อ่าน 13 นาที
เมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลตเรดักเทส
เมทิลี น เตตระไฮโดรโฟเลตเรดักเทส ( MTHFR ) เป็น เอนไซม์ ที่จำกัดอัตราใน วงจรเมทิล และถูกเข้ารหัสโดย ยีน MTHFR [ 5 ] เมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลตเรดักเทสเร่งปฏิกิริยาการเปลี่ยน...
เมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลตเรดักเทส
| เอ็มทีเอชอาร์ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | MTHFR , entrez:4524, เมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลตเรดักเทส | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | OMIM : 607093 ; MGI : 106639 ; HomoloGene : 4349 ; GeneCards : MTHFR ; OMA : MTHFR - orthologs | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
เมทิลี นเตตระไฮโดรโฟเลตเรดักเทส ( MTHFR ) เป็น เอนไซม์ที่จำกัดอัตราในวงจรเมทิลและถูกเข้ารหัสโดยยีนMTHFR [ 5 ]เมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลตเรดักเทสเร่งปฏิกิริยาการเปลี่ยน5,10-เมทิลีนเตตระ ไฮโดรโฟเลต เป็น5-เมทิลเตตระไฮโดร โฟเลต ซึ่งเป็นโคซับสเตรตสำหรับการรีเมทิลเลชัน ของ โฮโมซิสเท อีน เป็นเมไทโอนีนความแปรผันตามธรรมชาติในยีนนี้พบได้ทั่วไปในคนที่มีสุขภาพดี แม้ว่าจะมีรายงานว่าบางรูปแบบมีอิทธิพลต่อความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดอุดตันความ ผิดปกติ ของท่อประสาทโรคอัลไซเมอร์และภาวะสมองเสื่อมรูปแบบอื่นๆมะเร็งลำไส้ใหญ่และมะเร็งเม็ดเลือด ขาวเฉียบพลัน แต่ผลการศึกษาในระยะเริ่มต้นขนาดเล็กยังไม่ได้รับการยืนยันซ้ำ การกลายพันธุ์บางอย่างในยีนนี้เกี่ยวข้องกับภาวะขาดเมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลตเรดักเทส[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]การขาดเอนไซม์คอมเพล็กซ์ I ร่วมกับอัมพาตครึ่งซีกแบบเกร็งที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อย ยังเชื่อมโยงกับ ตัวแปร MTHFR ด้วย นอกจากนี้การเกิดเมทิลเลชั่นมาก เกินไปของโปรโมเตอร์ที่ผิดปกติ ของยีนนี้ยังเกี่ยวข้องกับภาวะมีบุตรยากในเพศชายและการแท้งบุตรซ้ำซาก[ 9 ] [ 10 ]
ชีวเคมี
| เมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลตเรดักเทส [NAD(P)H] | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 แผนภาพแสดงกระบวนการแตกพันธะคาร์บอน-ไนโตรเจนแบบรีดักชัน (แสดงด้วยเส้นหย wavy line) ที่เร่งปฏิกิริยาโดยเอนไซม์เมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลตเรดักเทส | |||||||||
| ตัวระบุ | |||||||||
| หมายเลข EC | 1.5.1.20 | ||||||||
