ไรโบนิวคลีโอโปรตีนนิวเคลียร์เฮเทอโรจีนัส ( hnRNPs ) เป็นสารประกอบของRNAและโปรตีนที่มีอยู่ในนิวเคลียสของเซลล์ในระหว่างการถอดรหัสยีนและการดัดแปลงหลังการถอดรหัสของ RNA ที่สังเคราะห์ขึ้นใหม่ (pre-mRNA) การมีอยู่ของโปรตีนที่จับกับโมเลกุล pre-mRNA ทำหน้าที่เป็นสัญญาณว่า pre-mRNA ยังไม่ได้รับการประมวลผลอย่างสมบูรณ์และจึงยังไม่พร้อมสำหรับการส่งออกไปยังไซโตพลาสซึม [ ^{1 ] เนื่องจาก} RNA ที่โตเต็มที่ส่วนใหญ่จะถูกส่งออกจากนิวเคลียสค่อนข้างเร็วโปรตีนที่จับกับ RNA ส่วนใหญ่ ในนิวเคลียสจึงมีอยู่ในรูปของอนุภาคไรโบนิวคลีโอโปรตีนเฮเทอโรจีนัส หลังจากเกิดการสไปลซิงแล้ว โปรตีนจะยังคงจับกับอินทรอน ที่ถูกสไปลซิง และกำหนดเป้าหมายสำหรับการย่อยสลาย

hnRNP ยังเป็นส่วนประกอบสำคัญของ ซับยูนิต 40Sของไรโบโซมดังนั้นจึงมีความสำคัญต่อการแปล mRNA ในไซโตพลาสซึม^{[ 2 ]} อย่างไรก็ตาม hnRNP ยังมี ลำดับการกำหนดตำแหน่งในนิวเคลียส (NLS) ของตัวเองด้วยดังนั้นจึงพบได้ส่วนใหญ่ในนิวเคลียส แม้ว่าจะทราบกันดีว่า hnRNP บางส่วนเคลื่อนย้ายไปมาระหว่างไซโตพลาสซึมและนิวเคลียส แต่กล้องจุลทรรศน์อิมมูโนฟลูออ เรสเซนซ์ที่ใช้ แอนติบอดีเฉพาะ hnRNP แสดงให้เห็นว่าโปรตีนเหล่านี้มีการกำหนดตำแหน่งในนิวเคลียสโดยมีการย้อมสีน้อยมากในนิวเคลียสหรือไซโตพลาสซึม^{[ 3 ]} นี่อาจเป็นเพราะบทบาทสำคัญในการจับกับ RNA ที่ถูกถอดรหัสใหม่ กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนอิมมูโนความละเอียดสูงแสดงให้เห็นว่า hnRNP มีการกำหนดตำแหน่งส่วนใหญ่ในบริเวณขอบของโครมาตินซึ่งสามารถเข้าถึง RNA ที่เกิดขึ้นใหม่เหล่านี้ได้^{[ 4 ]}

โปรตีนที่เกี่ยวข้องในคอมเพล็กซ์ hnRNP เรียกรวมกันว่าเฮเทอโรจีนัสไรโบนิวคลีโอโปรตีน ซึ่งรวมถึงโปรตีน Kและโปรตีนที่จับกับพอลิไพริมิดีนแทร็ก (PTB) ซึ่งถูกควบคุมโดยการฟอสโฟรีเลชันที่เร่งปฏิกิริยาโดยโปรตีนไคเนส Aและมีหน้าที่ในการยับยั้งการตัดต่อ RNA ที่ เอ็กซอนเฉพาะโดยการปิดกั้นการเข้าถึงของสไปโซโซมไปยังพอลิไพริมิดีนแทร็ก [ ^{5 ] : hnRNP จำนวน 326 ตัว} ยังมีหน้าที่ในการเสริมความแข็งแกร่งและยับยั้งไซต์การตัดต่อโดยทำให้ไซต์ดังกล่าวเข้าถึงสไปโซโซมได้มากขึ้นหรือน้อยลง^{[ 6 ]} ปฏิสัมพันธ์แบบร่วมมือกันระหว่าง hnRNP ที่ยึดติดอาจส่งเสริมการรวมกันของการตัดต่อบางอย่างในขณะที่ยับยั้งอย่างอื่น^{[ 7 ]}

