อีเอช2
โครงสร้างที่มีอยู่ พีดีบี การค้นหาออร์โธล็อก: PDBe RCSB รายชื่อรหัส PDB 4MI0 , 4MI5 , 5HYN , 5IJ8 , 5IJ7
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	EZH2 , ENX-1, ENX1, EZH1, EZH2b, KMT6, KMT6A, WVS, WVS2, enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit
รหัสภายนอก	โอมิม : 601573 ; เอ็มจีไอ : 107940 ; โฮโมโลยีน : 37926 ; การ์ดยีน : EZH2 ; OMA : EZH2 - ออโธโลจี
ตำแหน่งของยีน ( มนุษย์ ) คริส. โครโมโซม 7 (มนุษย์) [ 1 ] วงดนตรี 7q36.1 เริ่ม 148,807,257 bp [ 1 ] จบ 148,884,321 bp [ 1 ]
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ ) คริส. โครโมโซม 6 (เมาส์) [ 2 ] วงดนตรี 6 B2.3|6 22.92 ซม. เริ่ม 47,530,139 bp [ 2 ] จบ 47,595,341 bp [ 2 ]
รูปแบบการแสดงออกของ RNA บีจี มนุษย์ เมาส์ (ออร์โธล็อก) สูงสุดที่แสดงใน ส่วนนูนของปมประสาท โซนโพรงสมอง เซลล์เยื่อบุช่องปาก อัณฑะซ้าย อัณฑะข้างขวา อสุจิ อัณฑะ เยื่อบุผิวเหงือก เยื่อบุลำไส้ใหญ่ส่วนขวาง ผิวหนังบริเวณหน้าท้อง สูงสุดที่แสดงใน หางของตัวอ่อน โอโอไซต์รอง ปุ่มอวัยวะเพศ ไซโกต โอโอไซต์ปฐมภูมิ โซนโพรงสมอง ร่องรอยดั้งเดิม ส่วนนูนของปมประสาท ส่วนนูนของปมประสาทตรงกลาง ต่อมไทมัส ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม ไบโอ GPS ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม
ออนโทโลยีของยีน หน้าที่ระดับโมเลกุล กิจกรรมเมทิลทรานสเฟอเรส การจับกับ DNA แบบจำเพาะลำดับ กิจกรรมทรานสเฟอเรส การจับโครมาตินแบบจำเพาะต่อโปรโมเตอร์ การจับโครมาติน กิจกรรมของฮิสโตน-ไลซีน เอ็น-เมทิลทรานสเฟอเรส กิจกรรมของโปรตีน-ไลซีน เอ็น-เมทิลทรานสเฟอเรส การจับโปรตีน การจับกับ RNA การจับกันของสารเชิงซ้อนไรโบโปรตีน การจับตัวของโครมาตินกับดีเอ็นเอ การจับกับ DNA ที่จำเพาะต่อลำดับของโปรโมเตอร์หลักของ RNA polymerase II การจับ miRNA หลัก การจับกับ DNA กิจกรรมของฮิสโตนเมทิลทรานสเฟอเรส กิจกรรมของฮิสโตนเมทิลทรานสเฟอเรส (จำเพาะต่อ H3-K27) การจับกับ DNA แบบจำเพาะลำดับของบริเวณควบคุมซิสของ RNA polymerase II กิจกรรมของปัจจัยถอดรหัสที่จับกับ DNA จำเพาะต่อ RNA polymerase II กิจกรรมตัวยับยั้งการถอดรหัส ส่วนประกอบของเซลล์ คอมเพล็กซ์ ESC/E(Z) นิวเคลียส นิวเคลียส นิวคลีโอพลาสม์ ไซโตพลาซึม เทโลเมียร์ กระบวนการทางชีวภาพ การควบคุมการฟอสโฟรีเลชันของโปรตีน การควบคุมการสร้างเซลล์เกลีย การตอบสนองต่อเอสตราไดออล การควบคุมการถอดรหัสโดยใช้ดีเอ็นเอเป็นแม่แบบ การควบคุมเชิงบวกของกิจกรรม MAP kinase กระบวนการจังหวะ การควบคุมเชิงลบของเส้นทางการส่งสัญญาณของตัวรับกรดเรติโนอิก การควบคุมการถอดรหัสโดย RNA polymerase II การควบคุมเชิงลบของการแตกต่างของเซลล์กล้ามเนื้อลาย การเปลี่ยนผ่านจาก G1 ไป G0 การควบคุมเชิงลบของการถอดรหัสโดย RNA polymerase II การควบคุมเชิงบวกของการพัฒนาเดนไดรต์ การควบคุมเชิงบวกของการเปลี่ยนผ่านจากเซลล์เยื่อบุผิวไปเป็นเซลล์เนื้อเยื่อเกี่ยวพัน การควบคุมเชิงลบของการยืดสายการถอดรหัสจากโปรโมเตอร์ของ RNA polymerase II การถอดรหัสโดยใช้ดีเอ็นเอเป็นแม่แบบ การควบคุมเชิงลบของกิจกรรมปัจจัยถอดรหัสที่จับกับ DNA การควบคุมเชิงบวกของกิจกรรมโปรตีนเซอรีน/ทรีโอนีนไคเนส การควบคุมการแสดงออกของยีนในเชิงลบ การควบคุมเชิงลบของการเปลี่ยนผ่าน G1/S ของวงจรการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิส การเมทิลเลชันของฮิสโตน H3-K27 การควบคุมเชิงบวกของกิจกรรม GTPase การเมทิลเลชั่นของดีเอ็นเอ การควบคุมเชิงลบของการแตกต่างของเซลล์ผิวหนัง เมทิลเลชัน การควบคุมการแสดงออกของยีนในเชิงลบ (เอพิเจเนติกส์) การควบคุมการเพิ่มจำนวนประชากรเซลล์ การควบคุมจังหวะชีวภาพ การบำรุงรักษาเซลล์ดาวเทียมของกล้ามเนื้อโครงร่างมีส่วนเกี่ยวข้องกับการสร้างกล้ามเนื้อโครงร่างขึ้นใหม่ การพัฒนาของเปลือกสมองน้อย การควบคุมการแสดงออกของยีน การควบคุมเชิงลบของการถอดรหัสโดยใช้ดีเอ็นเอเป็นแม่แบบ การกำหนดตำแหน่งของโปรตีนไปยังโครมาติน การพัฒนาของฮิปโปแคมปัส การควบคุมการสร้างเซลล์ประสาท การตอบสนองของเซลล์ต่อไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ การตอบสนองต่อเตตราคลอโรมีเทน การตอบสนองของเซลล์ต่อไตรโคสตาติน เอ การเติมหมู่เมทิลสามหมู่ที่ฮิสโตน H3-K27 ภาวะกล้ามเนื้อหัวใจโตจากการตอบสนองต่อความเครียด การรักษาสมดุลของเซลล์ตับ การสร้างเซลล์ตับใหม่ การเมทิลเลชันของฮิสโตน การควบคุมเชิงลบของการเปลี่ยนผ่านจากระยะ G0 ไปสู่ระยะ G1 การจัดระเบียบโครมาติน การควบคุมเชิงบวกของการเพิ่มจำนวนประชากรเซลล์ การควบคุมเชิงบวกของการเปลี่ยนผ่านระยะ G1/S ของวงจรเซลล์ แหล่งที่มา: Amigo / QuickGO
ออร์โธล็อก สายพันธุ์ มนุษย์ หนู เอนเทรซ 2146 14056 วงดนตรี ENSG00000106462 ENSMUSG00000029687 ยูนิโปรท Q15910 Q61188 RefSeq (mRNA) NM_001203247 NM_001203248 NM_001203249 NM_004456 NM_152998 NM_001146689 NM_007971 RefSeq (โปรตีน) NP_001190176 NP_001190177 NP_001190178 NP_004447 NP_694543 NP_001140161 NP_031997 สถานที่ตั้ง (UCSC) Chr 7: 148.81 – 148.88 Mb Chr 6: 47.53 – 47.6 Mb การค้นหาใน PubMed [ 3 ] [ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) เป็นเอนไซม์ฮิสโตน-ไลซีน N-เมทิลทรานสเฟอเรส ( EC 2.1.1.43 ) ที่เข้ารหัสโดยยีนEZH2ซึ่งมีส่วนร่วมในการเมทิลเลชันของฮิสโตนและในที่สุดก็ยับยั้งการถอดรหัส^{[ 5 ]} EZH2 เร่งปฏิกิริยาการเพิ่มกลุ่มเมทิลให้กับฮิสโตน H3ที่ไลซีน 27 ^{[ 6 ]}โดยใช้โคแฟคเตอร์S-adenosyl-L-methionineกิจกรรมเมทิลเลชันของ EZH2 ช่วยให้ เกิดการสร้าง เฮเทอโรโครมาตินจึงทำให้การทำงานของยีนเงียบลง^{[ 5 ]} การปรับโครงสร้างของ เฮเทอโรโครมาตินของโครโมโซมโดย EZH2 ยังจำเป็นในระหว่างการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิสด้วย

