RNA ที่ไม่เข้ารหัสแบบยาว ( long ncRNAs , lncRNA ) เป็น RNA ชนิดหนึ่ง โดยทั่วไปแล้วจะถูกนิยามว่าเป็นทรานสคริปต์ที่มีนิวคลีโอไทด์มากกว่า 200 ตัว ซึ่งไม่สามารถแปลเป็นโปรตีนได้^{[ 2 ]}ขีดจำกัดที่กำหนดขึ้นเองนี้ทำให้ long ncRNA แตกต่างจาก RNA ที่ไม่เข้ารหัสขนาดเล็ก เช่นไมโคร RNA (miRNAs), RNA ที่รบกวนขนาดเล็ก (siRNAs), RNA ที่มีปฏิสัมพันธ์กับ Piwi (piRNAs), RNA นิวคลีโอลาร์ขนาดเล็ก (snoRNAs) และ RNA สั้นอื่นๆ^{[ 3 ]}เนื่องจาก lncRNA บางชนิดอาจเข้ารหัสโปรตีนขนาดเล็กได้ นิยามล่าสุดของ lncRNA จึงเป็นกลุ่มของทรานสคริปต์ที่มีนิวคลีโอไทด์มากกว่า 200 ตัว ซึ่งไม่มีหรือมีศักยภาพในการเข้ารหัสอย่างจำกัด^{[ 4 ]}

นิยามของ lncRNA แตกต่างจาก RNA อื่นๆ เช่น siRNA, mRNA, miRNA และ snoRNA เนื่องจากไม่ได้เชื่อมโยงกับหน้าที่ของ RNA lncRNA คือทรานสคริปต์ใดๆ ที่ไม่ใช่ RNA อื่นๆ ที่ได้รับการระบุลักษณะอย่างดี และมีความยาวมากกว่า 200-500 นิวคลีโอไทด์ นักวิทยาศาสตร์บางคนคิดว่า lncRNA ส่วนใหญ่ไม่มีหน้าที่ทางชีวภาพที่เกี่ยวข้อง เนื่องจากเป็นทรานสคริปต์ของDNAขยะ^{[ 5 ] [ 6 ]}

ทรานสคริปต์ที่ไม่เข้ารหัสแบบยาวพบได้ในหลายสปี ชีส์ โครงการลำดับ ดีเอ็นเอเสริม (cDNA) ขนาดใหญ่ เช่นFANTOMเผยให้เห็นความซับซ้อนของทรานสคริปต์เหล่านี้ในมนุษย์^{[ 7 ]}โครงการ FANTOM3 ระบุทรานสคริปต์ที่ไม่เข้ารหัสประมาณ 35,000 รายการ ซึ่งมีลักษณะเฉพาะของอาร์เอ็นเอส่งสาร หลายอย่าง รวมถึงการเติมหมวก 5'การ ตัด ต่อและการเติมโพลีอะดีนิเลชัน แต่มี กรอบการอ่านแบบเปิด (ORF) น้อยหรือไม่มีเลย^{[ 7 ]}ตัวเลขนี้แสดงถึงค่าประมาณต่ำสุดแบบอนุรักษ์นิยม เนื่องจากไม่รวมทรานสคริปต์เดี่ยวและทรานสคริปต์ที่ไม่มีการเติมโพลีอะดีนิเลชัน ( ข้อมูล จากอาร์เรย์แบบเรียงต่อกันแสดงให้เห็นว่าทรานสคริปต์มากกว่า 40% ไม่มีการเติมโพลีอะดีนิเลชัน) ^{[ 8 ]}การระบุ ncRNA ภายในไลบรารี cDNA เหล่านี้เป็นเรื่องท้าทาย เนื่องจากอาจเป็นเรื่องยากที่จะแยกแยะทรานสคริปต์ที่เข้ารหัสโปรตีนออกจากทรานสคริปต์ที่ไม่เข้ารหัส จากการศึกษาหลายครั้งพบว่าเนื้อเยื่ออัณฑะ^{[ 9 ]}และเนื้อเยื่อประสาทมีการแสดงออกของ RNA ที่ไม่เข้ารหัสแบบยาวมากที่สุดเมื่อเทียบกับเนื้อเยื่อประเภท อื่นๆ ^{[ 10 ]}โดยใช้ FANTOM5 พบว่ามีการระบุ ncRNA แบบยาวจำนวน 27,919 รายการในแหล่งที่มาต่างๆ ของมนุษย์^{[ 11 ]}

ในเชิงปริมาณ ทรานสคริปต์เหล่านี้แสดงให้เห็นความอุดมสมบูรณ์ที่ต่ำกว่า mRNAประมาณ 10 เท่า[ ^{12 ] [ 13 ]}ซึ่งส่วนใหญ่อธิบายได้จากการแปรผันระหว่างเซลล์ที่สูงกว่าของระดับการแสดงออกของ lncRNA ในแต่ละเซลล์ เมื่อเปรียบเทียบกับยีนที่เข้ารหัสโปรตีนและยีนที่ไม่เข้ารหัสที่มีลักษณะเฉพาะ^{[ 14 ] สิ่ง}นี้สอดคล้องกับแนวคิดที่ว่าทรานสคริปต์เหล่านี้จำนวนมากเป็นทรานสคริปต์ปลอมที่ไม่มีฟังก์ชันการทำงาน และบริเวณที่ถูกถอดรหัสไม่ใช่ยีนตามคำจำกัดความมาตรฐานใดๆ^{[ 5 ] [ 6 ]}

โดยทั่วไป lncRNA ส่วนใหญ่ (~78%) มีลักษณะ เฉพาะต่อ เนื้อเยื่อในขณะที่ mRNA มีลักษณะเฉพาะเพียง ~19% เท่านั้น^{[ 12 ]} นอกจากลักษณะเฉพาะต่อเนื้อเยื่อที่สูงขึ้นแล้ว lncRNA ยังมีลักษณะเฉพาะต่อระยะการพัฒนา ที่สูงขึ้น ^{[ 15 ]}และ ลักษณะเฉพาะ ต่อชนิดย่อยของเซลล์ในเนื้อเยื่อต่างๆ เช่นเปลือกสมอง ส่วนหน้าของมนุษย์ ^{[ 16 ]}และส่วนอื่นๆ ของสมอง ซึ่งควบคุมการพัฒนาและการทำงานของสมองอย่างถูกต้อง^{[ 17 ]}ในปี 2022 การบูรณาการ lncRNA อย่างครอบคลุมจากฐานข้อมูลที่มีอยู่ พบว่ามี lncRNA จำนวน 95,243 รายการ และทรานสคริปต์จำนวน 323,950 รายการในมนุษย์^{[ 18 ]}

เมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม มีการศึกษาวิจัยเพียงไม่กี่ชิ้นที่มุ่งเน้นไปที่ความแพร่หลายของ lncRNA ในพืชอย่างไรก็ตาม การศึกษาวิจัยอย่างกว้างขวางที่พิจารณาพืชชั้นสูง 37 ชนิดและสาหร่าย 6 ชนิด ได้ระบุทรานสคริปต์ที่ไม่เข้ารหัสประมาณ 200,000 รายการโดยใช้วิธีการทางคอมพิวเตอร์^{[ 19 ]}ซึ่งยังได้สร้างฐานข้อมูล Green Non-Coding Database ( GreeNC ) ซึ่งเป็นแหล่งรวบรวม lncRNA ของพืชด้วย

