเซลล์
ฟังก์ชันอื่นๆ
การพบ Daxx อยู่ทั่วไปในนิวเคลียสของเซลล์บ่งชี้ว่าโปรตีนนี้อาจทำหน้าที่เป็นปัจจัยถอดรหัส (transcription factor ) ด้วย แม้ว่าจะไม่มีโดเมนที่จับกับ DNA ที่รู้จัก แต่ Daxx สามารถโต้ตอบและยับยั้งปัจจัยถอดรหัสหลายตัว เช่นp53 , p73และNF-κBโปรตีนอื่นๆ นอกเหนือจากปัจจัยถอดรหัสก็ถูก Daxx ปิดกั้นหรือยับยั้งเช่นกัน เช่นSmad4ซึ่งเป็นตัวควบคุมเส้นทาง TGF-βทำให้ Daxx มีบทบาทสำคัญในการส่งสัญญาณ TGF-β
อ่านเพิ่มเติม
- Salomoni P, Khelifi AF (2006). "Daxx: โปรตีนแห่งความตายหรือความอยู่รอด?" Trends Cell Biol . 16 (2): 97– 104. doi : 10.1016/j.tcb.2005.12.002 . PMID 16406523 .
- Yang X, Khosravi-Far R, Chang HY, Baltimore D (1997). "Daxx โปรตีนจับ Fas ตัวใหม่ที่กระตุ้น JNK และอะพอพโทซิส" . Cell . 89 (7): 1067– 76. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80294-9 . PMC 2989411 . PMID 9215629 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997). "การสร้างและลักษณะเฉพาะของไลบรารี cDNA ที่อุดมด้วยความยาวเต็มและอุดมด้วยปลาย 5'" Gene . 200 ( 1– 2): 149– 56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
- Ishov AM, Sotnikov AG, Negorev D, Vladimirova OV, Neff N, Kamitani T, Yeh ET, Strauss JF, Maul GG (1999). "PML มีความสำคัญต่อการก่อตัวของ ND10 และดึงดูดโปรตีน daxx ที่มีปฏิสัมพันธ์กับ PML ไปยังโครงสร้างนิวเคลียร์นี้เมื่อถูกดัดแปลงโดย SUMO-1" . J. Cell Biol . 147 (2): 221– 34. doi : 10.1083/jcb.147.2.221 . PMC 2174231 . PMID 10525530 .
- Li H, Leo C, Zhu J, Wu X, O'Neil J, Park EJ, Chen JD (2000). "การแยกและการยับยั้งการกดการถอดรหัสที่เกิดจาก Daxx โดย PML" . Mol. Cell. Biol . 20 (5): 1784– 96. doi : 10.1128/MCB.20.5.1784-1796.2000 . PMC 85360 . PMID 10669754 .
- จง เอส, ซาโลโมนี่ พี, รอนเช็ตติ เอส, กัว อา, รุกเกโร ดี, แพนดอลฟี่ พีพี (2000) "โปรตีนมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด Promyelocytic (PML) และ Daxx มีส่วนร่วมในวิถีทางนิวเคลียร์แบบใหม่สำหรับการตายของเซลล์ " เจ.ประสบการณ์ เมด 191 (4): 631– 40. ดอย : 10.1084/jem.191.4.631 . PMC 2195846 . PMID 10684855 .
- Li R, Pei H, Watson DK, Papas TS (2000). "EAP1/Daxx มีปฏิสัมพันธ์กับ ETS1 และยับยั้งการกระตุ้นการถอดรหัสของยีนเป้าหมายของ ETS1" Oncogene . 19 (6): 745– 53. doi : 10.1038/sj.onc.1203385 . PMID 10698492 . S2CID 22299529 .
- Charette SJ, Lavoie JN, Lambert H, Landry J (2000). "การยับยั้งการเกิดอะพอพโทซิสที่เกิดจาก Daxx โดยโปรตีนช็อกความร้อน 27" . Mol. Cell. Biol . 20 (20): 7602– 12. doi : 10.1128/MCB.20.20.7602-7612.2000 . PMC 86317 . PMID 11003656 .
- Perlman R, Schiemann WP, Brooks MW, Lodish HF, Weinberg RA (2001). "การเกิดอะพอพโทซิสที่เกิดจาก TGF-beta เกิดขึ้นโดยโปรตีนอะแดปเตอร์ Daxx ซึ่งอำนวยความสะดวกในการกระตุ้น JNK" Nat. Cell Biol . 3 (8): 708– 14. doi : 10.1038/35087019 . PMID 11483955 . S2CID 20435808 .
- Morozov VM, Gavrilova EV, Ogryzko VV, Ishov AM (2012). "หน้าที่สองด้านของ Daxx ที่เฮเทอโรโครมาตินบริเวณเซนโทรเมียร์และเพอริเซนโทรเมียร์ในสภาวะปกติและสภาวะเครียด" . Nucleus . 3 (3): 276– 85. doi : 10.4161/nucl.20180 . PMC 3414404 . PMID 22572957 .
ลิงก์ภายนอก
- DAXX+โปรตีน,+มนุษย์ ที่ หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
- PDBe-KBนำเสนอภาพรวมของข้อมูลโครงสร้างทั้งหมดที่มีอยู่ใน PDB สำหรับโปรตีน Human Death domain-associated protein 6
บทความนี้ได้นำข้อความจากหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกาด้านการแพทย์ มา ใช้ ซึ่งเป็นข้อมูลสาธารณะ