EZH2 เป็นส่วนประกอบเอนไซม์ที่ทำหน้าที่ของPolycomb Repressive Complex 2 ( PRC2 ) ซึ่งมีหน้าที่ในการพัฒนาตัวอ่อนอย่าง มีสุขภาพดี ผ่านการ บำรุงรักษา เอพิเจเนติกของยีนที่รับผิดชอบในการควบคุมการพัฒนาและการแบ่งแยก^{[ 7 ]} EZH2 มีหน้าที่รับผิดชอบกิจกรรมเมทิลเลชันของ PRC2 และคอมเพล็กซ์นี้ยังประกอบด้วยโปรตีนที่จำเป็นสำหรับการทำงานที่เหมาะสมที่สุด ( EED , SUZ12 , JARID2 , AEBP2 , RbAp46/48และPCL ) ^{[ 8 ]}

การกลายพันธุ์หรือการแสดงออกมากเกินไปของ EZH2 เชื่อมโยงกับมะเร็งหลายชนิด^{[ 9 ]} EZH2 ยับยั้งยีนที่รับผิดชอบในการยับยั้งการพัฒนาของเนื้องอก และการปิดกั้นกิจกรรมของ EZH2 อาจชะลอการเติบโตของเนื้องอก EZH2 ถูกกำหนดเป้าหมายสำหรับการยับยั้งเนื่องจากมีการแสดงออกเพิ่มขึ้นในมะเร็งหลายชนิด รวมถึงแต่ไม่จำกัดเพียง มะเร็งเต้านม^{[ 10 ]}มะเร็งต่อมลูกหมาก^{[ 11 ]} มะเร็ง ผิวหนัง^{[ 12 ]}และมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ^{[ 13 ]}การกลายพันธุ์ในยีน EZH2 ยังเกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการวีเวอร์ ซึ่ง เป็นความผิดปกติ แต่กำเนิด ที่หายาก^{[ 14 ]}และ EZH2 มีส่วนเกี่ยวข้องในการทำให้เกิด อาการ เสื่อมของระบบประสาทในความผิดปกติของระบบประสาทataxia telangiectasia ^{[ 15 ]}

EZH2 เป็นหน่วยย่อย เร่งปฏิกิริยา ของ Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) ^{[ 16 ]} กิจกรรมเร่งปฏิกิริยาของ EZH2 ขึ้นอยู่กับการสร้างคอมเพล็กซ์กับส่วนประกอบ PRC2 อย่างน้อยสองส่วน ได้แก่SUZ12และEED ^{[ 17} ] ในฐานะฮิสโตนเมทิลทรานสเฟอเรส (HMTase) หน้าที่หลักของ EZH2 คือการเติมหมู่เมทิลให้กับ^Lys -27 บนฮิสโตน 3 (H3K27me) โดยการถ่ายโอนหมู่เมทิลจากโคแฟคเตอร์ S-adenosyl-L-methionine (SAM) EZH2 สามารถเติมหมู่เมทิล หนึ่ง สอง และสามหมู่ ให้กับ H3K27 ได้ และมีความเกี่ยวข้องกับหน้าที่ทางชีวภาพที่หลากหลาย รวมถึงการควบคุมการถอดรหัสในกระบวนการสร้างเม็ดเลือดการพัฒนา และการแยกแยะเซลล์^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

EZH2 ยังได้รับการระบุว่าสามารถเติมหมู่เมทิลให้กับโปรตีน ที่ไม่ใช่ ฮิสโตน ได้อีกด้วย ^{[ 17 ] [ 18 ]}

EZH2 ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของ PRC2 ทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยาการเติมหมู่เมทิลสามหมู่ให้กับ H3K27 ( H3K27me3 ) ซึ่งเป็นการดัดแปลงฮิสโตนที่ได้รับการระบุว่าเป็นส่วนหนึ่งของรหัสฮิสโตน [ ^{16 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] รหัส}ฮิสโตนเป็นทฤษฎีที่ว่าการดัดแปลงทางเคมี เช่นการเติมหมู่เมทิลการเติมหมู่แอเซทิลและการเติมหมู่ ยูบิควิติน ให้กับโปรตีนฮิสโตน มีบทบาทที่แตกต่างกันในการควบคุมการถอดรหัส ยีนแบบ เอพิเจเนติกส์ การเร่งปฏิกิริยา H3K27me3 โดย EZH2 เกี่ยวข้องกับการยับยั้งการถอดรหัสในระยะยาว^{[ 16 ] [ 20 ] [ 21 ]}

EZH2 เช่นเดียวกับโปรตีนกลุ่ม Polycomb อื่นๆ มีส่วนเกี่ยวข้องในการสร้างและรักษาการยับยั้งยีนผ่านการแบ่งเซลล์^{[ 17 ] [ 20 ]}เชื่อกันว่าสภาวะการยับยั้งการถอดรหัสนี้เกิดจากการเมทิลเลชั่น H3K27 ที่เกิดจาก PRC2/EZH2-EED และการดึงดูดPRC1 ในภายหลัง ซึ่งอำนวยความสะดวกในการควบแน่นของโครมาตินและการก่อตัวของ เฮเท อโรโครมาติน^{[ 20 ]}เฮเทอโรโครมาตินเป็นโครมาตินที่อัดแน่นซึ่งจำกัดการเข้าถึงของกลไกการถอดรหัสไปยัง DNA ที่อยู่ด้านล่าง จึงเป็นการยับยั้งการถอดรหัส^{[ 23 ]}

ในระหว่างการแบ่งเซลล์ การสร้างเฮเทอโรโครมาตินเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการแยกโครโมโซมอย่าง ถูกต้อง ^{[ 24 ]}คอมเพล็กซ์ PRC2/EED-EZH2 อาจมีส่วนเกี่ยวข้องในการดึงดูด DNA เมทิลทรานสเฟอเรส ( DNMTs ) ซึ่งส่งผลให้มีการเพิ่มเมทิลเลชั่นของ DNAซึ่งเป็นชั้นเอพิเจเนติกอีกชั้นหนึ่งของการยับยั้งการถอดรหัส^{[ 16 ] [ 17 ]}ยีนเฉพาะที่ได้รับการระบุว่าเป็นเป้าหมายของการยับยั้งการถอดรหัสที่เกิดจาก EZH2 ได้แก่HOXA9 , HOXC8 , MYT1 , CDKN2A และยีนเป้าหมายของกรดเรติโนอิก^{[ 16 ]}