ในปี พ.ศ. 2548 ภูมิทัศน์ของจีโนมของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมถูกอธิบายว่าเป็น 'จุดศูนย์กลาง' ของการถอดรหัสจำนวนมากที่แยกจากกันด้วยพื้นที่ระหว่างยีน ที่ยาว ^{[ 7 ]}ในขณะที่ ncRNA ยาวบางส่วนตั้งอยู่ภายในพื้นที่ระหว่างยีน ส่วนใหญ่เป็น ทรานสคริปต์ แบบ sense และ antisense ที่ทับซ้อนกัน ซึ่งมักรวมถึงยีนที่เข้ารหัสโปรตีน^{[ 20 ]}ทำให้เกิดลำดับชั้นที่ซับซ้อนของไอโซฟอร์มที่ทับซ้อนกัน^{[ 21 ]}ลำดับจีโนมภายในจุดศูนย์กลางการถอดรหัสเหล่านี้มักจะถูกแบ่งปันภายในทรานสคริปต์ที่เข้ารหัสและไม่เข้ารหัสจำนวนหนึ่งในทิศทาง sense และ antisense ^{[ 22 ]}ตัวอย่างเช่น cDNA จำนวน 3012 จาก 8961 รายการที่เคยถูกระบุว่าเป็นลำดับการเข้ารหัสที่ถูกตัดทอนภายในFANTOM2ต่อมาถูกกำหนดให้เป็น ncRNA รูปแบบที่แท้จริงของ cDNA ที่เข้ารหัสโปรตีน^{[ 7 ]}แม้ว่าความอุดมสมบูรณ์และการอนุรักษ์การจัดเรียงเหล่านี้จะบ่งชี้ว่ามีความเกี่ยวข้องทางชีววิทยา แต่ความซับซ้อนของจุดโฟกัสเหล่านี้ทำให้การประเมินทำได้ยาก

กลุ่มGENCODEได้รวบรวมและวิเคราะห์ชุดคำอธิบายประกอบ lncRNA ของมนุษย์อย่างครอบคลุม รวมถึง การจัดระเบียบทาง จีโนมการดัดแปลง ตำแหน่งในเซลล์ และโปรไฟล์การแสดงออกในเนื้อเยื่อ^{[ 10 ]} การวิเคราะห์ของพวกเขาแสดงให้เห็นว่า lncRNA ของมนุษย์มีแนวโน้มไปทางทรานสคริปต์ สอง เอ็กซอน^{[ 10 ]}

มีการถกเถียงกันอย่างมากว่า lncRNA ได้รับการระบุผิดหรือไม่ และแท้จริงแล้ว lncRNA เข้ารหัสโปรตีนหรือไม่ พบว่า lncRNA หลายตัวเข้ารหัสเปปไทด์ที่มีฟังก์ชันทางชีวภาพที่สำคัญ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]} การศึกษา โปรไฟล์ไรโบโซม ชี้ให้เห็นว่า lncRNA ที่ระบุไว้ 40% ถึง 90% นั้นถูก แปลเป็นโปรตีนจริง^[ 26 ^{] [ 27 ]}แม้ว่าจะมีความเห็นไม่ตรงกันเกี่ยวกับวิธีการที่ถูกต้องในการวิเคราะห์ข้อมูลโปรไฟล์ไรโบโซม^{[ 28 ]นอกจากนี้} ยังคิดว่าเปปไทด์จำนวนมากที่ผลิตโดย lncRNA อาจไม่เสถียรมากและไม่มีฟังก์ชันทางชีวภาพ^{[ 27 ]}

ลำดับของทรานสคริปต์ที่ไม่เข้ารหัสแบบยาวส่วนใหญ่ไม่ได้รับการอนุรักษ์ ซึ่งสนับสนุนแนวคิดที่ว่าทรานสคริปต์ส่วนใหญ่เป็นทรานสคริปต์ปลอมที่ไม่มีฟังก์ชันทางชีวภาพ การศึกษาเบื้องต้นเกี่ยวกับการอนุรักษ์ lncRNA พบว่าบางส่วนมีองค์ประกอบลำดับที่ได้รับการอนุรักษ์ เพิ่มขึ้น ^{[ 29 ]}มีอัตราการแทนที่และการแทรก/การลบที่ ลดลง ^{[ 30 ]}และมีตัวแปรความถี่ที่หายากลดลง^{[ 31 ]}ซึ่งบ่งชี้ถึงการคัดเลือกแบบบริสุทธิ์ที่รักษาฟังก์ชันของ lncRNA อย่างไรก็ตาม การตรวจสอบเพิ่มเติมเกี่ยวกับ lncRNA ของสัตว์มีกระดูกสันหลังเผยให้เห็นว่าในขณะที่ lncRNA บางส่วนได้รับการอนุรักษ์ในลำดับ แต่ไม่ได้รับการอนุรักษ์ในการถอดรหัส^{[ 32 ] [ 33 ] [ 9 ]}กล่าวอีกนัยหนึ่ง แม้ว่าลำดับของ lncRNA ของมนุษย์จะได้รับการอนุรักษ์ในสัตว์มีกระดูกสันหลังชนิดอื่น แต่ก็มักจะไม่มีการถอดรหัสของ lncRNA ในบริเวณจีโนมออร์โธล็อกัสบางคนโต้แย้งว่าการสังเกตเหล่านี้บ่งชี้ถึงการทำงานที่ไม่ปกติของ lncRNA ส่วนใหญ่^{[ 34 ] [ 35 ] [ 5 ]}ในขณะที่คนอื่นๆ โต้แย้งว่าอาจเป็นตัวบ่งชี้ถึงการคัดเลือกแบบปรับตัวเฉพาะสายพันธุ์ อย่างรวดเร็ว ^{[ 36 ]}

แม้ว่าทรานสคริปต์ที่ไม่เข้ารหัสแบบยาวส่วนใหญ่จะไม่ได้รับการอนุรักษ์ แต่สิ่งสำคัญที่ควรทราบคือ lncRNA หลายร้อยรายการยังคงได้รับการอนุรักษ์ในระดับลำดับ มีความพยายามหลายครั้งในการกำหนดขอบเขตของลักษณะเฉพาะของการคัดเลือกที่พบใน lncRNA ได้แก่ lncRNA ที่มีการอนุรักษ์ลำดับอย่างแข็งแกร่งตลอดความยาวของยีน lncRNA ที่มีการอนุรักษ์เพียงบางส่วนของทรานสคริปต์ (เช่นปลาย 5′ตำแหน่งการเชื่อมต่อ ) และ lncRNA ที่ถอดรหัสจาก บริเวณ ซินเทนิกของจีโนมแต่ไม่มีความคล้ายคลึงกันของลำดับที่สามารถระบุได้^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}นอกจากนี้ ยังมีความพยายามที่จะระบุโครงสร้างทุติยภูมิ ที่ได้รับการอนุรักษ์ ใน lncRNA แม้ว่าการศึกษาเหล่านี้ในปัจจุบันจะให้ผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกัน^{[ 40 ] [ 41 ]} lncRNA ที่ได้รับการศึกษาอย่างดีหลายรายการแสดงให้เห็นถึงการอนุรักษ์โครงสร้างภายในโดเมนการทำงานของ lncRNA โดยไม่มีความคล้ายคลึงกันของลำดับข้ามสายพันธุ์^{[ 42 ]}