| หมายเลข CAS | 9028-69-7 | ||||||||
| ฐานข้อมูล | |||||||||
| อินท์เอ็นซ์ | มุมมองของ IntEnz | ||||||||
| เบรนด้า | เบรนด้าเข้าร่วม | ||||||||
| เอ็กซ์แพซี่ | มุมมองของ NiceZyme | ||||||||
| เคกก์ | รายการ KEGG | ||||||||
| เมตาไซค์ | วิถีการเผาผลาญ | ||||||||
| ไพรแอม | ประวัติโดยย่อ | ||||||||
| โครงสร้างPDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| ออนโทโลยีของยีน | อามิโก้ / ควิกโก้ | ||||||||
| |||||||||
ในขั้นตอนที่จำกัดอัตราของวัฏจักรเมทิล เอนไซม์ MTHFR จะลด5,10-เมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลต (สารตั้งต้น) อย่างถาวรให้กลายเป็น5-เมทิลเตตระไฮโดรโฟเลต (ผลิตภัณฑ์)
- 5,10-เมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลตใช้ในการแปลง dUMP เป็น dTMP เพื่อการสังเคราะห์ไทมิดีนแบบใหม่
- 5-เมทิลเตตระไฮโดรโฟเลตถูกนำมาใช้ในการเปลี่ยนโฮโมซิสเทอีน ( กรดอะมิโน ที่อาจเป็นพิษ ) ให้เป็น เมไทโอ นีน โดย เอนไซม์เมไทโอนีนซินเทส (โปรดทราบว่าโฮโมซิสเทอีนยังสามารถเปลี่ยนเป็นเมไทโอนีนได้โดยเอนไซม์เบทาอีน- โฮโมซิสเทอีนเมทิลทรานสเฟอเรส (BHMT) ซึ่งไม่ขึ้นอยู่กับโฟเลต)
MTHFR มีโคแฟคเตอร์ฟลาวิน ที่ จับอยู่ และใช้ NAD(P)H เป็นตัวรีดิวซ์
โครงสร้าง
MTHFR ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมประกอบด้วย โดเมนเร่งปฏิกิริยา ที่ปลาย Nและ โดเมนควบคุม ที่ปลาย C MTHFR มีโปรโมเตอร์อย่างน้อยสองตัวและไอโซฟอร์ม สองชนิด (70 kDa และ 77 kDa) [ 11 ]
ระเบียบข้อบังคับ
กิจกรรมของ MTHFR อาจถูกยับยั้งโดยการจับกับไดไฮโดรโฟเลต (DHF) [ 12 ]และS -อะดีโนซิลเมไทโอนีน (SAM หรือ AdoMet) [ 13 ]นอกจากนี้ MTHFR ยังสามารถถูกฟอสโฟรีเลตได้ ซึ่งจะลดกิจกรรมลงประมาณ 20% และทำให้สามารถถูกยับยั้งโดย SAM ได้ง่ายขึ้น[ 14 ]
พันธุศาสตร์
เอนไซม์นี้ถูกเข้ารหัสโดยยีนที่มีสัญลักษณ์MTHFRบนโครโมโซม 1ตำแหน่ง p36.3 ในมนุษย์[ 15 ]มีลำดับดีเอ็นเอที่แตกต่างกัน ( โพลีมอร์ฟิซึมทางพันธุกรรม ) ที่เกี่ยวข้องกับยีนนี้
ในปี พ.ศ. 2543 รายงานฉบับหนึ่งระบุว่าจำนวนโพลีมอร์ฟิซึมเพิ่มขึ้นเป็น 24 รายการ[ 16 ]
โพลีมอร์ฟิซึมแบบนิวคลีโอไทด์เดี่ยว (SNP) สองตัวที่ได้รับการศึกษามากที่สุดคือ C677T ( rs1801133 ) และ A1298C ( rs1801131 )
