ไมโทเจนแอคติเวตโปรตีนไคเนส 8
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	MAPK8
สัญลักษณ์ทางเลือก	JNK1, PRKM8
ยีน NCBI	5599
เอชจีเอ็นซี	6881
โอเอ็มไอเอ็ม	601158
ลำดับอ้างอิง	NM_002750
ยูนิโปรท	พี45983
ข้อมูลอื่นๆ
ตำแหน่ง	บทที่ 10 ข้อ 11.2
ค้นหา โครงสร้าง แบบจำลองสวิส โดเมน อินเตอร์โปร

ไคเนส c-Jun N-terminal ( JNKs ) เดิมทีถูกระบุว่าเป็นไคเนสที่จับและฟอสโฟรีเลตc-Junที่ตำแหน่งSer -63 และ Ser-73 ภายในโดเมนการกระตุ้นการถอดรหัส พวกมันอยู่ใน กลุ่ม ไคเนสโปรตีนที่กระตุ้นด้วยไมโทเจนและตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นความเครียด เช่นไซโตไคน์รังสีอัลตราไวโอเลตความร้อนสูง และ การเปลี่ยนแปลงความดัน ออสโมติกพวกมันยังมีบทบาทใน การสร้างความแตกต่าง ของเซลล์ Tและ วิถี การตาย ของเซลล์แบบอะพอพโทซิส การกระตุ้นเกิดขึ้นผ่านการฟอสโฟรีเลตคู่ของ กรดอะมิโน ทรีโอนีน (Thr) และไทโรซีน (Tyr) ภายในโมทีฟ Thr- Pro -Tyr ที่อยู่ในซับโดเมน VIII ของไคเนส การกระตุ้นดำเนินการโดยไคเนส MAP ไคเนส 2 ชนิด คือMKK4และMKK7 และ JNK สามารถถูกยับยั้งได้โดย โปรตีนฟอสฟาเทสSer/Thr และ Tyr ^{[ 1 ]}มีการเสนอแนะว่าเส้นทางการส่งสัญญาณนี้มีส่วนช่วยในการตอบสนองการอักเสบในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมและแมลง

ไคเนส c-Jun N-terminal ประกอบด้วยไอโซฟอร์ม สิบแบบ ที่ได้มาจากยีนสามยีน ได้แก่JNK1 (สี่ไอโซฟอร์ม), JNK2 (สี่ไอโซฟอร์ม) และJNK3 (สองไอโซฟอร์ม) ^{[ 2 ]}แต่ละยีนจะแสดงออกเป็นโปรตีนไคเนสขนาด 46 kDa หรือ 55 kDa ขึ้นอยู่กับวิธีการประมวลผลบริเวณการเข้ารหัส 3' ของ mRNA ที่เกี่ยวข้อง ยังไม่มีการบันทึกความแตกต่างทางหน้าที่ระหว่างไอโซฟอร์ม 46 kDa และ 55 kDa อย่างไรก็ตาม รูปแบบการตัดต่อทางเลือกแบบที่สองเกิดขึ้นภายในทรานสคริปต์ของ JNK1 และ JNK2 ทำให้เกิด JNK1-α, JNK2-α และ JNK1-β และ JNK2-β ความแตกต่างในการโต้ตอบกับโปรตีนที่เป็นสารตั้งต้นเกิดขึ้นเนื่องจากการใช้เอ็กซอน สองตัวที่ไม่ซ้ำกัน ภายในโดเมนไคเนส^{[ 1 ]}

ไอโซฟอร์มของ c-Jun N-terminal kinase มีการกระจายตัวในเนื้อเยื่อดังต่อไปนี้:

• JNK1และJNK2พบได้ในเซลล์และเนื้อเยื่อทั้งหมด^{[ 3 ]}
• JNK3พบได้ส่วนใหญ่ในสมอง แต่ก็พบได้ในหัวใจและอัณฑะด้วย^{[ 3 ]}