บางกลุ่มอ้างว่า RNA ที่ไม่เข้ารหัสแบบยาวส่วนใหญ่ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีแนวโน้มที่จะทำงานได้^{[ 43 ] [ 44 ]}แต่กลุ่มอื่น ๆ อ้างว่าตรงกันข้าม^{[ 5 ] [ 6 ]}นี่เป็นพื้นที่การวิจัยที่กำลังดำเนินอยู่

lncRNA บางส่วนได้รับการระบุหน้าที่การทำงานไว้ในLncRNAdb (ฐานข้อมูล lncRNA ที่อธิบายไว้ในเอกสาร) ^{[ 45 ] [ 46 ]}โดยส่วนใหญ่ได้รับการอธิบายไว้ในมนุษย์ lncRNA ของมนุษย์มากกว่า 2600 รายการที่มีหลักฐานเชิงทดลองได้รับการดูแลโดยชุมชนใน LncRNAWiki ( แพลตฟอร์ม วิกิที่สามารถแก้ไขได้โดยสาธารณะและมีเนื้อหาเปิดสำหรับการดูแล lncRNA ของมนุษย์โดยชุมชน) ^{[ 47 ]} จากการดูแลกลไกการทำงานของ lncRNA โดยอิงจากเอกสาร พบว่า lncRNA มีส่วนเกี่ยวข้องอย่างกว้างขวางในการควบคุมceRNA การควบคุมการถอดรหัสและการควบคุมเอพิเจเนติกส์^{[ 47 ]}การศึกษาลำดับขนาดใหญ่เพิ่มเติมให้หลักฐานว่าทรานสคริปต์จำนวนมากที่คิดว่าเป็น lncRNA อาจถูกแปลเป็นโปรตีน^ได้ [ ^{48 ]}

ในยูคาริ โอ ตการถอดรหัส RNAเป็นกระบวนการที่มีการควบคุมอย่างเข้มงวด RNA ที่ไม่เข้ารหัสจะทำหน้าที่ในแง่มุมต่างๆ ของกระบวนการนี้ โดยกำหนดเป้าหมายไปที่ตัวควบคุมการถอดรหัสRNA polymerase (RNAP) IIและแม้แต่ DNA duplex เพื่อควบคุมการแสดงออกของยีน^{[ 49 ] [ 50 ]}

NcRNA ควบคุมการถอดรหัสด้วยกลไกหลายอย่าง รวมถึงการทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมร่วม การปรับเปลี่ยน กิจกรรม ของปัจจัยการถอดรหัสหรือการควบคุมการเชื่อมโยงและกิจกรรมของตัวควบคุมร่วม ตัวอย่างเช่น RNA ที่ไม่เข้ารหัสEvf-2ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นร่วมสำหรับปัจจัยการถอดรหัสโฮมีโอโบกซ์Dlx2ซึ่งมีบทบาทสำคัญใน การพัฒนา สมองส่วนหน้าและการสร้างเซลล์ประสาท^{[ 51 ] [ 52 ]} Sonic hedgehogกระตุ้นการถอดรหัสของ Evf-2 จากองค์ประกอบที่อนุรักษ์ไว้อย่างมากซึ่งตั้งอยู่ระหว่าง ยีน Dlx5และDlx6ในระหว่างการพัฒนาสมองส่วนหน้า^{[ 51 ]}จากนั้น Evf-2 จะดึงดูดปัจจัยการถอดรหัส Dlx2 ไปยังองค์ประกอบที่อนุรักษ์ไว้อย่างมากเดียวกัน ซึ่ง Dlx2 จะกระตุ้นการแสดงออกของ Dlx5 ในภายหลัง การมีอยู่ขององค์ประกอบอัลตราคอนเซอร์เวดที่คล้ายคลึงกันอื่นๆ ภายในจีโนมของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่ทั้งมีการถอดรหัสและทำหน้าที่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา บ่งชี้ว่า Evf-2 อาจเป็นตัวอย่างของกลไกทั่วไปที่ควบคุมยีนพัฒนาการที่มีรูปแบบการแสดงออกที่ซับซ้อนในระหว่างการเจริญเติบโตของสัตว์มีกระดูกสันหลัง^{[ 53 ] [ 54 ]}อันที่จริง การถอดรหัสและการแสดงออกขององค์ประกอบอัลตราคอนเซอร์เวดที่ไม่เข้ารหัสที่คล้ายคลึงกันนั้นพบว่าผิดปกติในมะเร็งเม็ดเลือดขาว ของมนุษย์ และมีส่วนทำให้เกิดอะพอพโทซิสใน เซลล์ มะเร็งลำไส้ใหญ่ซึ่งบ่งชี้ว่ามีส่วนเกี่ยวข้องในการเกิดเนื้องอกในลักษณะเดียวกับ RNA ที่เข้ารหัสโปรตีน^{[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]}

ncRNA ในบริเวณนั้นยังสามารถดึงดูดโปรแกรมการถอดรหัสเพื่อควบคุมการแสดงออกของยีน ที่สร้างโปรตีนที่อยู่ใกล้เคียง ได้ อีกด้วย

โปรตีนที่จับกับ RNA ชื่อ TLSจะจับและยับยั้ง การทำงานของ โปรตีนที่จับกับ CREBและ เอนไซม์ p300 histone acetyltransferase บนยีนเป้าหมายที่ถูกยับยั้ง คือcyclin D1การดึงดูด TLS ไปยังโปรโมเตอร์ของ cyclin D1 นั้นถูกควบคุมโดย ncRNA สายยาวที่แสดงออกในระดับต่ำและยึดติดอยู่กับบริเวณควบคุม 5' เพื่อตอบสนองต่อสัญญาณความเสียหายของ DNA ^{[ 58 ]}ยิ่งไปกว่านั้น ncRNA ในบริเวณนี้ยังทำงานร่วมกันเป็นลิแกนด์เพื่อปรับเปลี่ยนการทำงานของ TLS ในความหมายกว้างๆ กลไกนี้ช่วยให้เซลล์สามารถควบคุมโปรตีนที่จับกับ RNAซึ่งเป็นหนึ่งในกลุ่มที่ใหญ่ที่สุดในโปรตีโอม ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และบูรณาการการทำงานของพวกมันในโปรแกรมการถอดรหัส ncRNA สายยาวที่เกิดขึ้นใหม่ได้รับการแสดงให้เห็นว่าเพิ่มกิจกรรมของโปรตีนที่จับกับ CREB ซึ่งจะเพิ่มการถอดรหัสของ ncRNA นั้น^{[ 59 ]}การศึกษาพบว่า lncRNA ในทิศทางแอนติเซนส์ของApolipoprotein A1 (APOA1) ควบคุมการถอดรหัสของ APOA1 ผ่านการดัดแปลงเอพิเจเนติกส์^{[ 60 ]}

หลักฐานล่าสุดทำให้เกิดความเป็นไปได้ว่าการถอดรหัสยีนที่หลุดพ้นจากการปิดใช้งาน Xอาจได้รับการควบคุมโดยการแสดงออกของ RNA ที่ไม่เข้ารหัสแบบยาวภายในโดเมนโครโมโซม ที่หลุดพ้น ^{[ 61 ]}

