เอนไซม์แองจิโอเทนซินคอนเวอร์ติง 2
เอนไซม์แองจิโอเทน ซินคอนเวอร์ติง 2 ( ACE2 ) [ 5 ]เป็นเอนไซม์ที่พบได้ทั้งแบบเกาะติดกับเยื่อหุ้มเซลล์ (mACE2) ในลำไส้ไตอัณฑะถุงน้ำดีและหัวใจหรือในรูปแบบที่ละลายได้ (sACE2) [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]ทั้ง ACE2 ที่เกาะติดกับเยื่อหุ้มเซลล์และ ACE2 ที่ละลายได้เป็นส่วนประกอบสำคัญของระบบเรนิน-แองจิโอเทนซิน-อัลโดสเตอโรน( RAAS) ซึ่งมีหน้าที่ควบคุมความดันโลหิตของร่างกาย mACE2 ถูกตัดโดยเอนไซม์ ADAM17 ในกระบวนการที่ถูกควบคุมโดยการนำเสนอสารตั้งต้นการตัดโดย ADAM17 จะปลดปล่อยโดเมนภายนอกเซลล์ ทำให้เกิด ACE2 ที่ละลายได้ (sACE2) [ 9 ]กิจกรรมของเอนไซม์ ACE2 ต่อต้านกลไกคลาสสิกของ RAAS โดยการลดความดันโลหิตผ่านการเร่งปฏิกิริยาไฮ โดรไลซิส ของแองจิโอเทนซิน II ( เปปไทด์ที่ทำให้หลอดเลือดหดตัวและเพิ่มความดันโลหิต) ให้กลายเป็นแองจิโอเทนซิน (1–7) (สารที่ทำให้ หลอดเลือดขยายตัว ) [ 8 ] [ 10 ] [ 11 ]แองจิโอเทนซิน (1-7) จะจับกับตัวรับ MasR ทำให้เกิดการขยายตัวของหลอดเลือดเฉพาะที่และส่งผลให้ความดันโลหิตลดลง[ 12 ]การลดลงของความดันโลหิตนี้ทำให้กระบวนการทั้งหมดนี้เป็นเป้าหมายยาที่น่าสนใจสำหรับการรักษาโรคหัวใจและหลอดเลือด [ 13 ] [ 14 ]
mACE2 (เอนไซม์แปลงแองจิโอเทนซินที่ยึดติดกับเยื่อหุ้มเซลล์ 2) ยังทำหน้าที่เป็นจุดเข้าสู่เซลล์สำหรับไวรัสโคโรนา บางชนิด รวมถึงHCoV-NL63 , SARS-CoVและSARS-CoV-2 [ 5 ] แม้ว่าหน้าที่ของ mACE2 จะไม่ใช่ตัวรับทางชีวภาพแต่เนื่องจากปฏิกิริยาคล้ายตัวรับกับไวรัส จึงเรียกอีกอย่างว่าตัวรับ ACE2 [ 15 ]เอนไซม์เวอร์ชันของมนุษย์สามารถเรียกว่า hACE2 [ 16 ]
การกระจายตัวของเนื้อเยื่อ
mACE2 ยึดติดกับเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์เอ็นเทอ โรไซต์ เป็น หลัก ในลำไส้เล็กและลำไส้เล็ก ส่วนต้น เซลล์ ท่อส่วนต้นของไตเซลล์ต่อมของถุงน้ำดีรวมถึงเซลล์เซอร์โทลีและเซลล์เลย์ดิกของอัณฑะ[ 6 ] โปรไฟล์การแสดงออกของ mACE2 ในร่างกายมนุษย์ได้รับการประเมินอย่างละเอียดถี่ถ้วนเมื่อเร็ว ๆ นี้โดย ทีม Human Protein Atlasโดยใช้แนวทางมัลติโอมิกส์ขนาดใหญ่ที่รวมวิธีการวิเคราะห์การแสดงออกของยีนหลายวิธีเข้าด้วยกัน รวมถึงการวิเคราะห์อิมมูโนฮิสโตเคมีอย่างเข้มงวดโดยใช้แอนติบอดีอิสระสองชนิด[ 6 ] [ 17 ] นอกเหนือจากประเด็นที่กล่าวมาข้างต้นแล้ว ยังพบการแสดงออกของ mACE2 ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดและเซลล์เพอริไซต์ของหลอดเลือดในเนื้อเยื่อบางส่วนเซลล์กล้ามเนื้อ หัวใจใน เนื้อเยื่อหัวใจ และเซลล์กลุ่มเล็ก ๆ ใน ต่อมไทรอยด์ เอพิเดิดิมิสถุงน้ำอสุจิตับอ่อนตับและรกแม้ว่าระบบทางเดินหายใจจะเป็นเส้นทางหลักของ การติดเชื้อ SARS-CoV-2 แต่กลับพบการแสดงออกที่จำกัดมาก ทั้งในระดับโปรตีนและ mRNA การแสดงออกภายในระบบทางเดินหายใจส่วนใหญ่จำกัดอยู่ ที่เยื่อบุผิวหลอดลมส่วนบนและจมูกโดยเฉพาะในเซลล์ที่มีขน[ 18 ]