ในมะเร็ง EZH2 อาจมีบทบาทในการกระตุ้นการถอดรหัส โดยไม่ขึ้นอยู่กับPRC2 [ ^{17 ] ใน}เซลล์มะเร็งเต้านม พบว่า EZH2 กระตุ้น ยีนเป้าหมายของ NF-κBซึ่งเกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อสิ่งเร้า^{[ 17 ]}บทบาทเชิงหน้าที่ของกิจกรรมนี้และกลไกของมันยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด

EZH2 มีบทบาทสำคัญในการพัฒนา โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ช่วยควบคุมการยับยั้งการถอดรหัสของยีนที่ควบคุมการแบ่งเซลล์^{[ 17 ] [ 18 ] [ 20 ] [ 21 ]}ในเซลล์ต้นกำเนิดของตัวอ่อน การเติมหมู่เมทิลสามหมู่ให้กับ H3K27me3 โดย EZH2 ในบริเวณที่มียีนที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนา ดูเหมือนจะมีความสำคัญต่อการรักษาการแบ่งเซลล์ตามปกติ^{[ 20 ]} H3K27me3 ยังมีความสำคัญในการขับเคลื่อนการปิดใช้งานโครโมโซม Xซึ่งเป็นการปิดการทำงานของโครโมโซม X หนึ่งตัว ในเพศหญิงระหว่างการพัฒนา^{[ 22 ]}ในระหว่างการปิดใช้งานโครโมโซม X เชื่อกันว่า EZH2 มีส่วนเกี่ยวข้องในการเริ่มต้นการสร้างเฮเทอโรโครมาตินโดยการเติมหมู่เมทิลสามหมู่ให้กับ H3K27 และเอนไซม์เมทิลทรานสเฟอเรสของฮิสโตนและเครื่องหมายฮิสโตนอื่นๆ อาจมีส่วนเกี่ยวข้องในการรักษาสถานะที่ถูกปิดการทำงาน^{[ 25 ]}

นอกจากนี้ EZH2 ยังได้รับการระบุว่าเป็นโปรตีนที่จำเป็นซึ่งเกี่ยวข้องกับการพัฒนาและการแยกความแตกต่างของเซลล์ Bและเซลล์ T ^{[ 18 ]} H3K27me3 มีส่วนเกี่ยวข้องในการยับยั้งยีนที่ส่งเสริมการแยกความแตกต่าง จึงรักษาสถานะที่ไม่แยกความแตกต่าง ของเซลล์ B และเซลล์ T และมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการสร้างเม็ดเลือด^{[ 18 ] [ 26 ] [ 27 ]}

กิจกรรมของ EZH2 ถูกควบคุมโดยการฟอสโฟรีเลชัน หลังการแปล ของกรดอะมิโนทรีโอนีนและ ซี รีนบน EZH2 ^{[ 28 ]}โดยเฉพาะอย่างยิ่งการฟอสโฟรีเลชันของ T350 เชื่อมโยงกับการเพิ่มขึ้นของกิจกรรม EZH2 ในขณะที่การฟอสโฟรีเลชันของ T492 และ S21 เชื่อมโยงกับการลดลงของกิจกรรม EZH2 ^{[ 21 ] [ 28 ]}มีการเสนอแนะว่าการฟอสโฟรีเลชันของ T492 จะขัดขวางการสัมผัสระหว่าง EZH2 ของมนุษย์กับพันธมิตรที่จับกับมันในคอมเพล็กซ์ PRC2 จึงขัดขวางกิจกรรมเร่งปฏิกิริยาของมัน^{[ 21 ]}

นอกจากการฟอสโฟรีเลชันแล้ว ยังแสดงให้เห็นอีกว่ากิจกรรมของ PRC2/EZH2-EED ถูกต่อต้านโดยเครื่องหมายฮิสโตนที่กระตุ้นการถอดรหัส เช่นการอะเซทิเลชันของ H3K27 ( H3K27ac ) และการเมทิลเลชันของ H3K36 ( H3K36me ) ^{[ 21 ] [ 29 ]}

การแสดงออกของ EZH2 ถูกควบคุมโดยการส่งสัญญาณของเอสโตรเจนในเยื่อบุผิวเต้านมปกติของมนุษย์และมะเร็งเต้านมของมนุษย์^{[ 30 ]}