นอกจากนี้ ncRNA ยังกำหนดเป้าหมายปัจจัยการถอดรหัส ทั่วไป ที่จำเป็นสำหรับ การถอดรหัส RNAP IIของยีนทั้งหมด^{[ 49 ]}ปัจจัยทั่วไปเหล่านี้รวมถึงส่วนประกอบของคอมเพล็กซ์เริ่มต้นที่ประกอบกันบนโปรโมเตอร์ หรือเกี่ยวข้องกับการยืดตัวของการถอดรหัส ncRNA ที่ถอดรหัสจาก โปรโมเตอร์รองต้นน้ำของ ยีน ไดไฮโดรโฟเลตเรดักเทส (DHFR) จะสร้างไตรเพล็กซ์ RNA-DNA ที่เสถียรภายในโปรโมเตอร์หลักของ DHFR เพื่อป้องกันการจับตัวของโคแฟคเตอร์การถอดรหัสTFIIB [ ^{62 ] กลไกใหม่ในการควบคุมการ แสดงออก}ของยีนนี้อาจเป็นวิธีการควบคุมการใช้โปรโมเตอร์ที่แพร่หลาย เนื่องจากมีไตรเพล็กซ์ RNA-DNA หลายพันตัวในโครโมโซม ของยูคาริโอ ต^{[ 63 ]} ncRNA U1สามารถกระตุ้นการถอดรหัสโดยการจับกับและกระตุ้นTFIIHให้ฟอสโฟรีเลตโดเมนปลาย C ของ RNAP II ^{[ 64 ]}ในทางตรงกันข้าม ncRNA 7SKสามารถยับยั้งการยืดตัวของการถอดรหัสได้โดยการรวมกับHEXIM1 / 2เพื่อสร้างคอมเพล็กซ์ที่ไม่ทำงานซึ่งป้องกันไม่ให้PTEFbทำการฟอสโฟรีเลตโดเมน C-terminal ของ RNAP II ^{[ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]} ซึ่งจะยับยั้งการยืดตัวโดยรวมภายใต้สภาวะที่เครียด ตัวอย่างเหล่านี้ซึ่งข้ามผ่านโหมดการควบคุมเฉพาะที่โปรโมเตอร์แต่ละตัวนั้นเป็นวิธีการที่จะส่งผลต่อการเปลี่ยนแปลงโดยรวมใน การแสดงออกของยีนได้อย่างรวดเร็ว

ความสามารถในการควบคุมการเปลี่ยนแปลงทั่วโลกอย่างรวดเร็วยังปรากฏให้เห็นได้จากการแสดงออกอย่างรวดเร็วของลำดับซ้ำ ที่ไม่เข้ารหัส องค์ประกอบ นิวเคลียร์แทรกสั้น ( SINE ) Aluในมนุษย์และองค์ประกอบ B1 และ B2 ที่คล้ายคลึงกันในหนูประสบความสำเร็จในการกลายเป็นองค์ประกอบเคลื่อนที่ที่อุดมสมบูรณ์ที่สุดภายในจีโนม โดยคิดเป็นประมาณ 10% ของ จีโน มมนุษย์และประมาณ 6% ของจีโนมหนู ตามลำดับ^{[ 67 ] [ 68 ]}องค์ประกอบเหล่านี้ถูกถอดรหัสเป็น ncRNA โดยRNAP IIIเพื่อตอบสนองต่อความเครียดจากสิ่งแวดล้อม เช่นความร้อนช็อก [ ^{69 ] จาก}นั้นจะจับกับ RNAP II ด้วยความสัมพันธ์สูงและป้องกันการก่อตัวของคอมเพล็กซ์ก่อนการเริ่มต้นที่ทำงานอยู่^{[ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]}ซึ่งช่วยให้สามารถยับยั้งการแสดงออกของยีนได้อย่างกว้างขวางและรวดเร็วเพื่อตอบสนองต่อความเครียด^{[ 70 ] [ 73 ]}

การวิเคราะห์ลำดับการทำงานภายในทรานสคริปต์ Alu RNA ได้ร่าง โครงสร้าง แบบโมดูลาร์ที่คล้ายคลึงกับการจัดระเบียบโดเมนในปัจจัยการถอดรหัสโปรตีน^{[ 74 ]} Alu RNA ประกอบด้วย 'แขน' สองข้าง ซึ่งแต่ละข้างสามารถจับกับโมเลกุล RNAP II ได้หนึ่งโมเลกุล รวมทั้งโดเมนควบคุมสองโดเมนที่รับผิดชอบต่อการยับยั้งการถอดรหัสของ RNAP II ในหลอดทดลอง^{[ 73 ]}โดเมนที่มีโครงสร้างหลวมๆ สองโดเมนนี้ยังสามารถเชื่อมต่อกับ ncRNA อื่นๆ เช่น องค์ประกอบ B1 เพื่อถ่ายทอดบทบาทการยับยั้ง^{[ 73 ]}ความอุดมสมบูรณ์และการกระจายตัวขององค์ประกอบ Alu และองค์ประกอบที่ซ้ำกัน ที่คล้ายกันทั่วทั้งจีโนมของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม อาจเป็นผลมาจากการที่โดเมนการทำงานเหล่านี้ถูกนำไปใช้ร่วมกับ ncRNA ยาวอื่นๆ ในระหว่างวิวัฒนาการ โดยการมีอยู่ของโดเมนลำดับซ้ำ ที่มีฟังก์ชันการทำงานเป็นลักษณะทั่วไปของ ncRNA ยาวที่รู้จักหลายชนิด รวมถึงKcnq1ot1 , Xlsirt และXist ^{[ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]}

นอกเหนือจากภาวะช็อกจากความร้อนแล้วการแสดงออกของ องค์ประกอบ SINE (รวมถึง RNA Alu, B1 และ B2) จะเพิ่มขึ้นในระหว่างความเครียดของเซลล์ เช่นการติดเชื้อไวรัส^{[ 79 ]}ในเซลล์มะเร็ง บางชนิด ^{[ 80 ]}ซึ่งอาจควบคุมการเปลี่ยนแปลงโดยรวมของการแสดงออกของยีนในลักษณะเดียวกัน ความสามารถของ RNA Alu และ B2 ในการจับกับ RNAP II โดยตรงทำให้เกิดกลไกที่กว้างขวางในการยับยั้งการถอดรหัส^{[ 71 ] [ 73 ]}อย่างไรก็ตาม มีข้อยกเว้นเฉพาะสำหรับการตอบสนองโดยรวมนี้ โดยที่ RNA Alu หรือ B2 จะไม่พบที่โปรโมเตอร์ที่ถูกกระตุ้นของยีนที่กำลังถูกเหนี่ยวนำ เช่นยีนช็อกจากความร้อน^{[ 73 ]}ลำดับชั้นการควบคุมเพิ่มเติมนี้ที่ยกเว้นยีนแต่ละตัวจากการยับยั้งโดยทั่วไปยังเกี่ยวข้องกับ ncRNA ยาวRNA ช็อกจากความร้อน-1 (HSR-1) มีการโต้แย้งว่า HSR-1 มีอยู่ในเซลล์ สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ในสถานะที่ไม่ทำงาน แต่เมื่อเกิดความเครียดจะถูกกระตุ้นเพื่อเหนี่ยวนำการแสดงออกของยีนช็อกจากความร้อน^{[ 81 ]}การกระตุ้นนี้เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของ HSR-1 เพื่อตอบสนองต่ออุณหภูมิที่สูงขึ้น ทำให้เกิดปฏิสัมพันธ์กับตัวกระตุ้นการถอดรหัส HSF-1 ซึ่งจะรวมตัวกันเป็นไตรเมอร์และกระตุ้นการแสดงออกของยีนที่ตอบสนองต่อความร้อน^{[ 81 ]} ในความหมายกว้าง ตัวอย่างเหล่านี้แสดงให้เห็นวงจรควบคุมที่ซ้อนอยู่ภายใน ncRNA โดยที่ Alu หรือ B2 RNA จะยับยั้งการแสดงออกของยีน โดยทั่วไป ในขณะที่ ncRNA อื่นๆ จะกระตุ้นการแสดงออกของยีน เฉพาะ