แม้ว่าการศึกษาที่ตีพิมพ์หลายฉบับจะแสดงความสัมพันธ์ระหว่าง SNP เหล่านี้กับโรคต่างๆ มากมาย แต่ American College of Medical Genetics ได้ออกแนวทางปฏิบัติอย่างเป็นทางการที่แนะนำไม่ให้ทำการทดสอบหรือรายงานเกี่ยวกับตัวแปรทั้งสองนี้ โดยอ้างว่า "การวิเคราะห์เมตาครั้งล่าสุดได้พิสูจน์แล้วว่าไม่มีความสัมพันธ์ระหว่างภาวะ hyperhomocysteinemia กับความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจ และระหว่างสถานะโพลีมอร์ฟิซึม MTHFR กับความเสี่ยงต่อภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ มีหลักฐานเพิ่มมากขึ้นว่าการทดสอบโพลีมอร์ฟิซึม MTHFR มีประโยชน์ทางคลินิกน้อยมาก" [ 17 ]อย่างไรก็ตาม การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าการมีอยู่ของโพลีมอร์ฟิซึม C677T และ/หรือ A1298C อาจมีผลกระทบอย่างมากต่อการตอบสนองของเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวต่อการบำบัดที่มุ่งเป้าไปที่ MYC การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าการขาด MTHFR ทำให้เซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวมีความต้านทานต่อยาที่มุ่งเป้าไปที่ MYC หลายชนิดมากขึ้น รวมถึงสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กของโปรตีน BET [ 18 ]
SNP C677T (อะลานีน222วาลีน)
นิว คลีโอไทด์ MTHFR ที่ตำแหน่ง 677 ในยีนมีความเป็นไปได้สองแบบ คือ C ( ไซโตซีน ) หรือ T ( ไทมีน ) C ที่ตำแหน่ง 677 (ทำให้เกิดอะลานีนที่กรดอะมิโน 222) เป็นอัลลีลอ้างอิง อัลลีล 677T (ทำให้เกิดการแทนที่ด้วยวาลีนที่กรดอะมิโน 222) เข้ารหัส เอนไซม์ทางเลือกที่ ไม่เสถียรต่อความร้อนซึ่งมีกิจกรรมลดลง ทั้งจีโนไทป์อ้างอิงและทางเลือกพบได้ทั่วไป โดยความถี่ของอัลลีลทางเลือกอยู่ที่ 10-35% ขึ้นอยู่กับเชื้อสาย[ 19 ]
บุคคลที่มีสำเนา 677C สองชุด (677CC) มีจีโนไทป์ที่พบได้บ่อยที่สุด บุคคล 677TT (โฮโมไซกัส) มีกิจกรรม MTHFR ต่ำกว่าบุคคล CC หรือ CT (เฮเทอโรไซกัส) ประมาณร้อยละสิบของ ประชากร อเมริกาเหนือเป็น T- โฮโมไซกัสสำหรับโพลีมอร์ฟิซึมนี้ มีความแปรปรวนทางชาติพันธุ์ในความถี่ของอัลลีล T – ความถี่ในชาวเมดิเตอร์เรเนียน/ฮิสแปนิกสูงกว่าความถี่ในชาวคอเคเชียน ซึ่งสูงกว่าในชาวแอฟริกัน/แอฟริกันอเมริกัน[ 20 ]
ระดับความเปราะบางของเอนไซม์ต่อความร้อน (ประเมินจากกิจกรรมที่เหลืออยู่หลังจากการทำให้ไม่ทำงานด้วยความร้อน) สูงกว่ามากในบุคคล 677TT (18–22%) เมื่อเทียบกับ 677CT (56%) และ 677CC (66–67%) [ 21 ]บุคคล 677TT มีแนวโน้มที่จะมีภาวะโฮโมซิสเตอีน ในเลือดสูงเล็กน้อย (ระดับโฮโมซิสเตอีนในเลือดสูง) เนื่องจากพวกเขามี MTHFR ที่ทำงานได้น้อยกว่าในการผลิต 5-เมทิลเตตระไฮโดรโฟเลต (ซึ่งใช้ในการลดโฮโมซิสเตอีน) การบริโภควิตามินโฟเลต ในอาหารต่ำ ก็อาจทำให้เกิดภาวะโฮโมซิสเตอีนในเลือดสูงเล็กน้อยได้เช่นกัน