hnRNP มีผลต่อหลายแง่มุมของวงจรเซลล์โดยการดึงดูดการตัดต่อและการควบคุมร่วมกันของโปรตีนควบคุมวงจรเซลล์บางชนิด ความสำคัญของ hnRNP ต่อการควบคุมวงจรเซลล์ส่วนใหญ่เห็นได้จากบทบาทของมันในฐานะยีนก่อมะเร็ง ซึ่งการสูญเสียการทำงานของมันส่งผลให้เกิดมะเร็งชนิดต่างๆ ที่พบบ่อย บ่อยครั้งที่การทำงานผิดปกติของ hnRNP เกิดจากข้อผิดพลาดในการตัดต่อ แต่ hnRNP บางชนิดก็มีหน้าที่ในการดึงดูดและนำทางโปรตีนเหล่านั้นด้วย นอกเหนือจากการจัดการกับ RNA ที่เกิดขึ้นใหม่เท่านั้น

hnRNP Cเป็นตัวควบคุมหลักของ ยีน BRCA1และBRCA2เมื่อได้รับรังสีไอออนไนซ์ hnRNP C จะไปรวมตัวอยู่ที่บริเวณที่เกิดความเสียหายของ DNA บางส่วน และเมื่อปริมาณลดลง การดำเนินไป ของระยะ Sของเซลล์จะบกพร่อง^{[ 8 ]}นอกจากนี้ ระดับของ BRCA1 และ BRCA2 จะลดลงเมื่อ hnRNP C หายไป BRCA1 และ BRCA2 เป็นยีนยับยั้งเนื้องอกที่สำคัญ ซึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากกับมะเร็งเต้านมเมื่อมีการกลายพันธุ์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง BRCA1 ทำให้เกิด การหยุดชะงักของวงจรเซลล์ในระยะ G2/Mเพื่อตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ผ่านทางการส่งสัญญาณCHEK1 ^{[ 9 ]} hnRNP C มีความสำคัญต่อการแสดงออกที่เหมาะสมของยีนยับยั้งเนื้องอกอื่นๆ รวมถึง RAD51 และ BRIP1 ด้วยเช่นกัน ผ่านทางยีนเหล่านี้ hnRNP มีความจำเป็นในการเหนี่ยวนำให้เกิดการหยุดชะงักของวงจรเซลล์เพื่อตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA จากรังสีไอออนไนซ์^{[ 7 ]}

HER2มีการแสดงออกมากเกินไปในมะเร็งเต้านม 20-30% และมักเกี่ยวข้องกับพยากรณ์โรคที่ไม่ดี ดังนั้นจึงเป็นยีนก่อมะเร็งที่มีรูปแบบการตัดต่อที่แตกต่างกันซึ่งแสดงให้เห็นว่ามีหน้าที่ที่แตกต่างกัน การลดระดับhnRNP H1แสดงให้เห็นว่าทำให้ปริมาณของรูปแบบก่อมะเร็ง Δ16HER2 เพิ่มขึ้น^{[ 10 ]} HER2 เป็นตัวควบคุมต้นน้ำของไซคลิน D1 และ p27 และการแสดงออกมากเกินไปของมันนำไปสู่การควบคุมจุดตรวจสอบG1/S ที่ผิดปกติ ^{[ 11 ]}

hnRNP ยังมีบทบาทในการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA โดยทำงานร่วมกับp53 hnRNP Kจะถูกกระตุ้นอย่างรวดเร็วหลังจาก DNA เสียหายจากรังสีไอออนไนซ์ มันทำงานร่วมกับ p53 เพื่อกระตุ้นการทำงานของยีนเป้าหมายของ p53 ซึ่งเป็นการกระตุ้นจุดตรวจสอบวงจรเซลล์ p53 เองเป็นยีนยับยั้งเนื้องอก ที่สำคัญ ซึ่งบางครั้งรู้จักกันในชื่อ "ผู้พิทักษ์จีโนม" ความสัมพันธ์ที่ใกล้ชิดของ hnRNP K กับ p53 แสดงให้เห็นถึงความสำคัญของมันในการควบคุมความเสียหายของ DNA

p53 ควบคุมกลุ่ม RNA ขนาดใหญ่ที่ไม่ถูกแปลเป็นโปรตีน เรียกว่า large intergenic noncoding RNAs ( lincRNAs ) การยับยั้งยีนโดย p53 มักดำเนินการโดย lincRNAs จำนวนมาก ซึ่งแสดงให้เห็นว่าทำหน้าที่ผ่าน hnRNP K ผ่านการโต้ตอบทางกายภาพกับโมเลกุลเหล่านี้ hnRNP K จะถูกกำหนดเป้าหมายไปยังยีนและส่งต่อการควบคุมของ p53 ดังนั้นจึงทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งหลักภายในเส้นทางการถอดรหัสที่ขึ้นอยู่กับ p53 ^{[ 12 ] [ 13 ]}

hnRNP มีบทบาทในกระบวนการต่างๆ ภายในเซลล์ ซึ่งบางส่วนได้แก่:

