ในเคมีอินทรีย์ปฏิกิริยาไมเคิลหรือการเติมไมเคิล 1,4คือปฏิกิริยาระหว่างตัวให้ไมเคิล ( อีโนเลตหรือนิวคลีโอไฟล์ อื่นๆ ) และตัวรับไมเคิล (โดยปกติคือคาร์บอนิล α,β-ไม่อิ่มตัว ) เพื่อสร้างสารประกอบไมเคิล โดยการสร้างพันธะคาร์บอน-คาร์บอนที่ คาร์บอนβของตัวรับ^{[ 1 ] [ 2 ]}ปฏิกิริยานี้จัดอยู่ในกลุ่มการเติมแบบคอนจูเกต ขนาดใหญ่ และใช้กันอย่างแพร่หลายสำหรับการสร้างพันธะคาร์บอน-คาร์บอนอย่างอ่อนโยน^{[ 3 ]}

การเติมไมเคิลเป็น วิธี การประหยัดอะตอม ที่สำคัญ สำหรับ การสร้างพันธะ C–C แบบ ไดแอสเตอริโอซีเล คทีฟ และเอนันติโอซี เลคที ฟ และ มีตัวแปร อสมมาตรอยู่ หลายแบบ ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

ในแผนการเติมแบบไมเคิลทั่วไปนี้ R และ R' หรือทั้งสองตัวบนนิวคลีโอไฟล์ (ตัวให้ไมเคิล) แทนหมู่ดึงอิเล็กตรอน เช่น หมู่ เอซิลไซยาโนไนโตรหรือซัลโฟนซึ่งทำให้ไฮโดรเจนเมทิลีน ที่อยู่ติดกัน มีฤทธิ์เป็นกรดมากพอที่จะเกิดเป็น คา ร์บานไอออนเมื่อทำปฏิกิริยากับเบสB:สำหรับแอลคีน (ตัวรับไมเคิล) หมู่แทนที่ R" มักจะเป็นคาร์บอนิลซึ่งทำให้สารประกอบนั้นเป็นสารประกอบคาร์บอนิล α,β-ไม่อิ่มตัว (อาจ เป็นอี โนนหรืออีนาล ) หรือ R" อาจเป็นหมู่ดึงอิเล็กตรอนใดๆ ก็ได้

ตามที่ Arthur Michaelได้นิยามไว้แต่เดิม[ ^{7 ] [ 8 ]}ปฏิกิริยานี้เป็นการเติม^อีโนเลตของคีโตนหรืออัลดีไฮด์ลงในสารประกอบคาร์บอนิล α,β-ไม่อิ่มตัวที่คาร์บอน β นิยามปัจจุบันของปฏิกิริยา Michael ได้ขยายขอบเขตให้ครอบคลุมนิวคลีโอไฟล์อื่นๆ นอกเหนือจากอีโนเลต [ ^{9 ] ตัวอย่าง}ของนิวคลีโอไฟล์ ได้แก่ นิวคลีโอไฟล์คาร์บอนที่เสถียรสองเท่า เช่น เบต้า-คีโตเอสเทอร์ มา โลเนต และ เบต้า -ไซยาโนเอสเทอร์ ผลิตภัณฑ์ที่ได้จะมีรูปแบบ 1,5-ไดออกซิเจนที่มีประโยชน์อย่างมาก นิวคลีโอไฟล์ที่ไม่ใช่คาร์บอน เช่น น้ำแอลกอฮอล์เอมีนและเอนามีนก็สามารถทำปฏิกิริยากับคาร์บอนิล α,β-ไม่อิ่มตัวได้ในการเติมแบบ 1,4 ^{[ 10 ]}

ผู้เขียนบางคนได้ขยายความหมายของการเติมไมเคิลให้ครอบคลุมถึงปฏิกิริยาการเติม 1,4 ของสารประกอบคาร์บอนิล α,β-ไม่อิ่มตัว อย่างไรก็ตาม ผู้เขียนคนอื่นๆ ยืนยันว่าการใช้เช่นนั้นเป็นการใช้คำศัพท์ที่ผิด และจำกัดการเติมไมเคิลไว้เฉพาะการสร้างพันธะคาร์บอน-คาร์บอนผ่านการเติมของนิวคลีโอไฟล์คาร์บอน คำว่าปฏิกิริยาออกซา-ไมเคิลและปฏิกิริยาอะซา-ไมเคิล^{[ 2 ]}ถูกใช้เพื่ออ้างถึงการเติม 1,4 ของนิวคลีโอไฟล์ออกซิเจนและไนโตรเจนตามลำดับ ปฏิกิริยาไมเคิลยังเกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาการเติม 1,6 ด้วย^{[ 11 ]}

ในกลไกปฏิกิริยามี1เป็นนิวคลีโอไฟล์: ^{[ 3 ]}

การกำจัดโปรตอนออกจาก1โดยเบสจะทำให้เกิดคาร์บานไอออน2ซึ่งมีเสถียรภาพเนื่องจากหมู่ดึงอิเล็กตรอน โครงสร้าง 2a ถึง 2c เป็นโครงสร้างเรโซแนนซ์ สามแบบ ที่สามารถวาดได้สำหรับสารชนิดนี้ โดยสองในสามโครงสร้างมี ไอออน อีโนเลตนิวคลีโอไฟล์นี้ทำปฏิกิริยากับอัลคีนอิเล็กโทรฟิลิก3เพื่อสร้าง4ใน ปฏิกิริยาการ เติม แบบคอนจูเกตสุดท้าย อีโนเลต4จะดึงโปรตอนจากเบสที่มีโปรตอน (หรือตัวทำละลาย) เพื่อสร้าง5