การบริโภคโฟเลตต่ำส่งผลกระทบต่อบุคคลที่มีจีโนไทป์ 677TT มากกว่าบุคคลที่มีจีโนไทป์ 677CC/CT บุคคลที่มีจีโนไทป์ 677TT (แต่ไม่ใช่ 677CC/CT) ที่มี ระดับโฟเลต ในพลาสมา ต่ำ มีความเสี่ยงที่จะมีระดับโฮโมซิสเตอีนในพลาสมาสูงขึ้น[ 22 ]ในการศึกษาเกี่ยวกับ MTHFR รีคอมบิแนนท์ของมนุษย์ โปรตีนที่เข้ารหัสโดย 677T สูญเสียโคแฟคเตอร์ FAD เร็วกว่าโปรตีนชนิดปกติถึงสามเท่า[ 23 ] 5-เมทิล-THF ชะลออัตราการปล่อย FAD ในเอนไซม์ทั้งชนิดปกติและชนิดกลายพันธุ์ แม้ว่าจะเกิดขึ้นในเอนไซม์กลายพันธุ์ในระดับที่มากกว่ามาก[ 23 ]ภาวะโฟเลตต่ำและการสูญเสีย FAD ที่ตามมาทำให้เอนไซม์มีความไม่เสถียรต่อความร้อนมากขึ้น ซึ่งเป็นคำอธิบายสำหรับระดับโฮโมซิสเตอีนและเมทิลเลชั่นของ DNA ที่เป็นปกติในบุคคลที่มีจีโนไทป์ 677TT ที่ได้รับโฟเลตเพียงพอ
โพลีมอร์ฟิซึมนี้และภาวะไฮเปอร์โฮโมซิสเตอีนในระดับเล็กน้อยมีความเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของท่อประสาทในลูกหลาน ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นสำหรับภาวะแทรกซ้อนของการตั้งครรภ์ ภาวะแทรกซ้อนอื่นๆ ของการตั้งครรภ์[ 24 ]ภาวะลิ่มเลือด อุดตัน ในหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดดำและโรคหัวใจและหลอดเลือด [ 25 ] บุคคล 677TT มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นสำหรับโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟบลาสติกเฉียบพลัน [ 26 ] และมะเร็งลำไส้ใหญ่[ 27 ]
การกลายพันธุ์ใน ยีน MTHFRอาจเป็นหนึ่งในปัจจัยที่นำไปสู่ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการเกิดโรคจิตเภท[ 28 ]ผู้ป่วยโรคจิตเภทที่มีอัลลีลเสี่ยง (T\T) แสดงให้เห็นถึงความบกพร่องมากขึ้นในงาน การทำงาน ของผู้บริหาร[ 29 ]
จีโนไทป์ C677T เคยมีความเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการแท้งบุตรซ้ำ (RPL) ในกลุ่มที่ไม่ใช่คนผิวขาว[ 30 ]อย่างไรก็ตาม ความเชื่อมโยงนี้ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าไม่เป็นความจริงในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา แนวทางการแนะนำของวิทยาลัยพันธุศาสตร์การแพทย์แห่งอเมริกาในปัจจุบันระบุว่า ผู้ที่มีภาวะแท้งบุตรซ้ำไม่ควรได้รับการทดสอบหาความแปรผันในยีน MTHFR
นอกจากนี้ยังมีความเชื่อมโยงเบื้องต้นระหว่างการกลายพันธุ์ของ MTHFR และภาวะสมองเสื่อมการศึกษาหนึ่งในประชากรผู้สูงอายุชาวญี่ปุ่น[ 31 ]พบความสัมพันธ์ระหว่างการกลายพันธุ์ MTHFR 677CT ซึ่งเป็นโพลีมอร์ฟิซึมของApo Eและภาวะสมองเสื่อมบางประเภท งานวิจัยอื่น ๆ พบว่าบุคคลที่มีการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับโฟเลตอาจยังคงมีภาวะขาดโฟเลตได้แม้ว่าระดับโฟเลต ในเลือด จะอยู่ในช่วงปกติ[ 32 ]และแนะนำให้เสริมเมทิลเตตระไฮโดรโฟเลตเพื่อป้องกันและรักษาภาวะสมองเสื่อม (รวมถึงภาวะซึมเศร้า) การศึกษาในปี 2011 จากประเทศจีนยังพบว่า SNP C677T มีความเกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์ในประชากรชาวเอเชีย (แต่ไม่พบในชาวคอเคเชียน) [ 33 ]
