ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง

ความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณและผลตอบสนองหรือความสัมพันธ์ระหว่างการสัมผัสและผลตอบสนองอธิบายถึงขนาดของผลตอบสนองของการทดสอบ ทางชีวเคมีหรือการทดสอบโดยใช้เซลล์ หรือสิ่งมีชีวิตโดยเป็นฟังก์ชันของการสัมผัส (หรือปริมาณ ) ต่อสิ่งกระตุ้นหรือตัวก่อความเครียด (โดยปกติคือสารเคมี ) หลังจากระยะเวลาการสัมผัสที่กำหนด^{[ 1 ]}ความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณและผลตอบสนองสามารถอธิบายได้ด้วยเส้นโค้งปริมาณ-ผลตอบสนองหรือเส้นโค้งความเข้มข้น-ผลตอบสนองซึ่งจะอธิบายเพิ่มเติมในส่วนต่อไปนี้ฟังก์ชันการตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นหรือเส้นโค้งการตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นนั้นถูกกำหนดไว้ในวงกว้างมากขึ้นว่าเป็นผลตอบสนองจากสิ่งกระตุ้นทุกประเภท ไม่จำกัดเฉพาะสารเคมี

แรงจูงใจในการศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณยาและการตอบสนอง

การศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณและผลตอบสนอง และการพัฒนารูปแบบความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณและผลตอบสนอง เป็นสิ่งสำคัญในการกำหนดระดับและปริมาณยา สารมลพิษ อาหาร และสารอื่นๆ ที่มนุษย์หรือสิ่งมีชีวิต อื่นๆ ได้รับสัมผัส ซึ่งระดับและปริมาณยาที่ "ปลอดภัย" "เป็นอันตราย" และ (ในกรณีที่เกี่ยวข้อง) เป็นประโยชน์ มักเป็นพื้นฐานสำหรับนโยบายสาธารณะสำนักงานคุ้มครองสิ่งแวดล้อมแห่งสหรัฐอเมริกาได้พัฒนาแนวทางและรายงานเกี่ยวกับการสร้างแบบจำลองและการประเมินความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณและผลตอบสนองอย่างครอบคลุม รวมถึงซอฟต์แวร์ด้วย^{[ 2 ]}สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกายังมีแนวทางในการอธิบายความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณและผลตอบสนอง^{[ 3 ]}ในระหว่างการพัฒนายาความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณและผลตอบสนองอาจใช้ในระดับบุคคลหรือประชากร สุภาษิตที่ว่า " ปริมาณทำให้เกิดพิษ " สะท้อนให้เห็นว่าสารพิษในปริมาณเล็กน้อยอาจไม่มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญ ในขณะที่ปริมาณมากอาจถึงแก่ชีวิตได้ ในประชากร ความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณและผลตอบสนองสามารถอธิบายวิธีที่กลุ่มคนหรือสิ่งมีชีวิตได้รับผลกระทบในระดับการสัมผัสที่แตกต่างกัน ความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณและผลตอบสนองที่สร้างแบบจำลองโดยเส้นโค้งความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณและผลตอบสนองถูกนำมาใช้อย่างกว้างขวางในเภสัชวิทยาและการพัฒนายา โดยเฉพาะอย่างยิ่ง รูปทรงของกราฟความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง (ซึ่งวัดได้จากค่า EC50, nH และ ymax) สะท้อนถึงฤทธิ์ทางชีวภาพและความแรงของยา

ตัวอย่างสิ่งเร้าและการตอบสนอง

ตารางด้านล่างแสดงตัวอย่างมาตรวัดความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณและผลตอบสนอง สิ่งเร้าทางประสาทสัมผัสแต่ละอย่างจะสอดคล้องกับตัวรับประสาทสัมผัส เฉพาะ อย่าง เช่น ตัวรับอะเซทิลโคลีนนิโคตินิกสำหรับนิโคติน หรือตัวรับแรงกลสำหรับแรงกดทางกล อย่างไรก็ตาม สิ่งเร้า (เช่น อุณหภูมิหรือรังสี) อาจส่งผลต่อกระบวนการทางสรีรวิทยาที่นอกเหนือไปจากความรู้สึก (และอาจทำให้เกิดผลตอบสนองที่วัดได้ เช่น การเสียชีวิต) ผลตอบสนองสามารถบันทึกได้ในรูปแบบข้อมูลต่อเนื่อง (เช่น แรงหดตัวของกล้ามเนื้อ) หรือข้อมูลไม่ต่อเนื่อง (เช่น จำนวนผู้เสียชีวิต)

