โปรตีน GADD45 gamma ที่เหนี่ยวนำให้เกิดการหยุดการเจริญเติบโตและความเสียหายของ DNAเป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนGADD45G บนโครโมโซม 9 GADD45G ยังเป็นที่รู้จักในชื่อ CR6, DDIT2, GRP17, OIG37 และ GADD45gamma ^{[ 5 ]} GADD45G มีส่วนเกี่ยวข้องในกระบวนการต่างๆ หลายอย่าง รวมถึงการพัฒนาทางเพศ^{[ 6 ]}การพัฒนาสมองเฉพาะของมนุษย์^{[ 7 ]}การยับยั้งเนื้องอก^{[ 8 ]}และ การตอบสนอง ต่อความเครียดของเซลล์^{[ 9 ]} GADD45G มีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนอื่นๆ หลายชนิดที่เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซม DNA การควบคุมวงจรเซลล์อะพอพโทซิสและภาวะชราภาพ [ ^{6 ] การ} แสดงออกของ GADD45G ในระดับต่ำมีความสัมพันธ์กับมะเร็ง หลายชนิด ^{[ 10 ]}

GADD45G ถูกโคลนครั้งแรกโดย Beadling ภายใต้ชื่อ CR6 ในปี 1993 ในการทดลองนี้ พบว่ายีนหลายตัวรวมถึง GADD45G ถูกกระตุ้นโดยIL-2และถูกระบุว่าเป็นยีนตอบสนองเร็วในเซลล์ T [ ^{11 ] บทบาท} ของมันในฐานะสารยับยั้งเนื้องอกถูกค้นพบในปี 1999 โดย Zhang ^{[ 12 ]} มันได้รับชื่อ OIG37 จาก Nakayama เนื่องจากการควบคุมโดยOncostatin Mซึ่งพบว่าสามารถยับยั้งการเจริญเติบโตได้^{[ 13 ]} ในที่สุด มันก็เป็นที่รู้จักในชื่อโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ Gadd 17 ในระหว่างการแยกจากไลบรารี cDNAโดย Suzuki เนื่องจากมีความคล้ายคลึงกับ Gadd45 ^{[ 5 ]}

GADD45G เป็นสมาชิกของกลุ่มยีนที่มีระดับการถอดรหัสเพิ่มขึ้นภายหลังสภาวะการหยุดการเจริญเติบโตที่เกิดจากความเครียดและการรักษาด้วยสารที่ทำลาย DNA โปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีนนี้ตอบสนองต่อความเครียดจากสิ่งแวดล้อมโดยการกระตุ้น เส้นทาง p38 / JNKผ่าน ทาง ไคเนส MTK1/ MEKK4 ^{[ 14 ]} GADD45G จะถูกควบคุมโดย NF-κBใน ระดับต้นน้ำ^{[ 8 ]}

โครงสร้างผลึกของ GADD45G เผยให้เห็นไดเมอร์ที่ประกอบด้วยเกลียวขนานสี่เกลียว บริเวณตรงกลางมีบริเวณที่เป็นกรดสูงซึ่งช่วยให้เกิดการโต้ตอบกับcdc2 , PCNAและp21 ไอโซฟอร์มขนานของ GADD45G เป็นรูปแบบที่ใช้งานได้^{[ 15 ]}

ยีนนี้มีบทบาทในการควบคุมวงจรเซลล์ GADD45G ป้องกันความสามารถในการเป็นไคเนสของคอมเพล็กซ์ไซคลิน b1/ Cdk1ในลักษณะที่ไม่ทำให้คอมเพล็กซ์แตกออก มีบทบาทในการกระตุ้น จุดตรวจ สอบSและG2/M ^{[ 16 ]}

ในเส้นทางการพัฒนาทางเพศของเพศชาย GADD45G มีความสำคัญต่อการกระตุ้นSRYซึ่งนำไปสู่การสร้างอวัยวะสืบพันธุ์และการกำหนดเพศ อย่างเหมาะสม สิ่งนี้สามารถเกิดขึ้นได้ผ่านปฏิสัมพันธ์ของ GADD45G กับเส้นทาง การส่งสัญญาณ p38 MAPK ^{[ 6 ]}