สัญญาณการอักเสบ การเปลี่ยนแปลงระดับของสารออกซิเจนที่ออกฤทธิ์รังสีอัลตราไวโอเลต สารยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน และสิ่งกระตุ้นความเครียดต่างๆ สามารถกระตุ้น JNK ได้ วิธีหนึ่งที่การกระตุ้นนี้อาจเกิดขึ้นได้คือการรบกวนโครงสร้างของ เอนไซม์ โปรตีนฟอสฟาเทส ที่ไวต่อการกระตุ้น โดยปกติฟอสฟาเทสเฉพาะจะยับยั้งการทำงานของ JNK เองและการทำงานของโปรตีนที่เชื่อมโยงกับการกระตุ้น JNK ^{[ 4 ]}

หลังจากที่ JNK ถูกกระตุ้นแล้ว โปรตีน JNK สามารถจับคู่กับโปรตีนโครงสร้างJNK interacting proteins (JIP) รวมถึงไคเนสต้นน้ำJNKK1และJNKK2 ได้

JNK ทำหน้าที่ปรับเปลี่ยนการทำงานของโปรตีนจำนวนมากที่อยู่ในไมโทคอนเดรียหรือในนิวเคลียส ผ่านกระบวนการฟอสโฟรีเลชัน โมเลกุลปลายทางที่ถูกกระตุ้นโดย JNK ได้แก่c-Jun , ATF2 , ELK1 , SMAD4 , p53และHSF1ส่วนโมเลกุลปลายทางที่ถูกยับยั้งโดยการกระตุ้นของ JNK ได้แก่NFAT4 , NFATC1และSTAT3การกระตุ้นและการยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กอื่นๆ ในลักษณะนี้ ทำให้กิจกรรมของ JNK ควบคุมการทำงานของเซลล์ที่สำคัญหลายอย่าง รวมถึงการเจริญเติบโตของเซลล์ การแบ่งเซลล์ การอยู่รอด และการตายของเซลล์แบบอะพอพโท ซิส

JNK1 มีส่วนเกี่ยวข้องกับอะพอพโทซิสการเสื่อมของระบบประสาท การแบ่งแยกและการแพร่กระจายของเซลล์ สภาวะการอักเสบ และ การผลิต ไซโตไคน์ที่ควบคุมโดย AP-1 ( โปรตีนกระตุ้น 1 ) เช่นRANTES , IL-8และGM- CSF ^{[ 5 ]}

เมื่อไม่นานมานี้ มีการค้นพบ ว่า JNK1 ควบคุมการสลายตัวของโปรตีนJun โดยการฟอสโฟรีเลชันและการกระตุ้นการทำงานของยูบิควิตินไลเกสItch

การจับกัน ของนิวโรโทรฟินกับp75NTRจะกระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณ JNK ทำให้เกิดอะพอพโทซิสของเซลล์ประสาทที่กำลังพัฒนา JNK ผ่านตัวกลางหลายตัว จะกระตุ้นp53และ p53 จะกระตุ้นBaxซึ่งเริ่มต้นกระบวนการอะพอพโท ซิส TrkAสามารถป้องกันอะพอพโทซิสของวิถี JNK ที่เกิดจาก p75NTR ได้ ^{[ 6 ]} JNK สามารถฟอสโฟรีเลต Bim-EL ซึ่งเป็น ไอโซฟอร์ม การตัดต่อ ของ Bcl-2 interacting mediator of cell death (Bim) ได้โดยตรง ซึ่งจะกระตุ้นกิจกรรมอะพอพโทซิสของ Bim-EL การกระตุ้น JNK เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับอะพอพโทซิส แต่c-junซึ่งเป็นโปรตีนที่เกี่ยวข้องในวิถี JNK ไม่จำเป็นเสมอไป^{[ 7 ]}