โครงสร้าง
เอนไซม์ แองจิโอเทนซินคอนเวอร์ติง 2 ที่จับกับเยื่อหุ้มเซลล์ (mACE2) เป็นเมทัลโลเอนไซม์ ที่มีสังกะสีเป็นองค์ประกอบ ซึ่งอยู่บนพื้นผิวของเซลล์เยื่อ บุลำไส้ เซลล์ท่อไต และเซลล์อื่นๆ[ 6 ] [ 19 ]โปรตีน mACE2 ประกอบด้วย โดเมนเปปติเดส M2 ที่ปลาย Nและโดเมนตัวขนส่งกรดอะมิโนคอลเลคทรินที่ปลาย C [ 19 ]
mACE2 เป็น โปรตีนเมมเบรนชนิด I แบบ ผ่านครั้งเดียวโดยมีโดเมน ที่ออกฤทธิ์ทางเอนไซม์ อยู่บนพื้นผิวของเซลล์ในลำไส้และเนื้อเยื่ออื่นๆ[ 6 ] [ 7 ]โดเมนภายนอกเซลล์ของ mACE2 สามารถถูกตัดออกจากโดเมนทรานส์เมมเบรนโดยเอนไซม์อีกตัวหนึ่งที่เรียกว่าADAM17ซึ่งเป็นสมาชิกของ ตระกูลเอนไซม์ sheddaseในช่วงระยะป้องกันของRAASหรือระบบเรนิน-แองจิโอเทนซิน-อัลโดสเตอโรน ซึ่งควบคุมความดันโลหิตของร่างกาย โปรตีนที่ถูกตัดออกมาเรียกว่า soluble ACE2 หรือ sACE2 มันถูกปล่อยเข้าสู่กระแสเลือด โดยหนึ่งในหน้าที่ของ sACE2 คือการเปลี่ยนแองจิโอเทนซิน II ส่วนเกินให้เป็นแองจิโอเทนซิน 1-7 ซึ่งจะจับกับตัวรับ MasR ทำให้เกิดการขยายหลอดเลือดเฉพาะที่และลดความดันโลหิต sACE2 ส่วนเกินอาจถูกขับออกทางปัสสาวะในที่สุด[ 9 ] [ 20 ]
การทำงาน
ในระยะป้องกันของระบบเรนิน-แองจิโอเทนซิน-อัลโดสเตอโรน (RAAS) หน้าที่สำคัญของ ACE2 ที่ละลายได้ (sACE2) คือการทำหน้าที่เป็นตัวถ่วงดุลกับเอนไซม์แองจิโอเทนซินคอนเวอร์ติง (ACE) ACE จะแยกฮอร์โมน แองจิโอเทนซิน I ออกเป็นแอง จิโอเทนซิน IIซึ่งทำให้หลอดเลือดหดตัว และก่อให้เกิดปฏิกิริยาฮอร์โมนต่อเนื่องซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของระยะที่เป็นอันตรายของ RAAS ในร่างกาย ซึ่งในที่สุดจะนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของความดันโลหิต ACE2 มีผลตรงกันข้ามกับ ACE โดยจะย่อยสลายแองจิโอเทนซิน II ให้เป็นแองจิโอเทนซิน (1-7)จึงทำให้ความดันโลหิตลดลง[ 21 ] [ 22 ]
sACE2 ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของระยะป้องกันของ RAAS จะตัดกรดอะมิโนฟีนิลอะลานีนที่ปลายคาร์บอกซิลออกจากแองจิโอเทนซิน II (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) และไฮโดรไลซ์เป็นแองจิโอเทนซิน (1-7) (H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-OH) ซึ่งเป็นสารขยายหลอดเลือด และจับกับตัวรับ Mas ซึ่งในที่สุดจะนำไปสู่การลดลงของความดันโลหิต[ 23 ] [ 19 ] sACE2 ยังสามารถตัดเปปไทด์จำนวนมาก รวมถึง[des-Arg9] -bradykinin , apelin , neurotensin , dynorphin Aและghrelin ได้อีก ด้วย[ 19 ]
