ฟลูโคนาโซล

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	ไดฟลูแคน และอื่นๆ
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
เมดไลน์พลัส	a690002
ข้อมูลใบอนุญาต	เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา : ฟลูโคนาโซล
หมวดหมู่การตั้งครรภ์	AU : D
ช่องทางการบริหาร ยา	รับประทานทางปากฉีดเข้าเส้นเลือดทาเฉพาะที่
รหัส ATC	D01AC15 ( WHO ) J02AC01 ( WHO ), J01RA07 ( WHO )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	AU : S3 (สำหรับเภสัชกรเท่านั้น) / S4 CA : ℞-only / OTC [ 1 ] สหราชอาณาจักร : POM (ยาที่ต้องมีใบสั่งแพทย์) สหรัฐอเมริกา : ℞-เท่านั้น[ 2 ] สหภาพยุโรป :เฉพาะใบสั่งยา [ 3 ]
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางชีวภาพ	>90% (รับประทาน)
การจับโปรตีน	11–12%
การเผาผลาญ	ตับ 11%
ครึ่งชีวิตการกำจัด	30 ชั่วโมง (ช่วง 20–50 ชั่วโมง)
การขับถ่าย	ไต 61–88%
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC 2-(2,4-ไดฟลูออโรฟีนิล)-1,3- บิส (1H - 1,2,4-ไตรอะโซล-1-อิล)โพรพาน-2-ออล
หมายเลข CAS	86386-73-4
PubChem CID	3365
ดรักแบงค์	DB00196
เคมสไปเดอร์	3248
มหาวิทยาลัย	8VZV102JFY
เคกก์	D00322 C07002
ชอีบี	เชบี:46081
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล106
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID3020627
บัตรข้อมูล ECHA	100.156.133
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 13 H 12 F 2 N 6 O
มวลโมลาร์	306.277  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
จุดหลอมเหลว	139 °C (282 °F) [ 4 ]
รอยยิ้ม OC(Cn1cncn1)(Cn1cncn1)c1ccc(F)cc1F
อินชิ นิ้ว=1S/C13H12F2N6O/c14-10-1-2-11(12(15)3-10)13(22,4-20-8-16-6-18-20)5-21-9-17-7-19-21/h1-3,6-9,22H,4-5H2 รหัส: RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N

ฟลูโคนาโซลซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าDiflucanและชื่ออื่นๆ เป็นยาต้านเชื้อรา ที่ใช้ รักษาการติดเชื้อราหลายชนิด^{[ 5 ]}ซึ่งรวมถึงโรคแคนดิไดซิส โรคบลา ส โตไมโคซิส โรคค็อกซิไดโอไมโคซิส โรค คริปโตค็อกโคซิส โรค ฮิสโตพ ลา สโมซิ สโรคเดอร์มาโตไฟโตซิสและ โรค กลากเกลื้อน^{[ 5 ]} นอกจากนี้ยังใช้เพื่อป้องกันแคนดิไดซิ สในผู้ที่มีความเสี่ยงสูง เช่น ผู้ที่ได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะทารกน้ำหนักแรกเกิดต่ำ และผู้ที่มีจำนวนเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำ^{[ 5 ]}สามารถให้ได้ทั้งทางปากหรือฉีดเข้าเส้นเลือด^{[ 5 ]}

ผลข้างเคียงทั่วไป ได้แก่ อาเจียน ท้องเสีย ผื่น และเอนไซม์ตับสูงขึ้น^{[ 5 ]}ผลข้างเคียงร้ายแรงอาจรวมถึงปัญหาเกี่ยวกับตับการยืดระยะ QTและอาการชัก [ ^{5 ] การ}ใช้ในระหว่างตั้งครรภ์อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการแท้งบุตรหรือความพิการแต่กำเนิด [ ^{6 ] [ 5 ] ฟ}ลูโคนาโซลอยู่ในกลุ่มยาต้านเชื้อราอะโซล^{[ 5 ]}เชื่อกันว่าออกฤทธิ์โดยส่งผลต่อเยื่อหุ้มเซลล์ของ เชื้อรา ^{[ 5 ]}