การทำงานของ EZH2 ขึ้นอยู่กับการดึงดูดโดยคอมเพล็กซ์ PRC2 เป็นอย่างมาก โดยเฉพาะอย่างยิ่งโปรตีน WD40-repeat embryonic ectoderm development (EED)และโปรตีน zinc finger suppressor of zeste 12 (SUZ12)จำเป็นต่อการทำให้ปฏิสัมพันธ์ของ EZH2 กับสารตั้งต้นฮิสโตนมีเสถียรภาพ^{[ 31 ] [ 32 ]}เมื่อเร็วๆ นี้ มีการระบุไอโซฟอร์ม EZH2 สองแบบที่เกิดจากการสลับการต่อเชื่อมในมนุษย์ ได้แก่ EZH2α และ EZH2β ^{[ 33 ]}ไอโซฟอร์มทั้งสองมีองค์ประกอบที่ระบุว่ามีความสำคัญต่อการทำงานของ EZH2 รวมถึงสัญญาณระบุตำแหน่งนิวเคลียสตำแหน่งการจับ EED และ SUZ12 รวมถึงโดเมน SET ที่ได้รับการอนุรักษ์^{[ 33 ]}การศึกษาส่วนใหญ่จนถึงขณะนี้มุ่งเน้นไปที่ไอโซฟอร์ม EZH2α ที่ยาวกว่า แต่ EZH2β ซึ่งขาดเอ็กซอน 4 และ 8 ก็แสดงให้เห็นว่าทำงานได้^{[ 33 ]}นอกจากนี้ คอมเพล็กซ์ PRC2/EZH2β ยังทำงานกับยีนที่แตกต่างจากคู่ของ PRC2/EZH2α ซึ่งแสดงให้เห็นว่าไอโซฟอร์มแต่ละตัวอาจทำหน้าที่ควบคุมยีนกลุ่มย่อยที่เฉพาะเจาะจง^{[ 33 ]}หลักฐานเพิ่มเติมชี้ให้เห็นว่า EZH2 อาจมีความสามารถในการเติมหมู่เมทิลที่ไลซีนได้โดยไม่ขึ้นกับการเชื่อมโยงกับ PRC2 เมื่อ EZH2 ถูกควบคุมให้อยู่ในระดับสูง^{[ 17 ]}

การเมทิลเลชันคือการเติม -CH ₃หรือหมู่เมทิล ลงในโมเลกุลอื่น ในทางชีววิทยา การเมทิลเลชันมักถูกเร่งปฏิกิริยาโดยเอนไซม์ และหมู่เมทิลมักถูกเติมลงในโปรตีนหรือกรดนิวคลีอิก ในการเมทิลเลชันที่เร่งปฏิกิริยาโดย EZH2 กรดอะมิโนไลซีนในฮิสโตน h3 จะถูกเมทิลเลชัน กรดอะมิโนนี้สามารถถูกเมทิลเลชันได้ถึงสามครั้งบน หมู่ แอมโมเนียม ปลายสุด ไล ซีนที่ถูกเมทิลเลชันเหล่านี้มีความสำคัญในการควบคุมการแสดงออกของยีนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และมีบทบาทเชิงหน้าที่ในการสร้างเฮเทอโรโครมาตินการปิดใช้งานโครโมโซม Xและการควบคุมการถอดรหัส^{[ 34 ]}ในโครโมโซมของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม การเมทิลเลชันของไลซีนในฮิสโตนสามารถกระตุ้นหรือยับยั้งยีนได้ ขึ้นอยู่กับตำแหน่งของการเมทิลเลชัน งานวิจัยล่าสุดแสดงให้เห็นว่าอย่างน้อยส่วนหนึ่งของฟังก์ชันการปิดการทำงานของคอมเพล็กซ์ EZH2 คือการเติมหมู่เมทิลลง บน ฮิสโตน H3ที่ไลซีน 27 ^{[ 35 ]}การเติมหมู่เมทิลและการดัดแปลงอื่นๆ เกิดขึ้นบนฮิสโตน การดัดแปลงด้วยหมู่เมทิลสามารถส่งผลต่อการจับกันของโปรตีนกับฮิสโตนเหล่านี้ และอาจกระตุ้นหรือยับยั้งการถอดรหัสได้^{[ 24 ]}

EZH2 เป็นสมาชิกของ ตระกูล โดเมน SETของไลซีนเมทิลทรานสเฟอเรสซึ่งทำหน้าที่เติมหมู่เมทิลให้กับโซ่ข้างไลซีนของโปรตีนที่เป็นสารตั้งต้น^{[ 36 ]}เมทิลทรานสเฟอเรส SET ขึ้นอยู่กับโคแฟคเตอร์ S-Adenosyl methionine (SAM) เพื่อทำหน้าที่เป็นผู้ให้เมทิลสำหรับกิจกรรมเร่งปฏิกิริยา โปรตีนโดเมน SET แตกต่างจากเมทิลทรานสเฟอเรส ที่ขึ้นอยู่กับ SAM อื่นๆ ตรงที่พวกมันจับกับสารตั้งต้นและโคแฟคเตอร์ SAM ที่ด้านตรงข้ามของบริเวณออกฤทธิ์ของเอนไซม์ การวางแนวของสารตั้งต้นและโคแฟคเตอร์นี้ทำให้ SAM สามารถแยกตัวออกได้โดยไม่รบกวนการจับกับสารตั้งต้น และสามารถนำไปสู่การเติมหมู่เมทิลที่ไลซีนหลายรอบโดยไม่ต้องแยกตัวของสารตั้งต้น^{[ 36 ]}

แม้ว่าจะยังไม่มีการกำหนดโครงสร้างผลึกของ EZH2 ที่จับกับสารตั้งต้นหรือที่จับกับ SAM แต่การจัดเรียงโครงสร้าง STAMP กับเมทิลทรานสเฟอเรส SET7/9 ของมนุษย์แสดงให้เห็นว่ามี กรด อะมิโนไทโรซีน ที่อนุรักษ์ไว้ ในตำแหน่งที่เกือบจะเหมือนกันภายในบริเวณที่คาดว่าเป็นบริเวณออกฤทธิ์ของ EZH2