mACE2 ยังควบคุมการขนส่งเมมเบรนของตัวขนส่งกรดอะมิโนที่เป็นกลางSLC6A19และมีส่วนเกี่ยวข้องกับโรคHartnup [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]
การวิจัยในหนูแสดงให้เห็นว่า ACE2 (ไม่ว่าจะเป็นแบบที่ยึดติดกับเยื่อหุ้มเซลล์หรือแบบที่ละลายได้นั้นยังไม่แน่ชัด) มีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด แต่กลไกของมันยังไม่ได้รับการยืนยัน[ 27 ] [ 28 ]
ความสำคัญทางคลินิก
จุดเข้าสู่ร่างกายของไวรัสโคโรนา
mACE2 เป็นโปรตีนทรานส์เมมเบรน ซึ่งเป็นตัวรับหลักสำหรับการเข้าสู่เซลล์ของไวรัสโคโรนาหลายชนิดรวมถึง HCoV-NL63 [ 5 ] SARS - CoV (สาเหตุของโรคซาร์ส ) [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]และSARS-CoV-2 (สาเหตุของโรคโควิด-19 ) [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] การจับกันของไซต์ S1 ของ โปรตีนหนามของไวรัสกับโดเมนเอนไซม์ของ mACE2 บนเซลล์โฮสต์จะเริ่มต้นกระบวนการเอนโดไซโทซิสและการเคลื่อนย้ายทั้งไวรัสและเอนไซม์เข้าไปในเอนโดโซม[ 38 ] [ 39 ] การปิดกั้นเอนโดไซโทซิ สในการเพาะเลี้ยงจะดักจับอนุภาคไวรัสไว้บนพื้นผิวเซลล์[ 40 ]โปรตีนหนามเองก็สามารถทำลายเยื่อบุผนังหลอดเลือดผ่านการลดระดับ ACE2 ได้เช่นกัน [ 41 ]โดเมนการจับกับตัวรับ (RBD) ของโปรตีนหนามจะยึดติดกับ ACE2 โดยเฉพาะ ทำให้ไวรัสสามารถเข้าสู่เซลล์และจำลองตัวเองได้[ 37 ]ในขณะที่โปรตีนสารลดแรงตึงผิว SP-A และ SP-D อาจลดความแข็งแรงของปฏิกิริยานี้ได้[ 37 ]
การจับกันของ SARS-CoV และ SARS-CoV-2 ผ่าน mACE2 ในเนื้อเยื่อหัวใจมีความเชื่อมโยงกับภาวะกล้าม เนื้อหัวใจอักเสบ ซึ่งเป็นการอักเสบของกล้ามเนื้อหัวใจ[ 42 ]ในระหว่างการระบาดของ SARS ตรวจพบ RNA ของไวรัสในตัวอย่างหัวใจจาก 35% ของผู้ป่วยที่เสียชีวิต[ 43 ]และหัวใจที่เป็นโรคแสดงระดับ mACE2 ที่สูงกว่าหัวใจที่แข็งแรง[ 44 ]การเข้าสู่เซลล์ยังต้องอาศัยการเตรียมโปรตีนหนามโดยโปรตีเอสเซรินของโฮสต์TMPRSS2ซึ่งเป็นเป้าหมายการรักษาที่มีศักยภาพ[ 45 ] [ 18 ]และการรบกวนไกลโคซิเลชัน ของหนาม จะทำให้การเข้าสู่เซลล์ของไวรัสลดลงอย่างมาก[ 46 ]ในหนู การจับของหนามจะลด mACE2 ผ่านการนำเข้าสู่เซลล์และการย่อยสลาย ซึ่งส่งผลให้เกิดการบาดเจ็บที่ปอด[ 47 ] [ 48 ]ในทางตรงกันข้าม sACE2 ป้องกันการบาดเจ็บของปอดโดยส่งเสริมการสร้างแองจิโอเทนซิน 1–7ซึ่งเป็นสารขยายหลอดเลือดและอาจทำให้หนามของไวรัสโคโรนาเป็นกลางโดยการจับกับพวกมัน[ 36 ]แม้แต่ระดับ mACE2 ที่ต่ำก็สามารถอนุญาตให้เข้าสู่ร่างกายได้หากมี TMPRSS2 อยู่[ 49 ]
การศึกษาในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่าสารยับยั้ง ACEและตัวบล็อกตัวรับแองจิโอเทนซิน II (ARBs) เพิ่มการแสดงออกของ mACE2 ซึ่งทำให้เกิดความกังวลว่าอาจทำให้การติดเชื้อรุนแรงขึ้น[ 50 ] [ 51 ]อย่างไรก็ตามการทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตา ในปี 2012 พบว่าสารยับยั้ง ACE ลดความเสี่ยงของโรคปอดบวมลง 34% และลดอัตราการเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับโรคปอดบวม[ 52 ]การศึกษาในปี 2020 ในมณฑลหูเป่ยรายงานว่าอัตราการเสียชีวิตในผู้ป่วย COVID-19 ที่เป็นโรคความดันโลหิตสูงที่รับประทานสารยับยั้ง ACE หรือ ARBs ต่ำกว่า (3.7%) เมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่ได้รับประทาน (9.8%) [ 53 ]แม้จะมีการถกเถียงกันเกี่ยวกับการหยุดใช้ยา[ 54 ]สมาคมวิชาชีพแนะนำให้ใช้สารยับยั้ง ACE และ ARBs ต่อไปในผู้ป่วย COVID-19 [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]ระดับ ACE2 ในพลาสมาที่สูงบ่งชี้ถึงผลลัพธ์ของ COVID-19 ที่แย่ลง และจะสูงขึ้นในผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูงและโรคหัวใจ[ 58 ]
เนื่องจาก ACE2 เป็นตัวรับการเข้าสู่เซลล์ของ SARS-CoV-2 ความแปรผันทางพันธุกรรมอาจส่งผลต่อความไวต่อการติดเชื้อ การศึกษาหลายชิ้นรายงานว่าตัวแปร missense ของ ACE2 เปลี่ยนแปลงความสัมพันธ์ในการจับกับสไปค์[ 59 ] [ 60 ] [ 61 ]และความไวต่อการเข้าสู่เซลล์ของไวรัสเทียม[ 62 ]ตัวแปรที่หายากอาจทำให้เกิดความต้านทานได้อย่างสมบูรณ์[ 61 ]ระดับการแสดงออกของ ACE2 ที่พื้นผิวเซลล์ยังส่งผลต่อความไวและความชอบต่อเนื้อเยื่อ[ 62 ] [ 63 ]เนื่องจากการกระจายตัวของ SARS-CoV-2 ขึ้นอยู่กับการแสดงออกของ ACE2 ในเนื้อเยื่อต่างๆ[ 64 ]ตัวแปรบนโครโมโซม X (rs190509934:C) ลดการแสดงออกของ ACE2 ลง 37% และมีความเกี่ยวข้องกับการป้องกันผลลัพธ์ที่รุนแรงของ COVID-19 [ 65 ]
ACE2 รีคอมบิแนนท์
รีคอมบิแนนท์ฮิวแมน ACE2 (rhACE2) กำลังได้รับการพัฒนาให้เป็น "ตัวล่อ" ที่ละลายน้ำได้และมีฤทธิ์ทางเอนไซม์ ซึ่งทั้งจับกับโปรตีนหนามของ SARS-CoV-2เพื่อปิดกั้นการเข้าสู่เซลล์และเปลี่ยนแองจิโอเทนซิน II เป็นแองจิโอเทนซิน-(1–7) จึงทำให้ระบบเรนิน-แองจิโอเทนซินสมดุลขึ้น กลไกคู่ขนานนี้เป็นพื้นฐานของการเสนอให้ใช้ในโรคปอดอักเสบจากไวรัสและการบาดเจ็บที่ปอดหรือหลอดเลือด[ 66 ] [ 67 ]ในมนุษย์ rhACE2 มีครึ่งชีวิตประมาณ 10 ชั่วโมง เริ่มออกฤทธิ์ประมาณ 30 นาที และคงอยู่ประมาณ 24 ชั่วโมง[ 68 ]และอาจมีประโยชน์สำหรับผู้ป่วยที่ไม่ทนต่อสารยับยั้ง RAS แบบคลาสสิก หรือในสภาวะที่มีแองจิโอเทนซิน II ในกระแสเลือดสูง[ 68 ]