โพลีมอร์ฟิซึม C677T เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของกล้ามเนื้อหัวใจตายในประชากรชาวแอฟริกัน อเมริกาเหนือ และผู้สูงอายุ[ 34 ]
ศูนย์ ควบคุมและป้องกันโรค (CDC)มีหน้าเว็บเพจที่ให้ข้อมูลเกี่ยวกับ"ยีน MTHFR กรดโฟลิก และการป้องกันความผิดปกติของท่อประสาท"ศูนย์แห่งชาติว่าด้วยความพิการแต่กำเนิดและความบกพร่องทางพัฒนาการ ศูนย์ควบคุมและป้องกันโรค 27 พฤษภาคม 2025 สืบค้นเมื่อ6 มิถุนายน 2025
SNP A1298C (กลูตาเมต429อะลานีน)
ที่นิวคลีโอไทด์ 1298 ของ MTHFR มีความเป็นไปได้สองแบบคือ A หรือ C 1298A (ทำให้เกิด Glu ที่กรดอะมิโน 429) เป็นแบบที่พบได้บ่อยที่สุด ในขณะที่ 1298C (ทำให้เกิดการแทนที่ Ala ที่กรดอะมิโน 429) พบได้น้อยกว่า[ 35 ] 1298AA เป็นแบบโฮโมไซกัส "ปกติ" 1298AC เป็นแบบเฮเทโรไซกัส และ 1298CC เป็นแบบโฮโมไซกัสสำหรับ "ตัวแปร" ในการศึกษา MTHFR รีคอมบิแนนท์ของมนุษย์ โปรตีนที่เข้ารหัสโดย 1298C ไม่สามารถแยกแยะได้จาก 1298A ในแง่ของกิจกรรม ความไม่เสถียรต่อความร้อน การปล่อย FAD หรือผลการป้องกันของ 5-methyl-THF [ 23 ]การกลายพันธุ์ C ดูเหมือนจะไม่ส่งผลกระทบต่อโปรตีน MTHFR ไม่ทำให้เกิด MTHFR ที่ไม่เสถียรต่อความร้อน และดูเหมือนจะไม่ส่งผลกระทบต่อระดับโฮโมซิสเตอีน อย่างไรก็ตาม มันส่งผลกระทบต่อการเปลี่ยน MTHF ไปเป็นBH4 (tetrahydrobiopterin) ซึ่งเป็นโคแฟคเตอร์ที่สำคัญในการผลิตสารสื่อประสาทและการสังเคราะห์ไน ตริกออกไซด์
มีการกล่าวถึงปฏิกิริยาย้อนกลับบางอย่าง ซึ่ง ทำให้เกิด เตตระไฮโดรไบโอเทอริน (BH4) เมื่อ 5-เมทิลเตตระไฮโดรโฟเลตถูกแปลงกลับไปเป็นเมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลต อย่างไรก็ตาม ความเห็นนี้ยังไม่เป็นที่ยอมรับกันโดยทั่วไป ปฏิกิริยาดังกล่าวเชื่อกันว่าต้องใช้ 5-MTHF และ SAMe อีกความเห็นหนึ่งคือ 5-MTHF ทำปฏิกิริยากับเพอร์ออกซีไนไตรต์จึงรักษาสาร BH4 ที่มีอยู่เดิมไว้ และไม่มีปฏิกิริยาย้อนกลับดังกล่าวเกิดขึ้น
โพลีมอร์ฟิซึม MTHFR A1298C ของมารดาเกี่ยวข้องกับ การตั้งครรภ์ที่ มีภาวะดาวน์ซินโดรมผลการวิเคราะห์กลุ่มย่อยและความไวแสดงให้เห็นว่าโพลีมอร์ฟิซึมนี้เป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการตั้งครรภ์ที่มีภาวะดาวน์ซินโดรมในประชากรชาวเอเชีย แต่ไม่ใช่ในประชากรชาวคอเคเชียน รวมถึงในการวิเคราะห์เมตาโดยรวมด้วย[ 36 ]