ฟลูโคนาโซลได้รับการจดสิทธิบัตรในปี 1981 และเริ่มใช้ในเชิงพาณิชย์ในปี 1988 ^{[ 7 ]}อยู่ใน รายชื่อยา จำเป็นขององค์การอนามัยโลก^{[ 8 ]}ฟลูโคนาโซลมีจำหน่ายในรูปแบบยาสามัญ^{[ 5 ]}ในปี 2023 เป็นยาที่ถูกสั่งจ่ายบ่อยที่สุดเป็นอันดับที่ 175 ในสหรัฐอเมริกา โดยมี ใบสั่งยามากกว่า 2 ล้านใบ^{[ 9 ] [ 10 ]}

ฟลูโคนาโซลเป็นยาต้านเชื้อรา ไตรอะโซลรุ่นแรกแตกต่างจากยาต้านเชื้อราอะโซล รุ่นก่อนๆ (เช่นคีโตโคนาโซล ) ตรงที่โครงสร้างของมันมีวงแหวนไตรอะโซลแทนที่จะเป็น วงแหวนอิมิ ดาโซลในขณะที่ยาต้านเชื้อราอิมิดาโซลส่วนใหญ่ใช้เฉพาะที่ ฟลูโคนาโซลและยาต้านเชื้อราไตรอะโซลอื่นๆ บางชนิดเป็นที่นิยมใช้เมื่อจำเป็นต้องรักษาแบบทั่วร่างกาย เนื่องจากมีความปลอดภัยที่ดีขึ้นและการดูดซึมที่คาดการณ์ได้เมื่อให้ทางปาก^{[ 11 ]}

ขอบเขตการออกฤทธิ์ของฟลูโคนาโซลครอบคลุมเชื้อราส่วนใหญ่ที่ก่อให้เกิดโรคแคนดิไดซิส (แต่ไม่ รวมถึง Pichia kudriavzeviiหรือNakaseomyces glabratusซึ่งเดิมรู้จักกันในชื่อCandida kruseiและC. glabrata ) คริปโตค็อกคัส นีโอฟอร์มานส์เชื้อราไดมอร์ฟิกบางชนิด และเดอร์มาโตไฟต์เป็นต้น การใช้งานทั่วไป ได้แก่: ^{[ 2 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

• การรักษาการ ติดเชื้อรา แคนดิดา ที่ไม่แพร่กระจายทั่วร่างกาย ในช่องคลอด ("การติดเชื้อยีสต์"), ลำคอ และปาก
• การติดเชื้อรา แคนดิดาในระบบต่างๆในผู้ที่มีระบบภูมิคุ้มกันแข็งแรง เช่น การติดเชื้อในกระแสเลือด ไต หรือข้อต่อ มักเลือกใช้ยาต้านเชื้อราชนิดอื่นเมื่อการติดเชื้อเกิดขึ้นในหัวใจหรือระบบประสาทส่วนกลาง และสำหรับการรักษาการติดเชื้อที่กำลังดำเนินอยู่ในผู้ที่มีระบบภูมิคุ้มกันอ่อนแอ
• การป้องกัน การติดเชื้อรา แคนดิดาในผู้ที่มีระบบภูมิคุ้มกันอ่อนแอ เช่น ผู้ที่มีภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำเนื่องจากการทำเคมีบำบัดรักษามะเร็ง ผู้ที่มีการติดเชื้อเอชไอวีขั้นรุนแรง ผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะ และทารกคลอดก่อนกำหนด
• ใช้เป็นยาทางเลือกลำดับที่สองในการรักษาโรคเยื่อหุ้มสมองอักเสบจากเชื้อราคริปโตค็อกคัส ซึ่งเป็นการติดเชื้อราในระบบประสาทส่วนกลาง

การดื้อยาต้านเชื้อราใน กลุ่ม อะโซล มีแนวโน้ม ที่จะเกิดขึ้นอย่างค่อยเป็นค่อยไปตลอดระยะเวลาการรักษาด้วยยาเป็นเวลานาน ส่งผลให้การรักษาล้มเหลวในผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง (เช่น ผู้ป่วยเอชไอวี ขั้นรุนแรง ที่ได้รับการรักษา โรคเชื้อรา ในช่องปากหรือ การติดเชื้อ แคนดิดา ในหลอดอาหาร ) ^{[ 15 ]}