ก่อนหน้านี้มีการเสนอว่าไทโรซีน 726 ในบริเวณออกฤทธิ์ของ EZH2 ทำหน้าที่เป็นเบสทั่วไปเพื่อดีโปรโตเนตไลซีนที่เป็นสารตั้งต้น แต่ผลกระทบของไอโซโทปจลนศาสตร์บ่งชี้ว่าสารตกค้างในบริเวณออกฤทธิ์ไม่ได้เกี่ยวข้องโดยตรงกับเคมีของปฏิกิริยาเมทิลทรานสเฟอเรส^{[ 37 ]}การทดลองเหล่านี้สนับสนุนกลไกที่สารตกค้างลดค่าpKaของสารตกค้างไลซีนที่เป็นสารตั้งต้น ในขณะเดียวกันก็สร้างช่องทางให้น้ำเข้าถึงโซ่ข้างไลซีนภายในบริเวณออกฤทธิ์ น้ำที่เป็นตัวทำละลายจำนวนมากสามารถดีโปรโตเนตโซ่ข้างไลซีนได้อย่างง่ายดาย ทำให้เกิดการกระตุ้นสำหรับการโจมตีแบบนิวคลีโอฟิลิกของโคแฟคเตอร์ SAM ใน ปฏิกิริยาคล้าย S _N 2ส่งผลให้เกิดการถ่ายโอนหมู่เมทิลจาก SAM ไปยังโซ่ข้างไลซีน^{[ 37 ]}

EZH2 ทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยาโมโนและไดเมทิลเลชันของ H3K27 เป็นหลัก แต่การกลายพันธุ์ของกรดอะมิโนไทโรซีน 641 เป็นฟีนิลอะลานีน (Y641F) ซึ่งมีความสำคัญทางคลินิก ส่งผลให้กิจกรรมไตรเมทิลเลชันของ H3K27 สูงขึ้น^{[ 37 ] [ 38 ]}มีการเสนอว่าการกำจัดหมู่ไฮดรอกซิลบน Y641 จะช่วยขจัดอุปสรรคทางสเตอริกและทำให้สามารถรองรับหมู่เมทิลที่สามบนไลซีนที่เป็นสารตั้งต้นได้

EZH2 เป็นเป้าหมายที่น่าสนใจสำหรับการบำบัดโรคมะเร็ง เนื่องจากช่วยให้เซลล์มะเร็งแบ่งตัวและแพร่กระจาย พบว่ามีปริมาณมากกว่าในเซลล์ปกติในมะเร็งหลายชนิด รวมถึงมะเร็งเต้านม มะเร็งต่อมลูกหมาก มะเร็งกระเพาะปัสสาวะมะเร็งมดลูกและ มะเร็ง ไตตลอดจนมะเร็งผิวหนังและมะเร็งต่อมน้ำ เหลือง EZH2 เป็นยีนยับยั้ง ดังนั้นเมื่อมีการแสดงออกมากเกินไป ยีนยับยั้งเนื้องอกหลายตัวที่ปกติเปิดใช้งานอยู่จะถูกปิดใช้งาน การยับยั้งการทำงานของ EZH2 ทำให้เนื้องอกร้ายหดตัว ลง ในบางกรณีที่รายงาน เนื่องจากยีนยับยั้งเนื้องอกเหล่านั้นไม่ได้ถูกปิดการทำงานโดย EZH2 ^{[ 39 ]}โดยทั่วไป EZH2 จะไม่แสดงออกในผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดี พบได้เฉพาะในเซลล์ที่กำลังแบ่งตัวอย่างแข็งขัน เช่น เซลล์ที่ทำงานอยู่ระหว่างการพัฒนาของทารกในครรภ์^{[ 40 ]}ด้วยลักษณะเฉพาะนี้ การแสดงออกมากเกินไปของ EZH2 สามารถใช้เป็นเครื่องหมายวินิจฉัยโรคมะเร็งและโรคความเสื่อมของระบบประสาทบางชนิดได้^{[ 15 ]}อย่างไรก็ตาม มีบางกรณีที่ยากจะบอกได้ว่าการแสดงออกมากเกินไปของ EZH2 เป็นสาเหตุของโรคหรือเป็นเพียงผลที่ตามมา หากเป็นเพียงผลที่ตามมา การกำหนดเป้าหมาย EZH2 เพื่อยับยั้งอาจไม่สามารถรักษาโรคได้ ตัวอย่างหนึ่งของเส้นทางมะเร็งที่ EZH2 มีบทบาทคือเส้นทาง pRB-E2F ซึ่งอยู่ปลายน้ำจาก เส้นทาง pRB-E2Fและสัญญาณจากเส้นทางนี้ทำให้เกิดการแสดงออกมากเกินไปของ EZH2 ^{[ 41 ]}คุณลักษณะที่สำคัญอีกประการหนึ่งของ EZH2 คือ เมื่อ EZH2 แสดงออกมากเกินไป มันสามารถกระตุ้นยีนได้โดยไม่ต้องสร้างPRC2ซึ่งเป็นปัญหาเพราะหมายความว่ากิจกรรมการเมทิลเลชั่นของเอนไซม์ไม่ได้ถูกควบคุมโดยการสร้างคอมเพล็กซ์ ในเซลล์มะเร็งเต้านม EZH2 จะกระตุ้นยีนที่ส่งเสริมการแพร่กระจายและการอยู่รอดของเซลล์^{[ 17 ]}นอกจากนี้ยังสามารถกระตุ้นยีนควบคุมเช่นc-mycและcyclin D1โดยการโต้ตอบกับปัจจัยการส่งสัญญาณ Wnt ^{[ 42 ]}ที่สำคัญ การกลายพันธุ์ของไทโรซีน 641 ในโดเมน SET ที่ทำงานอยู่ไปเป็นกรดอะมิโนที่แตกต่างกันหลายชนิดถือเป็นลักษณะทั่วไปของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดบีเซลล์บางชนิด^{[ 43 ]}