MTHFR A1298C อาจมีบทบาทเป็นตัวขับเคลื่อนในการพัฒนาโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรงหรือเป็นตัวบ่งชี้การทำนายหรือการวินิจฉัย โดยอาจใช้ร่วมกับ C677T [ 37 ]
การตรวจหาความแปรผันทางพันธุกรรมของยีน MTHFR
ได้มีการพัฒนาวิธีการ ARMS-PCR แบบไตรเพล็กซ์เตตระไพรเมอร์เพื่อตรวจจับโพลีมอร์ฟิซึม C677T และ A1298C พร้อมกับโพลีมอร์ฟิซึม A66G MTRR ในปฏิกิริยา PCR เดียว[ 38 ]
ภาวะขาด MTHFR อย่างรุนแรง
ภาวะขาด MTHFRอย่างรุนแรงนั้นหายาก (ประมาณ 50 รายทั่วโลก) และเกิดจากการกลายพันธุ์ที่ส่งผลให้เอนไซม์มีกิจกรรมเหลืออยู่เพียง 0–20% [ 16 ]ผู้ป่วยจะมีพัฒนาการล่าช้าการ ทำงาน ของกล้ามเนื้อและการเดิน ผิดปกติ ชักและความบกพร่องทางระบบประสาท และมีระดับโฮโมซิสเต อีน ในพลาสมาและปัสสาวะ สูงมาก รวมถึง ระดับ เมไทโอนีน ในพลาสมาต่ำถึงปกติ ภาวะขาดเอนไซม์นี้และการกลายพันธุ์ในMTHFRยังเชื่อมโยงกับภาวะอัมพาตครึ่งท่อนแบบเกร็งที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อยร่วมกับภาวะขาดคอมเพล็กซ์ I อีกด้วย[ 39 ]
การศึกษาวิจัยใน ประชากร ชาวอุยกูร์ ของจีน ระบุว่าการกลายพันธุ์ rs1801131 ใน MTHFR เกี่ยวข้องกับ nsCL/P ในประชากรชาวอุยกูร์ของจีน เมื่อพิจารณาจากลักษณะทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อมที่เป็นเอกลักษณ์ของประชากรชาวอุยกูร์ ผลการค้นพบเหล่านี้อาจเป็นประโยชน์ในการสำรวจพยาธิกำเนิดของโรคที่ซับซ้อนนี้[ 40 ]
เอพิเจเนติกส์
การเกิดไฮเปอร์เมทิลเลชันของโปรโมเตอร์ MTHFR ที่ ผิดปกติ มีความเกี่ยวข้องกับภาวะมีบุตรยากในผู้ชาย ยิ่งไปกว่านั้น ปรากฏการณ์เอพิเจเนติกที่ไม่เหมาะสมนี้ถูกสังเกตพบในตัวอย่างน้ำอสุจิของผู้ชายที่มีบุตรยากที่อยู่ในคู่ที่มีประวัติการแท้งบุตรซ้ำซาก[ 9 ]การเกิดไฮเปอร์เมทิลเลชันของโปรโมเตอร์ MTHFR ที่ไม่เหมาะสมอาจส่งผลกระทบต่อบทบาทสำคัญสองประการของการเมทิลเลชันของ DNAในเซลล์สเปิร์ม กระบวนการเมทิลเลชันของจีโนมโดยรวม และการประทับตราทางพันธุกรรมของยีนจากบิดา นอกจากนี้ การเกิดไฮเปอร์เมทิลเลชันของโปรโมเตอร์ยีน MTHFR ยังมีความเกี่ยวข้องกับการสูญเสียเมทิลเลชันที่ ยีนประทับตรา H19ในตัวอย่างน้ำอสุจิจากผู้ชายที่มีบุตรยาก[ 10 ]
ในฐานะเป้าหมายของยา
สารยับยั้ง MTHFR และการลดการแสดงออกของเอนไซม์ด้วยแอนติเซนส์ได้รับการเสนอให้เป็นวิธีการรักษาโรคมะเร็ง[ 41 ] โฟ เลตในรูปแบบที่ออกฤทธิ์ คือแอล-เมทิลโฟเลตอาจเหมาะสมที่จะใช้เป็นเป้าหมายในการรักษาภาวะที่ได้รับผลกระทบจากโพลีมอร์ฟิซึมของ MTHFR [ 42 ]
ปฏิกิริยาและการเผาผลาญ