ในC. albicansการดื้อยาเกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์ใน ยีน ERG11ซึ่งเป็นยีนที่สร้าง14α-demethylaseการกลายพันธุ์เหล่านี้จะป้องกันไม่ให้ยาอะโซลจับกับเอนไซม์ได้ แต่ยังคงอนุญาตให้สารตั้งต้นตามธรรมชาติของเอนไซม์คือแลโนสเตอรอลจับกับเอนไซม์ได้ การพัฒนาการดื้อยาต่ออะโซลชนิดหนึ่งในลักษณะนี้จะทำให้เกิดการดื้อยาต่อยาทุกชนิดในกลุ่มเดียวกัน กลไกการดื้อยาอีกอย่างหนึ่งที่ทั้งC. albicansและC. glabrata ใช้ คือการเพิ่มอัตราการขับยาอะโซลออกจากเซลล์โดยใช้ตัวขนส่งแบบATP-binding cassetteและ major facilitator superfamily นอกจากนี้ยังพบว่าการกลายพันธุ์ของยีนอื่นๆ ก็มีส่วนทำให้เกิดการดื้อยาได้เช่นกัน^{[ 15 ]} C. glabrataพัฒนาการดื้อยาโดยการเพิ่มการแสดงออกของยีน CDR และการดื้อยาในC. kruseiเกิดจากการลดความไวของเอนไซม์เป้าหมายต่อการยับยั้งโดยสารก่อโรค^{[ 2 ]}

สเปกตรัมทั้งหมดของความไวและความต้านทานของเชื้อราต่อฟลูโคนาโซลสามารถพบได้ในเอกสารข้อมูลผลิตภัณฑ์^{[ 16 ]}ตามศูนย์ควบคุมและป้องกันโรค ของสหรัฐอเมริกา ความต้านทานของฟลูโคนาโซลใน สายพันธุ์ Candidaในสหรัฐอเมริกาอยู่ที่ประมาณ 7% ^{[ 17 ]}

ความต้านทานที่เพิ่มขึ้นทำให้เกิดความกังวล เนื่องจากฟลูโคนาโซลถูกใช้กันอย่างแพร่หลายเพราะราคาไม่แพงและง่ายต่อการบริหารยา ตามที่องค์การอนามัยโลกระบุ^{[ 18 ]}

วิธีแก้ปัญหาที่เป็นไปได้วิธีหนึ่งในการต่อต้านการแพร่ระบาดของ การติดเชื้อ Candida ที่เพิ่มขึ้น คือการบำบัดด้วยยาต้านเชื้อราแบบผสมผสาน โดยการผสมผสานส่วนประกอบจากธรรมชาติกับยาต้านเชื้อราเชิงพาณิชย์เพื่อต่อต้านการดื้อยา^{[ 19 ]}

วิธีแก้ปัญหาที่เป็นไปได้อีกวิธีหนึ่งคือการบูรณาการการบำบัดด้วยฟาจ ซึ่งแสดงให้เห็นผลลัพธ์ที่ต่อเนื่องในการบำบัดเชิงฟังก์ชัน ฟาจซึ่งเป็นไวรัสที่ติดเชื้อจุลินทรีย์รวมถึงเชื้อรา มีฤทธิ์ต้านจุลินทรีย์ที่ทรงพลังต่อเชื้อราสายพันธุ์ดื้อยาต่างๆ แสดงให้เห็นถึงความจำเพาะและประสิทธิภาพที่โดดเด่น^{[ 20 ]}

ฟลูโคนาโซลมีข้อห้ามใช้ในผู้ป่วยที่มีอาการดังต่อไปนี้: ^{[ 14 ]}

• ดื่มแอลกอฮอล์
• ทราบถึงภาวะแพ้ยาอะโซลชนิดอื่น เช่นคีโตโคนาโซล ; ^{[ 2 ]}
• รับประทานเทอร์เฟนาดีน^{[ 2 ]}
• รับประทานควินิดีน
• รับประทานยา SSRIsเช่นฟลูออกเซทีนหรือเซอร์ทราลีน

ปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์จากยาที่เกี่ยวข้องกับการรักษาด้วยฟลูโคนาโซล ได้แก่: ^{[ 14 ]}