การพัฒนาสารยับยั้ง EZH2 และการป้องกันการเมทิลเลชั่นของฮิสโตนที่ไม่พึงประสงค์ของยีนยับยั้งเนื้องอกเป็นแนวทางที่มีศักยภาพในการวิจัยโรคมะเร็ง การพัฒนาสารยับยั้ง EZH2 มุ่งเน้นไปที่การกำหนดเป้าหมาย ที่บริเวณออกฤทธิ์ของ โดเมน SETของโปรตีน มีการพัฒนาสารยับยั้ง EZH2 หลายชนิดแล้ว ณ ปี 2015 ได้แก่3-deazaneplanocin A (DZNep), EPZ005687, EI1, GSK126 และ UNC1999

ดีซีเนป

DZNep มีคุณสมบัติต้านไวรัสและต้านมะเร็งได้ เนื่องจากช่วยลดระดับ EZH2 และกระตุ้นการเกิดอะพอพโทซิสในเซลล์มะเร็งเต้านมและมะเร็งลำไส้ใหญ่^{[ 44 ]} DZNep ยับยั้งการไฮโดรไลซิสของ S-adenosyl-L-homocysteine ​​(SAH) ซึ่งเป็นสารยับยั้งเมทิลทรานสเฟอเรสของโปรตีนทั้งหมด ส่งผลให้ความเข้มข้นของ SAH ในเซลล์เพิ่มขึ้น ซึ่งจะไปยับยั้ง EZH2 อย่างไรก็ตาม DZNep ไม่ได้จำเพาะเจาะจงกับ EZH2 เท่านั้น แต่ยังยับยั้งเมทิลทรานสเฟอเรสของ DNA อื่นๆ ด้วย

EPZ005687

ในปี 2555 บริษัท Epizyme ได้เปิดเผย EPZ005687 ซึ่งเป็นสารยับยั้งการแข่งขันของ S-adenosylmethionine ( SAM ) ที่มีความจำเพาะมากกว่า DZNep โดยมีความจำเพาะต่อ EZH2 เพิ่มขึ้น 50 เท่าเมื่อเทียบกับEZH1ยานี้ปิดกั้นการทำงานของ EZH2 โดยการจับกับบริเวณออกฤทธิ์ของโดเมน SET ของเอนไซม์ EPZ005687 ยังสามารถยับยั้ง EZH2 กลายพันธุ์ Y641 และ A677 ซึ่งอาจนำไปใช้ในการรักษาโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดไม่ใช่ฮอดจ์กินได้^{[ 45 ]}

ทาเซเมโทสแตท

ในปี 2556 Epizyme เริ่มการทดลองทางคลินิกเฟส I ด้วยสารยับยั้ง EZH2 อีกตัวหนึ่ง คือtazemetostat (EPZ-6438) สำหรับผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดบีเซลล์^{[ 49 ]}ในปี 2563 tazemetostatซึ่งมีชื่อทางการค้าว่า Tazverik ได้รับการอนุมัติแบบเร่งด่วน จาก FDA สำหรับการรักษามะเร็งเนื้อเยื่อบุผิวชนิดแพร่กระจายหรือลุกลามเฉพาะที่ และ ได้ รับการอนุมัติแบบเร่งด่วนสำหรับการรักษาผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดฟอลลิคูลาร์ที่กลับมาเป็นซ้ำในปลายปีนั้น^{[ 50 ]}

ไซเนฟุงกิน

Sinefungin เป็นสารยับยั้งการแข่งขันกับ SAM อีกตัวหนึ่ง อย่างไรก็ตาม เช่นเดียวกับ DZNep มันไม่ได้จำเพาะเจาะจงกับ EZH2 ^{[ 48 ]}มันทำงานโดยการจับกับช่องจับโคแฟคเตอร์ของ DNA เมทิลทรานสเฟอเรสเพื่อบล็อกการถ่ายโอนเมทิล EI1 เป็นสารยับยั้งอีกตัวหนึ่งที่พัฒนาโดยNovartisซึ่งแสดงฤทธิ์ยับยั้ง EZH2 ในเซลล์มะเร็งต่อมน้ำเหลือง รวมถึงเซลล์ที่มีการกลายพันธุ์ Y641 ^{[ 46 ]}กลไกของสารยับยั้งนี้ยังเกี่ยวข้องกับการแข่งขันกับโคแฟคเตอร์ SAM ในการจับกับ EZH2 ^{[ 46 ]}