ncRNA จำนวนมากที่โต้ตอบกับปัจจัยการถอดรหัส ทั่วไป หรือRNAP IIเอง (รวมถึง7SK , Alu และ B1 และ B2 RNA) จะถูกถอดรหัสโดยRNAP III [ ^{82 ] ทำให้การ แสดงออก}ของพวกมันแยกออกจาก RNAP II ซึ่งพวกมันควบคุม RNAP III ยังถอดรหัส ncRNA อื่นๆ เช่น BC2, BC200และไมโครอาร์เอ็นเอและสโนอาร์เอ็นเอบางชนิด นอกเหนือจาก ยีน ncRNA ที่ทำหน้าที่พื้นฐานเช่นtRNA , 5S rRNAและsnRNA ^{[ 82 ]} การมีอยู่ของทรานสคริปโตม ncRNA ที่ขึ้นอยู่กับ RNAP III ซึ่งควบคุมคู่ของมันที่ขึ้นอยู่กับ RNAP II ได้รับการสนับสนุนจากการค้นพบชุดของ ncRNA ที่ถอดรหัสโดย RNAP III ที่มีลำดับความคล้ายคลึงกับยีนที่เข้ารหัสโปรตีน สิ่งนี้กระตุ้นให้ผู้เขียนเสนอเครือข่ายควบคุมการทำงานของ 'โคยีน/ยีน' ^{[ 83 ]}โดยแสดงให้เห็นว่า ncRNA 21A หนึ่งตัวจะควบคุมการแสดงออกของยีนคู่หูแอนติเซนส์CENP-Fในแบบทรานส์

นอกจากการควบคุมการถอดรหัสแล้ว ncRNA ยังควบคุมกระบวนการ mRNA หลังการถอดรหัสในด้านต่างๆ อีก ด้วย คล้ายกับ RNA ควบคุมขนาดเล็ก เช่นmicroRNAและsnoRNAหน้าที่เหล่านี้มักเกี่ยวข้องกับการจับคู่เบสที่เสริมกันกับ mRNA เป้าหมาย การสร้างคู่ RNA ระหว่าง ncRNA และ mRNA ที่เสริมกันอาจปิดบังองค์ประกอบสำคัญภายใน mRNA ที่จำเป็นในการจับกับปัจจัยที่ออกฤทธิ์ข้าม ซึ่งอาจส่งผลกระทบต่อขั้นตอนใดๆ ในการแสดงออกของยีน หลังการถอดรหัส รวมถึงการประมวลผล pre-mRNA และ การตัด ต่อการขนส่ง การแปล และการย่อยสลาย^{[ 84 ]}

การต่อเชื่อม mRNA สามารถกระตุ้นการแปลและเพิ่มความหลากหลายเชิงหน้าที่ของโปรตีนที่เข้ารหัสได้ mRNA ของ Zeb2ต้องการการคงไว้ซึ่งอินทรอน 5'UTR ที่มีไซต์ทางเข้าไรโบโซมภายในสำหรับการแปลที่มีประสิทธิภาพ^{[ 85 ]}การคงไว้ซึ่งอินทรอนขึ้นอยู่กับการแสดงออกของทราน สคริปต์ แอนติเซนส์ที่เสริมไซต์การต่อ เชื่อม 5' ของอินทร อน^{[ 85 ]}ดังนั้นการแสดงออกของทรานสคริปต์แอนติเซนส์ที่ผิดปกติจะยับยั้งการต่อเชื่อมและกระตุ้นการแปลของ mRNA ของ Zeb2 ในระหว่าง การพัฒนา ของเนื้อเยื่อเกี่ยวพันในทำนองเดียวกัน การแสดงออกของทรานสคริปต์แอนติเซนส์ Rev-ErbAa2 ที่ทับซ้อนกันจะควบคุมการต่อเชื่อมทางเลือกของ mRNA ตัวรับฮอร์โมนไทรอยด์ ErbAa2 เพื่อสร้างไอโซฟอร์มที่เป็นปฏิปักษ์กันสองแบบ^{[ 86 ]} lncRNA อีกตัวหนึ่งที่มีลักษณะเฉพาะที่เกี่ยวข้องกับการต่อเชื่อมคือMALAT1 ( ทรานสคริปต์มะเร็งปอดชนิดอะเดโนคาร์ซิโน มาที่เกี่ยวข้องกับการแพร่กระจาย 1) MALAT1 ส่วนใหญ่จะอยู่ในบริเวณจุดนิวเคลียร์และมีรายงานว่าควบคุมการกระจายตัวและกิจกรรมของปัจจัยการตัดต่อ จึงส่งผลต่อการตัดต่อทางเลือกของพรี-mRNA บางส่วน^{[ 87 ] [ 88 ] [ 89 ]}

นอกจากนี้ NcRNA ยังอาจใช้แรงกดดันในการควบคุมเพิ่มเติมระหว่างการแปลซึ่งเป็นคุณสมบัติที่ถูกใช้ประโยชน์เป็นพิเศษในเซลล์ประสาทโดยการแปล mRNA ในเดนไดรต์หรือแอกซอน เพื่อตอบสนองต่อ กิจกรรมของไซแนปส์ มีส่วนทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงใน ความยืดหยุ่นของไซแนปส์และการปรับโครงสร้างของเครือข่ายประสาท ncRNA BC1 และ BC200 ที่ถอดรหัสโดย RNAP III ซึ่งก่อนหน้านี้ได้มาจากtRNAนั้น แสดงออกในระบบประสาทส่วนกลาง ของหนูและมนุษย์ ตามลำดับ^{[ 90 ] [ 91 ]}การแสดงออกของ BC1 ถูกกระตุ้นเพื่อตอบสนองต่อกิจกรรมของไซแนปส์และการสร้างไซแนปส์และมีเป้าหมายเฉพาะเจาะจงที่เดนไดรต์ในเซลล์ประสาท^{[ 92 ]} ความสมบูรณ์ของลำดับระหว่าง BC1 และบริเวณของ mRNAเฉพาะเซลล์ประสาทต่างๆยังชี้ให้เห็นถึงบทบาทของ BC1 ในการยับยั้งการแปลแบบกำหนดเป้าหมาย^{[ 93 ]}อันที่จริง เพิ่งมีการแสดงให้เห็นเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่า BC1 เกี่ยวข้องกับการยับยั้งการแปลในเดนไดรต์เพื่อควบคุมประสิทธิภาพของการส่งสัญญาณผ่านตัวรับโดปามีนD2ในสไตรอาตัม^{[ 94 ]} และหนูที่ลบ RNA ของ BC1 จะแสดงการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมโดยมีการสำรวจลดลงและมีความ วิตกกังวลเพิ่มขึ้น^{[ 95 ]}