ตัวอย่างสิ่งกระตุ้น		เป้า
ปริมาณยา / สารพิษ	สารกระตุ้น (เช่นนิโคติน , ไอโซพรีนาลีน )	ตัวรับทางชีวเคมีเอนไซม์ตัวขนส่ง
	สารต้านฤทธิ์ (เช่นคีตามีน , โพรพราโนลอล )
	สารปรับเปลี่ยนอัลโลสเตอริก (เช่น เบนโซไดอะซีพีน )
อุณหภูมิ		ตัวรับอุณหภูมิ
ระดับเสียง		เซลล์ขน^{[ 4 ]}
การส่องสว่าง/ความเข้มของแสง		ตัวรับแสง^{[ 5 ]}
แรงดันเชิงกล		ตัวรับแรงกล
ปริมาณเชื้อก่อโรค (เช่นLPS )		ไม่มีข้อมูล
ความเข้มของรังสี		ไม่มีข้อมูล


ระดับระบบ	ตัวอย่างคำตอบ
ประชากรศาสตร์ ( ระบาดวิทยา )	ความตาย^{[ 6 ]}การสูญเสียสติ
สิ่งมีชีวิต / สัตว์ทั้งตัว ( สรีรวิทยา )	ความรุนแรงของรอยโรค^{[ 6 ]}ความดันโลหิต^{[ 6 ]}อัตราการเต้นของหัวใจ ขอบเขตของการเคลื่อนไหว ความใส่ใจข้อมูลEEG
อวัยวะ / เนื้อเยื่อ	การผลิต ATP, การเพิ่มจำนวนเซลล์, การหดตัวของกล้ามเนื้อ, การผลิตน้ำดี, การตายของเซลล์
เซลล์ ( ชีววิทยาของเซลล์ , ชีวเคมี )	การผลิต ATP, สัญญาณแคลเซียม, รูปร่าง, การแบ่งเซลล์แบบไมโทซิส

การวิเคราะห์และการสร้างกราฟความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง

การสร้างกราฟความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง

กราฟความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณและผลตอบสนอง ( dose –response curve)คือกราฟพิกัดที่แสดงความสัมพันธ์ระหว่างขนาดของปริมาณ (สิ่งกระตุ้น) กับการตอบสนองของระบบชีวภาพสามารถศึกษา ผลกระทบ (หรือ จุดสิ้นสุด ) ได้หลายอย่าง โดยทั่วไปปริมาณที่ใช้จะถูกพล็อตบนแกน X และผลตอบสนองจะถูกพล็อตบนแกน Y ในบางกรณี อาจใช้ ค่าลอการิทึมของปริมาณที่ถูกพล็อตบนแกน X ก็ได้ กราฟมักจะเป็นรูปตัว Sโดยส่วนที่ชันที่สุดอยู่ตรงกลาง แบบจำลองทางชีววิทยาที่ใช้ปริมาณ (dose) เป็นที่นิยมมากกว่าการใช้ log(dose) เพราะแบบหลังอาจทำให้เข้าใจผิดว่ามีค่าปริมาณวิกฤต (threshold dose ) ทั้งที่ความจริงแล้วไม่มี

การวิเคราะห์ทางสถิติของเส้นโค้งการตอบสนองต่อขนาดยาอาจทำได้โดยวิธีการถดถอย เช่นแบบจำลองโพรบิตหรือแบบจำลองโลจิตหรือวิธีการอื่นๆ เช่น วิธีสเปียร์แมน-เคอร์เบอร์^{[ 7 ]}โดยทั่วไปแล้วแบบจำลองเชิงประจักษ์ที่อิงตามการถดถอยแบบไม่เชิงเส้นมักเป็นที่นิยมมากกว่าการใช้การแปลงข้อมูลบางอย่างที่ทำให้ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองเป็นเชิงเส้น^{[ 8 ]} แบบจำลองเครือข่ายประสาท เทียมขั้นต่ำ(การเรียนรู้ของเครื่อง)ยังถูกนำมาใช้ในการวิเคราะห์การตอบสนองต่อขนาดยา รวมถึงแบบจำลองที่อิงตามเซลล์ประสาทเทียมเดี่ยว ที่สามารถตีความได้ ^{[ 9 ]}

รูปแบบการทดลองทั่วไปที่ใช้ในการวัดความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง ได้แก่การเตรียมอวัยวะในอ่าง ทดลอง การทดสอบการจับตัวของลิแกนด์การทดสอบการทำงานและ การ ทดลองทางคลินิกของยา

โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเรื่องการตอบสนองต่อปริมาณรังสี สมาคมฟิสิกส์สุขภาพ (ในสหรัฐอเมริกา) ได้เผยแพร่ชุดสารคดีเกี่ยวกับที่มาของแบบจำลองเชิงเส้นไร้เกณฑ์ (LNT) แม้ว่าสมาคมจะยังไม่ได้นำนโยบายเกี่ยวกับ LNT มาใช้ก็ตาม