การศึกษาทางคลินิกก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นถึงผลการป้องกันการบาดเจ็บของปอด ในแบบจำลองลูกหมูที่เป็นโรคระบบทางเดินหายใจเฉียบพลัน (ARDS) ที่เกิดจากลิโปโพลีแซ คคาไรด์ rhACE2 ช่วยปรับปรุงการ ไหลเวียนของเลือด ในปอด และการออกซิเจน [ 68 ] ACE2ที่ละลายได้แบบรีคอมบิแนนท์ของมนุษย์เกรดคลินิก (hrsACE2) ยังช่วยลดการฟื้นตัวของ SARS-CoV-2 จากเซลล์ Veroได้ 1,000–5,000 เท่าในหลอดทดลองในขณะที่ออร์โธล็อกของหนูไม่มีผลดังกล่าว ซึ่งสอดคล้องกับกลไกการล่อ[ 69 ] ACE2 กลายพันธุ์ที่ได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรมที่มีความสัมพันธ์กับโปรตีน Spike ของไวรัสเพิ่มขึ้น สามารถทำให้ SARS-CoV-2 เป็นกลางในหลอดทดลอง [ 70 ]และตัวกลายพันธุ์สามตัว (sACE2.v2.4) ที่มีการจับ Spike ในระดับนาโนโมลาร์[ 70 ]สามารถบล็อกการเข้าสู่เซลล์ปอดของไวรัสเทียมและป้องกัน ARDS ที่เกิดจาก SARS-CoV-2 ในหนูที่ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมให้มี ACE2 ของมนุษย์[ 71 ]รูปแบบใหม่ เช่นFc-fusion , มัลติเมอร์และโครงสร้างที่เพิ่มประสิทธิภาพความสัมพันธ์ กำลังได้รับการออกแบบเพื่อยืดอายุครึ่งชีวิตและขยายขอบเขตการทำให้เป็นกลางต่อสายพันธุ์ที่หลบเลี่ยงภูมิคุ้มกัน ทำให้ ACE2 decoys เป็นกลยุทธ์ต้านไวรัสที่ไม่จำเพาะต่อสายพันธุ์[ 67 ]
ในทางคลินิก rhACE2 ทางหลอดเลือดดำ (เรียกอีกอย่างว่า APN01/GSK2586881) ได้รับการทดสอบใน ARDS [ 72 ]ความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดแดงปอด (PAH) และ COVID-19 รุนแรง รวมถึงการศึกษาสูตรยาพ่นละอองหรือสูดดมสำหรับการสัมผัสทางเดินหายใจโดยตรง[ 67 ] [ 73 ]การทดลองในระยะแรกแสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยที่ยอมรับได้และการเปลี่ยนแปลงทางเภสัชพลศาสตร์ (Ang II ลดลง Ang-(1–7) เพิ่มขึ้น) และสารดังกล่าวได้ก้าวไปสู่การทดสอบระยะที่ 2 ใน COVID-19 [ 74 ]อย่างไรก็ตาม บทวิจารณ์เน้นย้ำว่าประสิทธิภาพทางคลินิกยังไม่ได้รับการพิสูจน์ และจำเป็นต้องมีการศึกษาแบบสุ่มเพิ่มเติมเพื่อชี้แจงปริมาณยาที่เหมาะสม เส้นทางการส่งยา และว่าควรคงกิจกรรมเร่งปฏิกิริยาไว้หรือไม่เมื่อเทียบกับโครงสร้าง "ล่อลวงเท่านั้น" [ 67 ]โดยรวมแล้ว rhACE2 และ ACE2 decoys รุ่นใหม่ยังคงเป็นยาบำบัดที่มุ่งเป้าไปยังโฮสต์ที่น่าสนใจ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อยาต้านไวรัสโมโนโคลนอลแอนติบอดีสูญเสียประสิทธิภาพในการต่อต้าน SARS-CoV-2 สายพันธุ์ใหม่[ 66 ]
ดูเพิ่มเติม
ลิงก์ภายนอก
- ตำแหน่งจีโนมของยีน ACE2ในมนุษย์และรายละเอียดของยีนACE2 ใน UCSC Genome Browser
- เอนไซม์แองจิโอเทนซินคอนเวอร์ติง 2ในฐานข้อมูลเมมเบรน
- โครงสร้าง 3 มิติของคอมเพล็กซ์ของโซเดียมซิมพอร์เตอร์ ของสารสื่อประสาท B(0)AT1 , ACE2 และ โดเมนการจับตัวรับของSARS-CoV-2 ใน ฐานข้อมูล OPM
- ภาพรวมของข้อมูลโครงสร้างทั้งหมดที่มีอยู่ในPDB สำหรับUniProt : Q9BYF1 (เอนไซม์แองจิโอเทนซินคอนเวอร์ติง 2) ที่PDBe- KB