ปฏิกิริยารวมที่เร่งปฏิกิริยาโดย MTHFR แสดงอยู่ในภาพด้านขวา ปฏิกิริยานี้ใช้ตัวให้ไฮไดรด์ NAD(P)H และโคแฟคเตอร์ FAD เอนไซม์ จาก E. coliมีความชอบอย่างมากต่อ ตัวให้ NADH ในขณะที่เอนไซม์ จาก สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีความจำเพาะต่อNADPH
คลิกที่ยีน โปรตีน และเมตาบอไลต์ด้านล่างเพื่อเชื่อมโยงไปยังบทความที่เกี่ยวข้อง[ § 1 ]
- ^แผนผังเส้นทางแบบโต้ตอบสามารถแก้ไขได้ที่ WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601 "
การแพทย์ทางเลือก
ด้วยการเติบโตของการตรวจทางพันธุกรรม แบบส่งตรงถึงผู้บริโภค อุตสาหกรรมการแพทย์ทางเลือกจึงมุ่งเป้าไปที่การทดสอบที่น่าสงสัยหลายประเภท[ 43 ]และการรักษาหลอกลวงที่มีกำไรสูงสำหรับโพลีมอร์ฟิซึม MTHFR ที่กล่าวอ้าง แม้ว่าจะไม่มีผลกระทบต่อสุขภาพที่พิสูจน์ได้จากการกลายพันธุ์เหล่านี้ก็ตาม[ 44 ]การส่งเสริมผลิตภัณฑ์เสริมอาหารและการรักษาอื่นๆ สำหรับโพลีมอร์ฟิซึม MTHFR โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่เน้นไปที่ ความผิดปกติ ของสเปกตรัมออทิสติก[ 45 ]ได้รับการขนานนามว่าเป็น " น้ำมันงู " การทดสอบ MTHFR แม้ว่าจะได้รับความนิยมมากขึ้น แต่โดยทั่วไปแล้วไม่จำเป็น เนื่องจากความสัมพันธ์ของการกลายพันธุ์ของยีน MTHFR กับโรคต่างๆ ยังไม่ได้รับการพิสูจน์ว่าเป็นความสัมพันธ์แบบเหตุและผลที่ชัดเจน[ 46 ]
ดูเพิ่มเติม
อ่านเพิ่มเติม
- Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV (กุมภาพันธ์ 2013). "แนวทางปฏิบัติของ ACMG: ขาดหลักฐานสำหรับการทดสอบโพลีมอร์ฟิซึม MTHFR"พันธุศาสตร์ทางการแพทย์ 15 ( 2): 153– 156. doi : 10.1038/gim.2012.165 . PMID 23288205 .
- Matthews RG (2003). "เมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลตเรดักเทส: โพลีมอร์ฟิซึมทั่วไปของมนุษย์และผลกระทบทางชีวเคมี" (PDF) . Chemical Record . 2 (1). นิวยอร์ก, NY: 4– 12. doi : 10.1002/tcr.10006 . hdl : 2027.42/35288 . PMID 11933257 .
- Schwahn B, Rozen R (2002). "Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: clinical consequences". American Journal of Pharmacogenomics . 1 (3): 189– 201. doi : 10.2165/00129785-200101030-00004 . PMID 12083967 . S2CID 84305709 .
- Iqbal MP, Frossard PM (มกราคม 2546). " ยีนเมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลตเรดักเทสและโรคหลอดเลือดหัวใจ" วารสารสมาคมแพทย์ปากีสถาน 53 ( 1): 33– 36. PMID 12666851
- Bailey LB (พฤศจิกายน 2546). "โฟเลต สารอาหารที่เกี่ยวข้องกับเมทิล แอลกอฮอล์ และโพลีมอร์ฟิซึม MTHFR 677C-->T ส่งผลต่อความเสี่ยงมะเร็ง: คำแนะนำในการบริโภค"วารสารโภชนาการ 133 ( 11 Suppl 1): 3748S– 3753S. doi : 10.1093/jn/133.11.3748S . PMID 14608109 .