การบรรจุ DNA ของยูคาริโอตลงในโครมาตินเป็นอุปสรรคต่อกระบวนการที่ใช้ DNA ทั้งหมดที่ต้องอาศัยการดึงดูดเอนไซม์ไปยังตำแหน่งการทำงาน เพื่อให้สามารถซ่อมแซมการแตกของสายคู่ใน DNA ได้ โครมาตินจะต้องได้รับการปรับโครงสร้างใหม่^{[ 8 ]} การคลายตัวของโครมาตินเกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว ณ ตำแหน่งที่เกิดความเสียหายของ DNA ^{[ 9 ]} ในขั้นตอนแรกๆ JNK จะฟอสโฟรี เลต SIRT6ที่ซีรีน 10 เพื่อตอบสนองต่อการแตกของสายคู่ (DSBs) หรือความเสียหายของ DNA อื่นๆ และขั้นตอนนี้จำเป็นสำหรับการซ่อมแซม DSBs อย่างมีประสิทธิภาพ^{[ 10 ]} การฟอสโฟรีเลต SIRT6 ที่ S10 ช่วยอำนวยความสะดวกในการเคลื่อนย้าย SIRT6 ไปยังตำแหน่งที่เกิดความเสียหายของ DNA ซึ่ง SIRT6 จะดึงดูดและโมโนฟอสโฟรีเลตโพลี (ADP-ริโบส) โพลีเมอเรส 1 ( PARP1 ) ที่ตำแหน่งการแตกของ DNA ^{[ 10 ]} การสะสมของ PARP1 ครึ่งหนึ่งของค่าสูงสุดเกิดขึ้นภายใน 1.6 วินาทีหลังจากเกิดความเสียหาย^{[ 11 ]} ตัวปรับโครงสร้างโครมาตินAlc1จะยึดติดกับผลิตภัณฑ์จากการทำงานของ PARP1 อย่างรวดเร็ว ซึ่งก็คือสายโซ่ไรโบสโพลี-ADP ^{[ 9 ]}ทำให้โครมาตินคลายตัวได้ครึ่งหนึ่งของค่าสูงสุด ซึ่งคาดว่าเกิดจากการทำงานของ Alc1 ภายใน 10 วินาที^{[ 9 ]} ทำให้สามารถดึงดูดเอนไซม์ซ่อมแซม DNA MRE11เพื่อเริ่มต้นการซ่อมแซม DNA ภายใน 13 วินาที^{[ 11 ]}

การกำจัดโฟโตโปรดักต์ DNA ที่เกิดจากรังสียูวี ระหว่างการซ่อมแซมการตัดนิวคลีโอไทด์ที่เชื่อมโยงกับการถอดรหัส (TC-NER)ขึ้นอยู่กับการฟอสโฟรีเลชันของ JNK ของDGCR8ที่ซีรีน 153 ^{[ 12 ]} แม้ว่าโดยทั่วไปแล้ว DGCR8 จะเป็นที่รู้จักกันดีว่าทำหน้าที่ในการสร้างไมโครอาร์เอ็นเอ แต่กิจกรรมการสร้างไมโครอาร์เอ็นเอของ DGCR8 ไม่จำเป็นสำหรับการกำจัดโฟโตโปรดักต์ที่เกิดจากรังสียูวีที่ขึ้นอยู่กับ DGCR8 ^{[ 12 ]}การซ่อมแซมการตัดนิวคลีโอไทด์ยังจำเป็นสำหรับการซ่อมแซมความเสียหายของ DNA ที่เกิดจากออกซิเดชันเนื่องจากไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ ( H ₂ O ₂ ) และเซลล์ที่ขาด DGCR8 จะไวต่อH ₂ O ₂ ^{[ 12 ]}

ในแมลงหวี่ การกลายพันธุ์ที่เพิ่มการส่งสัญญาณ JNK จะสะสมความเสียหายจากออกซิเดชันน้อยลงและมีอายุยืนยาวกว่าแมลงหวี่สายพันธุ์ปกติอย่างมาก^{[ 13 ] [ 14 ]}

ในหนอนตัวกลมขนาดเล็กCaenorhabditis elegansการกลายพันธุ์ที่ทำให้สูญเสียการทำงานของ JNK-1 มีอายุขัยสั้นลง ในขณะที่การแสดงออกของ JNK-1 ชนิดปกติที่เพิ่มขึ้นจะช่วยยืดอายุขัยได้ถึง 40% ^{[ 15 ]} หนอนที่มีการแสดงออกของ JNK-1 มากเกินไปยังมีความต้านทานต่อ ความเครียดจากออกซิเดชันและความเครียดอื่นๆ เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ^{[ 15 ]}

• พอร์ทัลชีววิทยา

• JNK+Mitogen-Activated+Protein+Kinases ที่ หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
• ทำความเข้าใจเกี่ยวกับ Cellular JNK (จาก Beaker Blog)
• แหล่งข้อมูล MAP Kinase ถูกเก็บถาวรเมื่อวันที่ 15 เมษายน 2021 ที่Wayback Machine