นอกจากจะปกปิดองค์ประกอบสำคัญภายในRNA สายเดี่ยวแล้ว การสร้างRNA สายคู่ยังสามารถเป็นสารตั้งต้นสำหรับการสร้างsiRNA ภายในเซลล์ (endo-siRNA) ในDrosophilaและเซลล์ไข่ ของหนูได้อีกด้วย ^{[ 96 ]}การจับคู่ของลำดับที่เสริมกัน เช่น แอนติเซนส์หรือบริเวณที่ซ้ำกันระหว่างทรานสคริปต์จะสร้าง RNA สายคู่ที่อาจถูกประมวลผลโดยDicer-2 ให้กลายเป็น endo-siRNA นอกจากนี้ ncRNA ยาวที่สร้างแฮร์พิ นภายในโมเลกุลที่ขยายออกไปอาจถูกประมวลผลให้กลายเป็น siRNA ดังที่แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนโดยทรานสคริปต์ esi-1 และ esi-2 ^{[ 97 ]} Endo-siRNA ที่สร้างจากทรานสคริปต์เหล่านี้ดูเหมือนจะมีประโยชน์อย่างยิ่งในการยับยั้งการแพร่กระจายขององค์ประกอบทรานสโพซอนเคลื่อนที่ภายในจีโนมในเซลล์สืบพันธุ์ อย่างไรก็ตาม การสร้างเอนโด-siRNA จากทรานสคริปต์แอนติเซนส์หรือยีนเทียมอาจระงับการแสดงออกของคู่หน้าที่การทำงานผ่านทางคอมเพล็กซ์เอฟเฟกต์ RISCซึ่งทำหน้าที่เป็นจุดเชื่อมต่อที่สำคัญที่รวมโหมดต่างๆ ของการควบคุม RNA ยาวและสั้น ดังตัวอย่างโดยXistและTsix (ดูด้านบน) ^{[ 98 ]}

การดัดแปลงเอพิเจเนติกส์ รวมถึงการเมทิลเลชันของฮิสโตนและดีเอ็นเอ การอะเซทิเลชันของฮิสโตน และการซูโมอิเลชันส่งผลต่อชีววิทยาของโครโมโซมในหลายแง่มุม โดยเฉพาะอย่างยิ่งการควบคุมยีนจำนวนมากโดยการปรับโครงสร้างโดเมนโครมาติน ที่กว้างขวาง ^{[ 99 ] [ 100 ]}แม้ว่าจะทราบกันมานานแล้วว่าอาร์เอ็นเอเป็นส่วนประกอบสำคัญของโครมาติน^{[ 101 ] [ 102 ]}แต่เพิ่งไม่นานมานี้ที่เราเริ่มตระหนักถึงวิธีการที่อาร์เอ็นเอมีส่วนเกี่ยวข้องในเส้นทางการดัดแปลงโครมาติน^{[ 103 ] [ 104 ] [ 105 ]} ตัวอย่างเช่นOplr16กระตุ้นการทำงานของ ปัจจัยหลัก ของเซลล์ต้นกำเนิด ทางเอพิเจเนติกส์ โดยการประสานการวนลูป ภายในโครโมโซม และการดึงดูดเอนไซม์ดีเมทิเลสดีเอ็นเอ TET2 ^{[ 106 ]}

ในDrosophila , ncRNA สายยาวจะกระตุ้นการแสดงออกของยีนโฮมีโอติกUbxโดยการดึงดูดและชี้นำฟังก์ชันการปรับเปลี่ยนโครมาตินของโปรตีน Ash1 ใน trithorax ไปยังองค์ประกอบควบคุม Hox ^{[ 105 ]}มีการเสนอแบบจำลองที่คล้ายกันในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม โดยเชื่อว่ากลไกเอพิเจเนติกที่แข็งแกร่งเป็นพื้นฐานของรูปแบบการแสดงออกของยีน Hox ในตัวอ่อนที่คงอยู่ตลอดการพัฒนาของมนุษย์[ ^{107 ] [ 104 ] อัน} ที่จริง ยีน Hoxของมนุษย์เกี่ยวข้องกับ ncRNA หลายร้อยตัวที่แสดงออกตามลำดับตามแกนเชิงพื้นที่และเวลาของการพัฒนาของมนุษย์ และกำหนดโดเมนโครมาตินของการเมทิลเลชั่นของฮิสโตนที่แตกต่างกันและการเข้าถึงของRNA polymerase ^{[ 104 ]} ncRNA ตัวหนึ่งที่เรียกว่าHOTAIRซึ่งมีต้นกำเนิดจากตำแหน่ง HOXC จะยับยั้งการถอดรหัสใน 40 kb ของตำแหน่ง HOXD โดยการเปลี่ยนแปลงสถานะไตรเมทิลเลชั่นของโครมาติน เชื่อกันว่า HOTAIR บรรลุเป้าหมายนี้โดยการควบคุมการทำงานของ คอมเพล็กซ์การปรับโครงสร้างโครมาติน Polycombในแบบทรานส์ เพื่อควบคุมสถานะเอพิเจเนติกของเซลล์และการแสดงออกของยีน ที่ตามมา ส่วนประกอบของคอมเพล็กซ์ Polycomb รวมถึงSuz12 , EZH2และ EED มีโดเมนการจับ RNA ที่อาจจับกับ HOTAIR และอาจจับกับ ncRNA อื่นๆ ที่คล้ายกันได้^{[ 108 ] [ 109 ] [ 110 ]}ตัวอย่างนี้แสดงให้เห็นถึงแนวคิดที่กว้างขึ้นซึ่ง ncRNA ดึงดูดการทำงานของชุดโปรตีนปรับเปลี่ยนโครมาตินทั่วไปไปยังตำแหน่งจีโนม เฉพาะ ซึ่งเน้นย้ำถึงความซับซ้อนของแผนที่จีโนมที่เผยแพร่เมื่อเร็วๆ นี้^{[ 100 ]}ที่น่าสนใจคือ ncRNA ยาวๆ จะโต้ตอบกับโปรตีนปรับเปลี่ยนโครมาติน เช่น คอมเพล็กซ์ PRC2 เพื่อนำทางการปิดกั้นยีนในมะเร็งหลายชนิด ใน MM, ncRNA สายยาว PVT1 จะทำปฏิกิริยากับ EZH2 ซึ่งเป็นหน่วยย่อยเร่งปฏิกิริยาของ PRC2 เพื่อชี้นำการปิดการทำงานของยีนที่มีคุณสมบัติส่งเสริมการตายของเซลล์และยับยั้งเนื้องอก จึงช่วยส่งเสริมการเจริญเติบโตและการลุกลามของเนื้องอก^{[ 111 ]} อันที่จริง ความแพร่หลายของ ncRNA สายยาวที่เกี่ยวข้องกับยีนที่เข้ารหัสโปรตีนอาจมีส่วนทำให้เกิดรูปแบบเฉพาะที่ของการดัดแปลงโครมาตินที่ควบคุมการแสดงออกของยีนในระหว่างการพัฒนา ตัวอย่างเช่น ยีนที่เข้ารหัสโปรตีน ส่วนใหญ่ มีคู่แอนติเซนส์ รวมถึงยีนยับยั้งเนื้องอกจำนวนมากที่มักถูกปิดการทำงานโดยกลไกเอพิเจเนติกส์ในมะเร็ง^{[ 112 ]}การศึกษาล่าสุดพบรูปแบบการแสดงออกที่ผกผันของยีน p15 และ ncRNA แอนติเซนส์ในมะเร็งเม็ดเลือดขาว^{[ 112 ]}การวิเคราะห์โดยละเอียดแสดงให้เห็นว่า ncRNA แอนติเซนส์ของ p15 ( CDKN2BAS ) สามารถเหนี่ยวนำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในเฮเทอโรโครมาตินและสถานะเมทิลเลชั่นของ DNA ของ p15 ด้วยกลไกที่ไม่ทราบแน่ชัด จึงควบคุมการแสดงออกของ p15 ^{[ 112 ]}ดังนั้น การแสดงออกที่ผิดปกติของ ncRNA แอนติเซนส์ที่เกี่ยวข้องอาจทำให้ยีนยับยั้งเนื้องอกที่ก่อให้เกิดมะเร็ง ถูกปิดการ ทำงาน ในที่สุด