สมการฮิลล์

เนื่องจากการจับกันแบบร่วมมือกันเส้นโค้งการตอบสนองต่อขนาดยาแบบลอการิทึมโดยทั่วไปจะมีรูปร่างเป็นรูปซิกมอยด์และเป็นแบบโมโนโทนิก และสามารถปรับให้เข้ากับสมการ Hill แบบคลาสสิกได้ สมการ Hill เป็นฟังก์ชันโลจิสติกที่สัมพันธ์กับลอการิทึมของขนาดยาและคล้ายกับแบบจำลองโลจิตนอกจากนี้ยังมีการเสนอแบบจำลองทั่วไปสำหรับกรณีหลายเฟสอีกด้วย^{[ 10 ]}

สมการของฮิลล์คือสูตรต่อไปนี้ โดยที่ $E$ คือขนาดของการตอบสนอง ${\ce {[A]}}$ คือความเข้มข้นของยา (หรือเทียบเท่ากับความเข้มของสิ่งกระตุ้น) และ $\mathrm {EC} _{50}$ คือความเข้มข้นของยาที่ทำให้เกิดการตอบสนองสูงสุด 50% และ $n$ คือค่าสัมประสิทธิ์ของฮิลล์

{\frac {E}{E_{\mathrm {max} }}}={\frac {[A]^{n}}{{\text{EC}__{50}^{n}+[A]^{n}}}={\frac {1}{1+\left({\frac {\mathrm {EC} _{50}}{[A]}}\right)^{n}}}

^{[ 11 ]}

พารามิเตอร์ของกราฟความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองสะท้อนถึงการวัดความแรง (เช่น EC50, IC50, ED50 เป็นต้น) และการวัดประสิทธิผล (เช่น การตอบสนองของเนื้อเยื่อ เซลล์ หรือประชากร)

เส้นกราฟความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองที่นิยมใช้กันทั่วไปคือ เส้นกราฟ EC50 ซึ่ง ถึงความเข้มข้นที่มีประสิทธิภาพสูงสุดครึ่งหนึ่ง โดยจุด EC50 กำหนดให้เป็นจุดเปลี่ยนความชันของเส้นกราฟ

โดยทั่วไปแล้ว เส้นกราฟแสดงความสัมพันธ์ ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองจะถูกปรับให้เข้ากับสมการของ Hill

จุดแรกบนกราฟที่แสดงการตอบสนองมากกว่าศูนย์ (หรือมากกว่าการตอบสนองของกลุ่มควบคุม) มักเรียกว่าขนาดยาวิกฤติ สำหรับยาที่มีประโยชน์หรือใช้เพื่อความบันเทิงส่วนใหญ่ ผลที่ต้องการจะพบได้ที่ขนาดยามากกว่าขนาดยาวิกฤติเล็กน้อย ที่ขนาดยาสูงขึ้นผลข้างเคียง ที่ไม่พึงประสงค์ จะปรากฏขึ้นและรุนแรงขึ้นตามขนาดยาที่เพิ่มขึ้น ยิ่งสารนั้นมีฤทธิ์แรงมากเท่าใด เส้นโค้งนี้ก็จะยิ่งชันมากขึ้นเท่านั้น ในสถานการณ์เชิงปริมาณ แกน Y มักจะกำหนดด้วยเปอร์เซ็นต์ ซึ่งหมายถึงเปอร์เซ็นต์ของผู้ที่ได้รับสารแล้วมีการตอบสนองตามมาตรฐาน (ซึ่งอาจเป็นการเสียชีวิต เช่น ในLD ) เส้นโค้งดังกล่าวเรียกว่าเส้นโค้งการตอบสนองต่อขนาดยาแบบควอนตัม ซึ่งแตกต่างจากเส้นโค้งการตอบสนองต่อขนาดยาแบบไล่ระดับ ซึ่งการตอบสนองเป็นแบบต่อเนื่อง (ไม่ว่าจะวัดได้หรือโดยการตัดสิน)

สมการของ Hill สามารถใช้เพื่ออธิบายความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณยาและการตอบสนอง เช่น ความน่าจะเป็นในการเปิดช่องไอออนเทียบกับความเข้มข้นของลิแกนด์^{[ 12 ]}

โดยทั่วไป ปริมาณยาจะระบุเป็นมิลลิกรัมไมโครกรัมหรือกรัมต่อกิโลกรัมของน้ำหนักตัวสำหรับการได้รับสารทางปาก หรือมิลลิกรัมต่อลูกบาศก์เมตรของอากาศโดยรอบสำหรับการได้รับสารทางการหายใจ หน่วยปริมาณยาอื่นๆ ได้แก่ โมลต่อน้ำหนักตัว โมลต่อสัตว์หนึ่งตัว และสำหรับการได้รับสารทางผิวหนัง จะระบุเป็นโมลต่อตารางเซนติเมตร