• อาการที่พบได้บ่อย (≥1% ของผู้ป่วย): ผื่น ปวดศีรษะ เวียนศีรษะ คลื่นไส้ อาเจียน ปวดท้อง ท้องเสีย และ/หรือเอนไซม์ตับสูงขึ้น
• พบไม่บ่อย (0.1–1% ของผู้ป่วย): เบื่ออาหาร อ่อนเพลียท้องผูก
• พบได้น้อย (<0.1% ของผู้ป่วย): ปัสสาวะน้อย , โพแทสเซียม ในเลือดต่ำ , อาการ ชา , ชัก, ผมร่วง , กลุ่มอาการสตีเวนส์-จอห์นสัน , เกล็ดเลือดต่ำ , ความผิดปกติของ เลือดอื่นๆ , พิษ ต่อตับอย่างรุนแรงรวมถึง ภาวะ ตับวาย , ปฏิกิริยาภูมิแพ้รุนแรง/ปฏิกิริยาคล้ายภูมิแพ้
• หายากมาก: ช่วงเวลา QT เป็นเวลานาน , torsades de pointes
• ในปี 2011 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริการายงานว่าการรักษาด้วยฟลูโคนาโซลในปริมาณสูงอย่างต่อเนื่องในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์อาจเกี่ยวข้องกับความผิดปกติแต่กำเนิดที่หายากและเฉพาะเจาะจงในทารก^{[ 21 ]}

หากรับประทานในระหว่างตั้งครรภ์อาจก่อให้เกิดอันตรายได้^{[ 22 ] [ 23 ]}อย่างไรก็ตาม กรณีอันตรายเหล่านี้เกิดขึ้นเฉพาะในผู้หญิงที่รับประทานยาในปริมาณมากในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์เท่านั้น^{[ 22 ]}

ฟลูโคนาโซลถูกขับออกมาในน้ำนมแม่ในความเข้มข้นที่คล้ายกับในพลาสมา^{[ 2 ]}

การรักษาด้วยฟลูโคนาโซลมีความเกี่ยวข้องกับ การยืด ช่วง QTซึ่งอาจนำไปสู่ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ ที่ร้ายแรงได้ ดังนั้นจึงควรใช้ด้วยความระมัดระวังในผู้ป่วยที่มีปัจจัยเสี่ยงต่อการยืดช่วง QT เช่น ภาวะไม่สมดุลของอิเล็กโทรไลต์ หรือการใช้ยาอื่น ๆ ที่อาจทำให้ช่วง QT ยาวขึ้น (โดยเฉพาะซิซาไพรด์และพิโมไซด์ ) ^{[ 24 ]}

บางคนแพ้ยาในกลุ่มอะโซล ดังนั้นผู้ที่แพ้ยาอะโซลชนิดอื่นอาจแพ้ฟลูโคนาโซลได้^{[ 25 ]}กล่าวคือ ยาอะโซลบางชนิดมีผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ ยาอะโซลบางชนิดอาจรบกวนการผลิตเอสโตรเจนในระหว่างตั้งครรภ์ ซึ่งส่งผลต่อผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ ^{[ 26 ]}

ฟลูโคนาโซลชนิดรับประทานไม่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของความผิดปกติแต่กำเนิดโดยรวม แม้ว่าจะเพิ่มอัตราส่วนความน่าจะเป็นของ โรคหัวใจพิการแต่กำเนิด ชนิด Tetralogy of Fallotก็ตาม แต่ความเสี่ยงโดยรวมยังคงต่ำ^{[ 27 ]}ผู้หญิงที่ใช้ฟลูโคนาโซลระหว่างตั้งครรภ์มีความเสี่ยงต่อการแท้งบุตรโดยธรรมชาติสูงขึ้น 50% ^{[ 28 ]}

ไม่ควรรับประทานฟลูโคนาโซลร่วมกับซิซาไพรด์ (โพรพัลซิด) เนื่องจากอาจทำให้เกิดปัญหาเกี่ยวกับหัวใจอย่างรุนแรงถึงขั้นเสียชีวิตได้^{[ 24 ]} ในบางกรณีอาจเกิด ปฏิกิริยาแพ้อย่างรุนแรงรวมถึงภาวะ แอนาฟิแล็กซิส ได้ ^{[ 29 ]}

ผงสำหรับแขวนลอยรับประทานมีซูโครสเป็นส่วนประกอบ และไม่ควรใช้ในผู้ป่วยที่มีภาวะดูดซึมฟรุกโตส กลูโคส/กาแลคโตสบกพร่องทางพันธุกรรม หรือภาวะขาดซูเครส-ไอโซมอลเทส แคปซูลมีแลคโตสเป็นส่วนประกอบ ดังนั้นจึงไม่ควรให้แก่ผู้ป่วยที่มีภาวะดูดซึมกลูโคส-กาแลคโตสบกพร่อง^{[ 30 ]}