จีเอสเค126

GSK126 เป็นสารยับยั้ง EZH2 ที่มีศักยภาพสูงและแข่งขันกับ SAM ซึ่งพัฒนาโดยGlaxoSmithKlineโดยมีความเลือกจำเพาะมากกว่า EZH1 ถึง 150 เท่า และมีค่า K _iอยู่ที่ 0.5-3 nM ^{[ 47 ]} UNC1999 ได้รับการพัฒนาเป็นอะนาล็อกของ GSK126 และเป็นสารยับยั้ง EZH2 ที่สามารถดูดซึมเข้าสู่ร่างกายได้ทางปากตัวแรกที่แสดงฤทธิ์ อย่างไรก็ตาม มีความเลือกจำเพาะน้อยกว่า GSK126 และยังจับกับ EZH1 ด้วย ซึ่งเพิ่มศักยภาพในการเกิดผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์

กำลังมีการศึกษาการบำบัดแบบผสมผสานว่าเป็นวิธีการรักษาที่เป็นไปได้เมื่อการรักษาหลักเริ่มล้มเหลวอีโทโพ ไซด์ ซึ่งเป็นสารยับยั้ง โทโพไอโซเมอเรส เมื่อใช้ร่วมกับสารยับยั้ง EZH2 จะมีประสิทธิภาพมากขึ้นสำหรับมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กที่มีการกลายพันธุ์ของBRG1และEGFR ^{[ 39 ] อย่างไรก็ตาม EZH2 และการเมทิลเลชั่นของไลซีนอาจมีฤทธิ์ยับยั้งเนื้องอก ได้}เช่น ในกลุ่มอาการไมอีโลดิสพลาสติก [ ^{51 ]}ซึ่งบ่งชี้ว่าการยับยั้ง EZH2 อาจไม่เป็นประโยชน์ในทุกกรณี

EZH2 มีความสำคัญต่อการควบคุมเอพิเจเนติกของรูปแบบเฉพาะระหว่างการสร้างกระดูกอ่อนและ กระดูก ^{[ 52 ]}หรือการพัฒนาของกระดูกและกระดูกอ่อนขององค์ประกอบโครงกระดูกใบหน้าและกะโหลกศีรษะ โดยการยับยั้งสารยับยั้ง EZH2 ส่งเสริมการสร้างกระดูกและกระดูกอ่อนในลักษณะโครงกระดูกใบหน้าที่เกิดขึ้นจากสันประสาท การแสดงออกของ EZH2 ที่สูงกว่าค่าเฉลี่ยได้กลายเป็นเครื่องหมายทางชีวภาพสำหรับมะเร็งเต้านม ชนิดรุนแรงที่สุด ที่เรียกว่ามะเร็งเต้านมอักเสบ (IBC) แต่ในปี 2013 การศึกษาที่ดำเนินการโดย Zhaomei Mu และเพื่อนร่วมงานของเขาสรุปว่ายีนที่ถูกน็อคดาวน์สำหรับ EZH2 ยับยั้งทั้งการเคลื่อนย้ายและการบุกรุกของเซลล์ IBC นอกจากนี้ในร่างกายยีนที่ถูกน็อคดาวน์ยังยับยั้งการเติบโตของเนื้องอก ซึ่งน่าจะเกิดจากการมีหลอดเลือดน้อยลงหรือการสร้างหลอดเลือดใหม่ที่ลดลงในเนื้องอกที่ถูกน็อคดาวน์ EZH2 เมื่อเทียบกับเนื้องอก EZH2 ^{[ 53 ]}

การกลายพันธุ์ในยีน EZH2 เชื่อมโยงกับกลุ่มอาการวีเวอร์ซึ่งเป็นโรคหายากที่มีลักษณะเฉพาะคืออายุของกระดูกที่สูงกว่าปกติศีรษะโตและตาห่าง^{[ 14 ]}กรดอะมิโนฮิสติดีนในบริเวณออกฤทธิ์ของ EZH2 ชนิดปกติถูกกลายพันธุ์เป็นไทโรซีนในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นกลุ่มอาการวีเวอร์^{[ 14 ]}การกลายพันธุ์นี้อาจรบกวนการจับกับโคแฟคเตอร์และทำให้การทำงานตามธรรมชาติของโปรตีนหยุดชะงัก^{[ 14 ]}

Enhancer of zeste (E(z)) ถูกระบุครั้งแรกในDrosophila melanogasterและต่อมาได้มีการระบุและตั้งชื่อโฮโมล็อกในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมว่าEZH1 (enhancer of zeste homolog 1) และ EZH2 (enhancer of zeste homolog 2) ^{[ 55 ]} EZH2 มีการอนุรักษ์ไว้อย่างสูงตลอดวิวัฒนาการมันและโฮโมล็อกของมันมีบทบาทสำคัญในการพัฒนา การจำแนกเซลล์ และการแบ่งเซลล์ในพืช แมลง ปลา และสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม^{[ 17 ] [ 21 ] [ 56 ] [ 57 ]}แผนภูมิอนุกรมวิธานต่อไปนี้แสดงให้เห็นถึงการกระจายตัวของ EZH2 ในหลากหลายสายพันธุ์^{[ 58 ] [ 59 ]}

• ยีน Ezh2