รุ่นE

แบบจำลอง E เป็นการขยายสมการของ Hill โดยสามารถกำหนดผลกระทบสำหรับปริมาณยาเป็นศูนย์ได้ โดยใช้สัญลักษณ์เดียวกันกับข้างต้น เราสามารถแสดงแบบจำลองได้ดังนี้: ^{[ 13 ]}

E=E_{0}+{\frac {{[A]}^{n}\times {E_{\mathrm {max} }}}{{[A]}^{n}+\mathrm {EC} _{50}^{n}}}

เปรียบเทียบกับการจัดเรียงใหม่ของ Hill:

E_{\mathrm {hill} }={\frac {{[A]}^{n}\times {E_{\mathrm {max} }}}{{[A]}^{n}+\mathrm {EC} _{50}^{n}}}

แบบจำลอง E เป็นแบบจำลองที่ไม่เป็นเชิงเส้นที่พบได้บ่อยที่สุดในการอธิบายความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองในการพัฒนายา^{[ 13 ]}

รูปร่างของเส้นกราฟความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง

รูปร่างของเส้นโค้งการตอบสนองต่อขนาดยาโดยทั่วไปจะขึ้นอยู่กับโทโพโลยีของเครือข่ายปฏิกิริยาเป้าหมาย ในขณะที่รูปร่างของเส้นโค้งมักจะเป็นแบบโมโนโทนิกแต่ในบางกรณีอาจพบเส้นโค้งการตอบสนองต่อขนาดยาที่ไม่เป็นแบบโมโนโทนิกได้^{[ 14 ]}

ข้อจำกัด

แนวคิดเรื่องความสัมพันธ์เชิงเส้นระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง เกณฑ์ และการตอบสนองแบบทั้งหมดหรือไม่มีเลย อาจใช้ไม่ได้กับสถานการณ์ที่ไม่เป็นเชิงเส้นแบบจำลองเกณฑ์หรือแบบจำลองเชิงเส้นที่ไม่มีเกณฑ์อาจเหมาะสมกว่า ขึ้นอยู่กับสถานการณ์ การวิจารณ์แบบจำลองเหล่านี้เมื่อเร็ว ๆ นี้ เมื่อนำไปใช้กับสารก่อกวนต่อระบบต่อมไร้ท่อ ชี้ให้เห็นถึงความจำเป็นในการแก้ไขแบบจำลองการทดสอบและพิษวิทยาที่ขนาดยาต่ำอย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจากพบว่าไม่เป็นไปในทิศทางเดียวกัน กล่าว คือ เส้นโค้งขนาดยา/การตอบสนองเป็นรูปตัวยู^{[ 15 ]}

โดยทั่วไปแล้ว ความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณและผลตอบสนองจะขึ้นอยู่กับระยะเวลาและช่องทางการสัมผัส (เช่น การสูดดม การรับประทานอาหาร) การวัดผลตอบสนองหลังจากระยะเวลาการสัมผัสที่แตกต่างกันหรือช่องทางการสัมผัสที่แตกต่างกัน จะนำไปสู่ความสัมพันธ์ที่แตกต่างกัน และอาจนำไปสู่ข้อสรุปที่แตกต่างกันเกี่ยวกับผลกระทบของปัจจัยกระตุ้นที่กำลังพิจารณา ข้อจำกัดนี้เกิดจากความซับซ้อนของระบบชีวภาพและกระบวนการทางชีวภาพที่ไม่เป็นที่รู้จักซึ่งเกิดขึ้นระหว่างการสัมผัสจากภายนอกและการตอบสนองที่ไม่พึงประสงค์ของเซลล์หรือเนื้อเยื่อ

การวิเคราะห์ของชิลด์

การวิเคราะห์แบบ Schildอาจให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับผลกระทบของยาได้เช่นกัน

ดูเพิ่มเติม

ลิงก์ภายนอก

เครื่องมือออนไลน์สำหรับการวิเคราะห์ ELISA
เครื่องคิดเลขIC
Ecotoxmodelsเว็บไซต์เกี่ยวกับแบบจำลองทางคณิตศาสตร์ในด้านพิษวิทยาทางนิเวศวิทยาโดยเน้นที่แบบจำลองด้านพิษวิทยาจลนศาสตร์และพิษวิทยาพลศาสตร์
CDD Vault ตัวอย่างซอฟต์แวร์สำหรับการปรับเส้นโค้งการตอบสนองต่อขนาดยา

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]