ฟลูโคนาโซลเป็นสารยับยั้ง ระบบ ไซโตโครม P450 ของมนุษย์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งไอโซเอนไซม์CYP2C19 ( CYP3A4และCYP2C9ในระดับที่น้อยกว่า) ^{[ 31 ]}ดังนั้น ในทางทฤษฎี ฟลูโคนาโซลจะลดการเผาผลาญและเพิ่มความเข้มข้นของยาใดๆ ที่ถูกเผาผลาญโดยเอนไซม์เหล่านี้ นอกจากนี้ ผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นต่อช่วง QTยังเพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะหากใช้ร่วมกับยาอื่นๆ ที่ทำให้ช่วง QT ยาวขึ้นเบอร์เบอรีน แสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์เสริมฤทธิ์กับฟลูโคนาโซลแม้ใน การติดเชื้อCandida albicansที่ดื้อยา^{[ 32 ]}ฟลูโคนาโซลอาจเพิ่มความเข้มข้นของอิริโทรไมซินในซีรั่ม (ความเสี่ยง X: ควรหลีกเลี่ยงการใช้ร่วมกัน) ^{[ 31 ]}

เช่นเดียวกับ ยาต้านเชื้อราในกลุ่มอิมิดาโซลและไตรอะโซลอื่นๆ ฟลูโคนาโซลจะยับยั้ง เอนไซม์ไซโตโครม P450 14α-เดเมทิเลส ของเชื้อรา กิจกรรมเดเมทิเลสของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีความไวต่อฟลูโคนาโซลน้อยกว่าเดเมทิเลสของเชื้อรามาก การยับยั้งนี้จะป้องกันการเปลี่ยนแลโนสเตอรอลเป็นเออร์โกสเตอรอลซึ่งเป็นส่วนประกอบสำคัญของเยื่อหุ้มไซโตพลา สมิกของเชื้อรา และการสะสมของ 14α-เมทิลสเตอรอลในภายหลัง^{[ 33 ]}ฟลูโคนาโซลมีฤทธิ์ยับยั้งการเจริญเติบโตของเชื้อราเป็นหลัก อย่างไรก็ตาม อาจมีฤทธิ์ฆ่าเชื้อราต่อสิ่งมีชีวิตบางชนิดในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับปริมาณ โดยเฉพาะอย่างยิ่งคริปโตค็อกคัส^{[ 34 ]}

หลังจากรับประทานยาฟลูโคนาโซลทางปาก จะถูกดูดซึมเกือบหมดภายในสองชั่วโมง^{[ 35 ]}การดูดซึมจะไม่ได้รับผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญจากการไม่มีกรดในกระเพาะอาหาร ความเข้มข้นที่วัดได้ในปัสสาวะ น้ำตา และผิวหนังจะสูงกว่าความเข้มข้นในพลาสมาประมาณ 10 เท่า ในขณะที่ความเข้มข้นในน้ำลาย เสมหะ และของเหลวในช่องคลอดจะเท่ากับความเข้มข้นในพลาสมาโดยประมาณ หลังจากช่วงขนาดยามาตรฐานระหว่าง 100 มก. ถึง 400 มก. ต่อวัน^{[ 36 ]}ครึ่งชีวิตของการกำจัดฟลูโคนาโซลเป็นไปตามอันดับศูนย์และการกำจัดเพียง 10% เท่านั้นที่เกิดจากการเผาผลาญส่วนที่เหลือจะถูกขับออกทางปัสสาวะและเหงื่อ ผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตบกพร่องจะมีความเสี่ยงต่อการใช้ยาเกินขนาด^{[ 24 ]}

ในรูปผงจำนวนมาก จะปรากฏเป็นผงผลึกสีขาว และละลายได้น้อยมากในน้ำและละลายได้ในแอลกอฮอล์^{[ 37 ]}

ฟลูโคนาโซลได้รับการจดสิทธิบัตรโดยไฟเซอร์ในปี 1981 ในสหราชอาณาจักรและเริ่มใช้ในเชิงพาณิชย์ในปี 1988 ^{[ 7 ]}สิทธิบัตรหมดอายุในปี 2004 และ 2005 ^{[ 38 ]}