แนวคิดที่เกิดขึ้นใหม่หลายประการเกี่ยวกับการดัดแปลง โครมาตินที่กำกับโดย ncRNA ปรากฏให้เห็นครั้งแรกในปรากฏการณ์การประทับตรา (imprinting ) ซึ่งมีเพียงอัลลีล เดียวของยีนเท่านั้นที่แสดงออกจาก โครโมโซมของมารดาหรือบิดาโดยทั่วไป ยีนที่ถูกประทับตราจะรวมกลุ่มกันบนโครโมโซม ซึ่งบ่งชี้ว่ากลไกการประทับตราทำงานบนโดเมนของโครโมโซมเฉพาะที่มากกว่ายีนแต่ละตัว กลุ่มเหล่านี้มักเกี่ยวข้องกับ ncRNA ยาวๆ ซึ่งการแสดงออกของยีนเหล่านี้มีความสัมพันธ์กับการยับยั้งยีนที่เข้ารหัสโปรตีนที่เชื่อมโยงกันบนอัลลีลเดียวกัน^{[ 113 ]}อันที่จริง การวิเคราะห์อย่างละเอียดได้เปิดเผยบทบาทสำคัญของ ncRNA Kcnqot1และIgf2r /Air ในการกำกับการประทับตรา^{[ 114 ]}

ยีนเกือบทั้งหมดที่ ตำแหน่ง Kcnq1ได้รับการถ่ายทอดทางมารดา ยกเว้น ncRNA แอนติเซนส์ Kcnqot1 ที่แสดงออกทางบิดา^{[ 115 ]}หนูทรานสเจนิกที่มี Kcnq1ot ที่ถูกตัดทอนล้มเหลวในการปิดการทำงานของยีนที่อยู่ติดกัน ซึ่งบ่งชี้ว่า Kcnqot1 มีความสำคัญต่อการประทับตราของยีนบนโครโมโซมของบิดา^{[ 116 ]}ดูเหมือนว่า Kcnqot1 สามารถนำการเติมหมู่เมทิลสามหมู่ให้กับไลซีน 9 ( H3K9me3 ) และ 27 ของฮิสโตน 3 ( H3K27me3 ) ไปยังศูนย์กลางการประทับตราที่ทับซ้อนกับโปรโมเตอร์ Kcnqot1 และอยู่ภายในเอ็กซอนเซนส์ของ Kcnq1 ^{[ 117 ]}คล้ายกับ HOTAIR (ดูด้านบน) คอมเพล็กซ์ Polycomb Eed-Ezh2 จะถูกดึงดูดไปยังตำแหน่ง Kcnq1 บนโครโมโซมของพ่อ อาจโดย Kcnqot1 ซึ่งอาจเป็นตัวกลางในการปิดการทำงานของยีนผ่านการเมทิลเลชั่นของฮิสโตน แบบกด ข่ม^{[ 117 ]}ศูนย์การพิมพ์ที่มีการเมทิลเลชั่นแตกต่างกันยังทับซ้อนกับโปรโมเตอร์ของ ncRNA แอนติเซนส์ยาว Air ซึ่งรับผิดชอบในการปิดการทำงานของยีนข้างเคียงที่ตำแหน่ง Igf2r บนโครโมโซมของพ่อ^{[ 118 ] [ 119 ]}การมีอยู่ของการเมทิลเลชั่นของฮิสโตนเฉพาะอัลลีลที่ตำแหน่ง Igf2r บ่งชี้ว่า Air ยังเป็นตัวกลางในการปิดการทำงานผ่านการดัดแปลงโครมาตินด้วย^{[ 120 ]}

การปิดใช้งานโครโมโซม Xในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่มีรกเพศ เมีย ถูกควบคุมโดย ncRNA ยาวตัวแรกๆ และได้รับการศึกษาอย่างละเอียดที่สุดตัวหนึ่ง คือXist [ ^{121 ] การ}แสดงออกของ Xist จากโครโมโซม X ที่จะปิดใช้งานในอนาคต และการเคลือบโครโมโซม X ที่ปิดใช้งานในภายหลัง เกิดขึ้นในช่วงเริ่มต้นของ การแยกตัวของ เซลล์ต้นกำเนิด ตัวอ่อน การแสดงออกของ Xist ตามมาด้วยการดัดแปลงโครมาตินที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ ซึ่งรวมถึงการสูญเสียการอะเซทิเลชันของฮิสโตน (H3K9) และการเมทิลเลชันของ H3K4 ที่เกี่ยวข้องกับโครมาตินที่ทำงานอยู่ และการเหนี่ยวนำการดัดแปลงโครมาตินแบบกดข่มรวมถึงการไฮโปอะเซทิเลชันของ H4 การไตรเมทิลเลชันของ H3K27 ^{[ 121 ]} การไฮเปอร์เมทิลเลชัน ของ H3K9และการโมโนเมทิลเลชันของ H4K20รวมถึงการโมโนยูบิควิทิเลชันของ H2AK119 การดัดแปลงเหล่านี้เกิดขึ้นพร้อมกับการปิดการทำงานของยีนที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X ^{[ 122 ]} Xist RNA ยังกำหนดตำแหน่งของฮิสโตนชนิด macroH2A ไปยังโครโมโซม X ที่ไม่ทำงาน ^{[ 123 ]}นอกจากนี้ยังมี ncRNA เพิ่มเติมที่อยู่ในตำแหน่ง Xist ด้วย รวมถึงทรานสคริปต์แอนติเซนส์Tsixซึ่งแสดงออกจากโครโมโซมที่ทำงานในอนาคตและสามารถยับยั้งการแสดงออกของ Xist โดยการสร้าง siRNA ภายใน^{[ 98 ]} ncRNA เหล่านี้ร่วมกันทำให้มั่นใจได้ว่ามีเพียงโครโมโซม X เดียวเท่านั้นที่ทำงานในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม เพศเมีย

เทโลเมียร์ก่อตัวเป็นบริเวณปลายสุดของโครโมโซมของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมและมีความสำคัญต่อความเสถียรและการแก่ชรา และมีบทบาทสำคัญในโรคต่างๆ เช่นมะเร็ง[ ^{124 ] เท}โลเมียร์ถูกมองว่าเป็นสารประกอบ DNA-โปรตีนที่ไม่เกี่ยวข้องกับการถอดรหัสมานานแล้ว จนกระทั่งมีการแสดงให้เห็นในช่วงปลายทศวรรษ 2000 ว่าลำดับซ้ำของเทโลเมียร์อาจถูกถอดรหัสเป็น RNA เทโลเมียร์ (TelRNA) ^{[ 125 ]}หรือRNA ที่มีลำดับซ้ำของเทโลเมียร์ [ ^{126 ] ncRNA}เหล่านี้มีความยาวไม่สม่ำเสมอ ถูกถอดรหัสจากตำแหน่งย่อยเทโลเมียร์หลายแห่ง และอยู่เฉพาะที่เทโลเมียร์ การเชื่อมโยงของพวกมันกับโครมาติน ซึ่งบ่งชี้ถึงการมีส่วนร่วมในการควบคุมการดัดแปลงเฮเทอโรโครมาตินเฉพาะเทโลเมียร์ ถูกยับยั้งโดยโปรตีน SMG ที่ปกป้องปลายโครโมโซมจากการสูญเสียเทโลเมียร์^{[ 126 ]}นอกจากนี้ TelRNA ยังปิดกั้น กิจกรรม ของเทโลเมอเรสในหลอดทดลอง และอาจควบคุมกิจกรรมของเทโลเมอเรสได้^{[ 125 ]}แม้ว่าการศึกษาเหล่านี้จะยังอยู่ในช่วงเริ่มต้น แต่ก็ชี้ให้เห็นถึงการมีส่วนร่วมของ ncRNA ของเทโลเมียร์ในแง่มุมต่างๆ ของชีววิทยาของเทโลเมียร์