1. ป้องกันการพับตัวของพรีเอ็มอาร์เอ็นเอไปเป็นโครงสร้างทุติยภูมิที่อาจขัดขวางการโต้ตอบกับโปรตีนอื่นๆ
2. อาจเกี่ยวข้องกับกลไกการตัดต่อยีน
3. การเคลื่อนย้าย mRNA ออกจากนิวเคลียส

การจับคู่กันระหว่างโมเลกุล pre-mRNA กับอนุภาค hnRNP จะป้องกันการก่อตัวของโครงสร้างทุติยภูมิขนาดสั้นที่ขึ้นอยู่กับการจับคู่เบสของบริเวณที่เสริมกัน ทำให้ pre-mRNA สามารถเข้าถึงเพื่อทำปฏิกิริยากับโปรตีนอื่นๆ ได้

hnRNP ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าควบคุมCD44 ซึ่ง เป็นไกลโคโปรตีนบนพื้นผิวเซลล์ผ่านกลไกการตัดต่อ CD44 มีส่วนเกี่ยวข้องกับปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์ และมีบทบาทในการยึดเกาะและการเคลื่อนที่ของเซลล์ การตัดต่อ CD44 และหน้าที่ของไอโซฟอร์ม ที่เกิดขึ้นนั้น แตกต่างกันในเซลล์มะเร็งเต้านม และเมื่อถูกน็อคดาวน์ hnRNP จะลดทั้งความสามารถในการอยู่รอดและการรุกรานของเซลล์^{[ 14 ]}

hnRNP หลายชนิดมีปฏิสัมพันธ์กับเทโลเมียร์ซึ่งทำหน้าที่ปกป้องปลายโครโมโซมจากการเสื่อมสภาพ และมักเกี่ยวข้องกับอายุยืนของเซลล์hnRNP Dเชื่อมโยงกับบริเวณซ้ำที่มี G มากของเทโลเมียร์ ซึ่งอาจช่วยรักษาเสถียรภาพของบริเวณดังกล่าวจากโครงสร้างทุติยภูมิที่จะยับยั้งการจำลองแบบของเทโลเมียร์^{[ 15 ]}

นอกจากนี้ ยังพบว่า hnRNP มีปฏิสัมพันธ์กับเทโลเมอเรสซึ่งเป็นโปรตีนที่ทำหน้าที่ยืดเทโลเมียร์และป้องกันการเสื่อมสภาพ hnRNP C1 และ C2 เชื่อมโยงกับส่วนประกอบ RNA ของเทโลเมอเรส ซึ่งช่วยเพิ่มความสามารถในการเข้าถึงเทโลเมียร์^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

ยีนของมนุษย์ที่เข้ารหัสโปรตีนไรโบนิวคลีโอโปรตีนนิวเคลียร์ต่างชนิดกัน ได้แก่:

• HNRNPA0 , HNRNPA1 , HNRNPA1L1 , HNRNPA1L2 , HNRNPA3 , HNRNPA2B1
• เอชเอ็นอาร์เอ็นเอบี
• เอชเอ็นอาร์เอ็นพีบี1
• HNRNPC , HNRNPCL1
• HNRNPD (AUF1), HNRPDL
• เอชเอ็นอาร์เอ็นเอฟ
• HNRNPG (RBMX)
• HNRNPH1 , HNRNPH2 , HNRNPH3
• HNRNPI (PTB)
• เอชเอ็นอาร์เอ็นพีเค
• HNRNPL , HNRPLL
• เอชเอ็นอาร์เอ็นพีเอ็ม
• HNRNPP2 (FUS/TLS)
• เอชเอ็นอาร์เอ็นพีอาร์
• HNRNPQ (SYNCRIP)
• HNRNPU , HNRNPUL1 , HNRNPUL2 , HNRNPUL3
• FMR1 ^{[ 19 ]}

• Messenger RNP : สารประกอบเชิงซ้อนระหว่าง mRNA และโปรตีนที่อยู่ในนิวเคลียส