การลบตัวเร่งปฏิกิริยาที่อยู่ใกล้กับยีน GADD45G มีความสัมพันธ์กับการเพิ่มจำนวนของ เซลล์ ประสาทซึ่งอาจอธิบายความแตกต่างบางส่วนในการพัฒนาของระบบประสาทระหว่างมนุษย์และสายพันธุ์อื่นๆ ได้^{[ 7 ]}การลบตัวเร่งปฏิกิริยาจะลดการแสดงออกของยีนในสมองส่วนหน้าทำให้สมองของมนุษย์เจริญเติบโตได้มากขึ้น^{[ 17 ]}

GADD45G มีส่วนเกี่ยวข้องกับ การแพร่กระจายของเซลล์ เยื่อ บุผิวฟัน GADD45G แสดงออกในปุ่มเคลือบฟันซึ่งทำหน้าที่ควบคุมการแสดงออกของยีนและการเจริญเติบโตของเซลล์ ยีนนี้ปรับเปลี่ยนการแพร่กระจายของเซลล์เยื่อบุผิวที่เกิดจาก p21 โดยการกระตุ้นเส้นทาง p38 MAPK ในระหว่างการพัฒนาของฟัน^{[ 18 ]}

มีการแสดงออกที่แตกต่างกันของ โฮโมล็อกของ Xenopusของ GADD45G ในการพัฒนาตัวอ่อน มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาระบบประสาทและสมองร่วมกับGADD45A การลดระดับ GADD45G และ GADD45A เกี่ยวข้องกับ การเกิด แกสตรู เลชันที่ไม่เหมาะสม การเจริญเติบโตของศีรษะที่บกพร่อง และแกนที่สั้นลง GADD45G และ GADD45A ทำงานซ้ำซ้อน เพื่อควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์ ช่วยให้เซลล์เคลื่อนจากภาวะพหุศักยภาพไปสู่การแตกต่าง^{[ 19 ]}

GADD45G ทำหน้าที่หลายอย่างที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ด้วยปฏิสัมพันธ์ที่หลากหลาย พบว่า GADD45G ยับยั้งกิจกรรมของไคเนส Cdk1 ซึ่งจะทำให้การเจริญเติบโตของเซลล์หยุดชะงัก ^{[ 16 ]} นอกจากนี้ยังโต้ตอบกับ CRIF ซึ่งทำให้เกิดการยับยั้ง Cdc2-cyclin B1 และ Cdk-cyclin E ^{[ 21 ]} GADD45 ยังทำงานร่วมกับตัวยับยั้งไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลินp21ซึ่งสามารถทำให้การเจริญเติบโตหยุดชะงักได้เช่นกัน^{[ 22 ]} พบว่า GADD45G มีส่วนเกี่ยวข้องกับ เส้นทาง p38 MAPK ผ่านการโต้ตอบกับMAP3K4ซึ่งอาจมีความสำคัญในการกำหนดเพศ^{[ 23 ]} นอกจากนี้ GADD45G ยังควบคุมการจำลองแบบและการซ่อมแซม DNA ผ่านการโต้ตอบกับPCNA ^{[ 13 ] [ 22 ]}

ในมนุษย์ GADD45G มีการแสดงออกมากที่สุดในกล้ามเนื้อโครงร่าง ไตและตับยีนนี้มีการแสดงออกในระดับต่ำในหัวใจสมองม้ามปอดและอัณฑะ^{[ 8} ] GADD45G มีการ ^{แสดงออก}ใน ระดับสูงในรก^{[ 24 ]}

ในหนูตัวอ่อน Gadd45g แสดงออกในท่อประสาท สมองและ ป มรากประสาทส่วนหลังและสมองส่วนกลางด้านหลัง^{[ 25 ]}