RNA ออโตโซมที่จำลองแบบอะซิงโครนัส (ASARs) เป็น RNA ที่ไม่เข้ารหัสที่มีความยาวมาก (~200kb) ซึ่งไม่มีการตัดต่อ ไม่มีการเติมโพลีอะดีนีน และจำเป็นต่อ จังหวะ การจำลอง DNA ปกติ และความเสถียรของโครโมโซม^{[ 127 ] [ 128 ] [ 129 ]} การลบ ตำแหน่งทางพันธุกรรมใดๆ ที่มี ASAR6, ASAR15 หรือ ASAR6-141 จะส่งผลให้เกิดฟีโนไทป์เดียวกันคือ จังหวะการจำลองที่ล่าช้าและ การควบแน่นของ ไมโท ซิสที่ล่าช้า (DRT/DMC) ของโครโมโซมทั้งหมด DRT/DMC ส่งผลให้เกิดข้อผิดพลาดในการแยกโครโมโซม ซึ่งนำไปสู่ความถี่ที่เพิ่มขึ้นของการจัดเรียงใหม่รองและโครโมโซมที่ไม่เสถียร คล้ายกับ Xist ASARs แสดงการแสดงออกของโมโนอัลลีล แบบสุ่ม และมีอยู่ในโดเมนการจำลอง DNA อะซิงโครนัสแม้ว่ากลไกการทำงานของ ASAR ยังอยู่ระหว่างการศึกษา แต่ก็มีสมมติฐานว่ามันทำงานผ่านกลไกที่คล้ายคลึงกับ lncRNA Xist แต่ในโดเมนออโตโซมที่เล็กกว่า ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนแบบจำเพาะต่ออัลลีล

การซ่อมแซมDNA สายคู่ที่แตกหัก (DSB) ที่ไม่ถูกต้องซึ่งนำไปสู่การจัดเรียงโครโมโซมใหม่เป็นหนึ่งในสาเหตุหลักของการเกิดมะเร็ง lncRNA จำนวนมากมีบทบาทสำคัญในขั้นตอนต่างๆ ของเส้นทางหลักของการซ่อมแซม DSB ในเซลล์ยูคาริโอตได้แก่ การเชื่อมต่อปลายที่ไม่เหมือนกัน ( NHEJ ) และการซ่อมแซมที่กำกับโดยความเหมือนกัน ( HDR ) การกลายพันธุ์ของยีนหรือการเปลี่ยนแปลงในระดับการแสดงออกของ RNA ดังกล่าวอาจนำไปสู่ข้อบกพร่องในการซ่อมแซม DNA เฉพาะที่ ทำให้ความถี่ของความผิดปกติของโครโมโซมเพิ่มขึ้น ยิ่งไปกว่านั้น มีการแสดงให้เห็นว่า RNA บางชนิดสามารถกระตุ้นการจัดเรียงโครโมโซมใหม่ในระยะยาวได้^{[ 130 ]}

หลังจากการค้นพบทรานสคริปต์ที่ไม่เข้ารหัสแบบยาวครั้งแรกของมนุษย์ ต้องใช้เวลากว่าสองทศวรรษกว่าที่ความสำคัญเชิงหน้าที่ของโครงสร้าง lncRNA จะได้รับการยอมรับอย่างเต็มที่ การศึกษาโครงสร้างในช่วงแรกนำไปสู่การเสนอสมมติฐานหลายประการสำหรับการจำแนกสถาปัตยกรรมของ lncRNA สมมติฐานหนึ่งชี้ว่า lncRNA อาจมีโครงสร้างตติยภูมิที่กะทัดรัด คล้ายกับไรโบไซม์ เช่น ไรโบโซม หรืออินทรอนที่ตัดต่อตัวเอง อีกความเป็นไปได้หนึ่งคือ lncRNA อาจมีไซต์จับโปรตีนที่มีโครงสร้างเรียงตัวอยู่ในโครงร่างแบบกระจายศูนย์ โดยไม่มีแกนกลางที่กะทัดรัด สมมติฐานที่สามเสนอว่า lncRNA อาจมีสถาปัตยกรรมที่ไม่มีโครงสร้างเป็นส่วนใหญ่ โดยมีโดเมนจับโปรตีนที่จัดระเบียบอย่างหลวมๆ แทรกอยู่กับบริเวณยาวของ RNA สายเดี่ยวที่ไม่เป็นระเบียบ^{[ 131 ]}

การศึกษาโครงสร้างตติยภูมิของ lncRNA ด้วยวิธีการทั่วไป เช่น การตกผลึกด้วยรังสีเอกซ์, cryo-EM และนิวเคลียร์แมกเนติกเรโซแนนซ์ (NMR) ยังคงมีข้อจำกัดอยู่บ้าง เนื่องจากขนาดและพลวัตของโครงสร้าง และข้อเท็จจริงที่ว่าในขณะนี้เรายังรู้เกี่ยวกับกลไกการสร้าง lncRNA-ribonucleoprotein complex ที่เสถียรและทำงานได้น้อยเกินไป แต่การศึกษาบุกเบิกบางส่วนแสดงให้เห็นว่า lncRNA สามารถศึกษาได้แล้วด้วยวิธีการความละเอียดต่ำแบบอนุภาคเดี่ยวและในสารละลาย เช่น กล้องจุลทรรศน์แรงอะตอม (AFM) และการกระเจิงรังสีเอกซ์มุมเล็ก (SAXS) ในบางกรณีแม้กระทั่งใน complex ที่มีตัวปรับแต่งโมเลกุลขนาดเล็ก^{[ 132 ]}

ตัวอย่างเช่น lncRNA MEG3 แสดงให้เห็นว่าสามารถควบคุมปัจจัยการถอดรหัส p53 ได้ด้วยโครงสร้างแกนกลางที่กะทัดรัด^{[ 133 ]}นอกจากนี้ lncRNA Braveheart (Bvht) ยังแสดงให้เห็นว่ามีโครงสร้าง 3 มิติที่กำหนดไว้อย่างดี แม้ว่าจะมีความยืดหยุ่นก็ตาม ซึ่งจะถูกปรับเปลี่ยนเมื่อจับกับ CNBP (โปรตีนจับกรดนิวคลีอิกในเซลล์) ซึ่งรู้จักโดเมนที่อยู่ไกลออกไปใน RNA ^{[ 134 ]}สุดท้าย Xist ซึ่งเป็นตัวควบคุมหลักของการปิดใช้งานโครโมโซม X แสดงให้เห็นว่าจับกับสารประกอบโมเลกุลขนาดเล็กโดยเฉพาะ ซึ่งจะเปลี่ยนโครงสร้างของโมทีฟ RepA ของ Xist และแทนที่ปัจจัยโปรตีนที่รู้จักกันสองตัว (PRC2 และ SPEN) จาก RNA ด้วยกลไกการทำงานดังกล่าว สารประกอบนี้จะยกเลิกการเริ่มต้นของการปิดใช้งานโครโมโซม X ^{[ 135 ]}

• รายชื่อฐานข้อมูล RNA ที่ไม่เข้ารหัสโปรตีนแบบยาว
• ไม่มีรหัส
• พินซ์
• สฟิงซ์ (ยีน)
• วิส1
• ZNRD1-AS1
• อาร์เอ็นเอที่ไม่เข้ารหัสซึ่งถูกกระตุ้นโดยความเสียหายของดีเอ็นเอ