- Wiwanitkit V (กรกฎาคม 2548). "บทบาทของโพลีมอร์ฟิซึม C677T ของเมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลตเรดักเทสในการแท้งบุตรซ้ำ" วารสารClinical and Applied Thrombosis/Hemostasis . 11 (3): 343– 345. doi : 10.1177/107602960501100315 . PMID 16015422 . S2CID 24833231 .
- Muntjewerff JW, Kahn RS, Blom HJ, den Heijer M (กุมภาพันธ์ 2549) "โฮโมซิสเทอีน เมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลต รีดักเตส และความเสี่ยงของโรคจิตเภท: การวิเคราะห์เมตา" อณูจิตเวชศาสตร์ . 11 (2): 143– 149. ดอย : 10.1038/ sj.mp.4001746 PMID16172608 . S2CID 1096299 .
- Lewis SJ, Lawlor DA, Davey Smith G, Araya R, Timpson N, Day IN และคณะ (เมษายน 2549) "ตัวแปรเทอร์โมลาบิลของ MTHFR เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้าในการศึกษา British Women's Heart and Health Study และการวิเคราะห์เมตา" Molecular Psychiatry . 11 (4): 352– 360. doi : 10.1038/sj.mp.4001790 . PMID 16402130 . S2CID 2915359 .
- Pereira TV, Rudnicki M, Pereira AC, Pombo-de-Oliveira MS, Franco RF (ตุลาคม 2549). "โพลีมอร์ฟิซึมของ 5,10-เมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลตเรดักเทสและความเสี่ยงต่อมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน: การวิเคราะห์เมตา" . ระบาดวิทยาของมะเร็ง, ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพและการป้องกัน . 15 (10): 1956– 1963. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-06-0334 . PMID 17035405 .
- Leclerc D, Rozen R (มีนาคม 2550). "[พันธุศาสตร์ระดับโมเลกุลของ MTHFR: โพลีมอร์ฟิซึมไม่ได้เป็นอันตรายทั้งหมด]" (PDF) . Médecine/Sciences . 23 (3): 297– 302. doi : 10.1051/medsci/2007233297 . PMID 17349292 .
ลิงก์ภายนอก
สรุปเนื้อหา
ข้อมูลสำคัญจากบทความ
ข้อมูลสำคัญเกี่ยวกับ เมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลตเรดักเทส
เมทิลี น เตตระไฮโดรโฟเลตเรดักเทส ( MTHFR ) เป็น เอนไซม์ ที่จำกัดอัตราใน วงจรเมทิล และถูกเข้ารหัสโดย ยีน MTHFR [ 5 ] เมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลตเรดักเทสเร่งปฏิกิริยาการเปลี่ยน...
ชีวเคมี
ในขั้นตอนที่จำกัดอัตราของวัฏจักรเมทิล เอนไซม์ MTHFR จะลด 5,10-เมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลต (สารตั้งต้น) อย่างถาวรให้กลายเป็น 5-เมทิลเตตระไฮโดรโฟเลต (ผลิตภัณฑ์)
โครงสร้าง
MTHFR ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมประกอบด้วย โดเมนเร่งปฏิกิริยา ที่ปลาย N และ โดเมนควบคุม ที่ปลาย C MTHFR มีโปรโมเตอร์อย่างน้อยสองตัวและ ไอโซฟอร์ม สองชนิด (70 kDa และ 77 kDa) [ 11 ]
ระเบียบข้อบังคับ
กิจกรรมของ MTHFR อาจถูกยับยั้งโดยการจับกับ ไดไฮโดรโฟเลต (DHF) [ 12 ] และ S -อะดีโนซิลเมไทโอนีน (SAM หรือ AdoMet) [ 13 ] นอกจากนี้ MTHFR ยังสามารถถูกฟอสโฟรีเลตได้ ซึ่งจะลดกิจกรรมลงประมาณ 20% และทำให้สามารถถูกยับยั้งโดย SAM ได้ง่ายขึ้น [ 14 ]