เซลล์ไขกระดูกชั้นใน (IM) ของไตในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเผชิญและต้านทานต่อภาวะความเข้มข้นสูงเกินปกติเป็นประจำ ภาวะดังกล่าวทำให้เกิดความเสียหายต่อดีเอ็นเอ ซึ่งเซลล์ IM จะตอบสนองด้วยการหยุดวงจรเซลล์ ไอโซฟอร์มทั้งสามของGADD45 ได้แก่ GADD45A , GADD45Bและ GADD45G ถูกกระตุ้นโดยภาวะความเข้มข้นสูงเกินปกติอย่างเฉียบพลันในเซลล์ IM ของหนู การกระตุ้นสูงสุดเกิดขึ้น 16-18 ชั่วโมงหลังจากเริ่มมีภาวะความเข้มข้นสูงเกินปกติ GADD45G ถูกกระตุ้นอย่างรุนแรงกว่า (7 เท่า) GADD45B (3 เท่า) และGADD45A (2 เท่า) ภาวะความเข้มข้นสูงเกินปกติในรูปแบบต่างๆ (NaCl, KCl, ซอร์บิทอล หรือแมนนิทอล) จะกระตุ้น การถอดรหัส GADD45 เสมอ ในขณะที่ภาวะความเข้มข้นสูงเกินปกติที่ไม่ใช่ความเข้มข้นสูงเกินปกติ (ยูเรีย) ไม่มีผล แอคติโนไมซิน ดี ไม่สามารถป้องกันการกระตุ้น GADD45 จากภาวะความเข้มข้นสูงเกินปกติได้ แสดงให้เห็นว่าการทำให้ mRNA มีเสถียรภาพเป็นกลไกที่ทำให้เกิดการกระตุ้นนี้^{[ 26 ]}

ในเซลล์มะเร็งหลายชนิด GADD45G จะถูกควบคุมให้ลดลง [ ^{10 ] มี}การแสดงออกในระดับต่ำเนื่องจากการเมทิลเลชั่นของโปรโมเตอร์ GADD45G ^{[ 18 ]} การแสดงออกในระดับต่ำนี้ยังสามารถอธิบายได้ด้วยการกระตุ้น NF-κB ที่เพิ่มขึ้น^{[ 27 ]}

การเมทิลเลชันของ GADD45G พบได้ในมะเร็งหลายชนิด ในมะเร็งหลอดอาหารระดับการแสดงออกและสถานะการเมทิลเลชันของยีนมีส่วนเกี่ยวข้องกับการพยากรณ์โรคของมะเร็งเซลล์สความัสของ หลอดอาหาร การดีเมทิลเลชันของยีนอาจมีผลดีบางประการ^{[ 18 ]}สถานการณ์ที่คล้ายกันนี้พบได้ในมะเร็งต่อมอะเดโนคาร์ซิโนมาของกระเพาะอาหารส่วนต้นซึ่ง GADD45G ถูกปิดการทำงาน^{[ 28 ]}ระดับการเมทิลเลชันของ GADD45G ยังถูกวัดในการวินิจฉัยมะเร็งตับอ่อนและมะเร็งลำไส้ใหญ่ด้วย^{[ 29 ]}

ในต่อมใต้สมอง GADD45G เป็นตัวยับยั้งการเจริญเติบโต มีการสูญเสียการแสดงออกของยีนในก้อนมะเร็งต่อมใต้สมองจำนวนมาก^{[ 30 ]}ยีนนี้มีบทบาทในมะเร็งต่อมลูกหมากในฐานะตัวยับยั้งเนื้องอกเช่นกัน ในเซลล์มะเร็งเหล่านี้วิตามินดีสามารถกระตุ้นการแสดงออกของ GADD45G ได้^{[ 31 ]} GADD45G อาจเป็นเป้าหมายของประโยชน์ในการรักษาโรคมะเร็งต่อมลูกหมากได้^{[ 32 ]}

ในเซลล์มะเร็งตับ GADD45G จะถูกควบคุมลง มันมีส่วนร่วมในการควบคุมเชิงลบของเส้นทางการส่งสัญญาณ JAK-STAT3 มันทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งเนื้องอกใน เซลล์ HCCโดยส่งเสริมการตายของเซลล์หรือการหยุดการเจริญเติบโต เมื่อการแสดงออกของ GADD45G ต่ำ เซลล์ตับอาจสามารถข้ามขั้นตอนการหยุดการเจริญเติบโต ทำให้เกิดเซลล์มะเร็งได้^{[ 10 ]}

การมีอยู่ของ GADD45G ในระบบทางเดินปัสสาวะยังเกี่ยวข้องกับโรคไตด้วย เซลล์ไตที่แสดงออกยีนนี้ได้รับความเสียหาย^{[ 33 ]}

การควบคุม Gadd45g ที่เพิ่มขึ้นเนื่องจากฮอร์โมนอาจเป็นสาเหตุของการเปลี่ยนแปลงในมดลูกของหนู^{[ 34 ]}

• แก็ดด์45
• GADD45A
• GADD45B