ปฏิกิริยานี้ถูกครอบงำด้วยการพิจารณาของวงโคจรมากกว่าการพิจารณาของไฟฟ้าสถิตHOMOของเอนอเลต ที่เสถียร จะมีค่าสัมประสิทธิ์ขนาดใหญ่บนอะตอมคาร์บอนกลาง ในขณะที่ LUMO ของสารประกอบคาร์บอนิลอัลฟา เบตาไม่อิ่มตัวหลายชนิดจะมีค่าสัมประสิทธิ์ขนาดใหญ่บนคาร์บอนเบตา ดังนั้น สารตั้งต้นทั้งสองจึงถือได้ว่าเป็นสารอ่อนวงโคจรขอบเขตที่มีขั้วเหล่านี้มีพลังงานใกล้เคียงกัน และทำปฏิกิริยาได้อย่างมีประสิทธิภาพเพื่อสร้างพันธะคาร์บอน-คาร์บอนใหม่^{[ 12 ]}

เช่นเดียวกับการเติมอัลดอลปฏิกิริยาไมเคิลอาจเกิดขึ้นผ่านอีโนลไซลิลอีโนลอีเทอร์ในการเติมมูไคยามะ-ไมเคิลหรือโดยทั่วไปแล้วผ่านนิวคลีโอไฟล์อีโนเลต ในกรณีหลัง สารประกอบคาร์บอนิลที่เสถียรจะถูกกำจัดโปรตอนด้วยเบสที่แรง (การเกิดอีโนเลตแบบแข็ง) หรือด้วยกรดลูอิสและเบสที่อ่อน (การเกิดอีโนเลตแบบอ่อน) อีโนเลตที่เกิดขึ้นจะเข้าโจมตีโอเลฟิน ที่ถูกกระตุ้นด้วย การเลือกตำแหน่ง 1,4 ทำให้เกิดพันธะคาร์บอน-คาร์บอน นอกจากนี้ยังถ่ายโอนอีโนเลตไปยังอิเล็กโทรไฟล์เนื่องจากอิเล็กโทรไฟล์มีความเป็นกรดน้อยกว่านิวคลีโอไฟล์มาก การถ่ายโอนโปรตอนอย่างรวดเร็วมักจะถ่ายโอนอีโนเลตกลับไปยังนิวคลีโอไฟล์หากผลิตภัณฑ์สามารถเกิดอีโนเลตได้ อย่างไรก็ตาม อาจใช้ประโยชน์จากตำแหน่งใหม่ของความเป็นนิวคลีโอไฟล์ได้หากมีอิเล็กโทรไฟล์ที่เหมาะสมอยู่ ขึ้นอยู่กับความเป็นกรดสัมพัทธ์ของนิวคลีโอไฟล์และผลิตภัณฑ์ ปฏิกิริยาอาจเป็นแบบเร่งปฏิกิริยาในเบส โดยส่วนใหญ่แล้ว ปฏิกิริยาจะไม่สามารถย้อนกลับได้ที่อุณหภูมิต่ำ

งานวิจัยที่ดำเนินการโดย Arthur Michael ในปี 1887 ที่มหาวิทยาลัย Tuftsได้รับแรงบันดาลใจจากการตีพิมพ์ในปี 1884 โดย Conrad & Kuthzeit เกี่ยวกับปฏิกิริยาของเอทิล 2,3-ไดโบรโมโพรพิโอ เนต กับไดเอทิลโซไดโอมาโล เนต ซึ่งก่อให้เกิดอนุพันธ์ไซโคลโพร เพน ^{[ 13 ]} (ปัจจุบันได้รับการยอมรับว่าเกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาการแทนที่สองครั้งต่อเนื่องกัน)

ไมเคิลสามารถได้รับผลิตภัณฑ์เดียวกันโดยการแทนที่โพรพิโอเนตด้วยเอทิลเอสเทอร์ของกรด 2-โบรมาคริลิกและตระหนักว่าปฏิกิริยานี้สามารถทำงานได้ก็ต่อเมื่อสมมติว่ามีปฏิกิริยาการเติมไปยังพันธะคู่ของกรดอะคริลิก จากนั้นเขายืนยันสมมติฐานนี้โดยการทำปฏิกิริยาระหว่างไดเอทิลมาโลเนตและเอทิลเอสเทอร์ของกรดซินนามิกทำให้เกิดสารประกอบไมเคิลตัวแรก: ^{[ 14 ]}

ในปีเดียวกันนั้นRainer Ludwig Claisenได้อ้างสิทธิ์ในสิ่งประดิษฐ์นี้เป็นลำดับแรก^{[ 15 ]}เขาและ T. Komnenos ได้สังเกตเห็นผลิตภัณฑ์เพิ่มเติมไปยังพันธะคู่เป็นผลพลอยได้ก่อนหน้านี้ในปี พ.ศ. 2426 ขณะทำการวิจัยปฏิกิริยาควบแน่นของกรดมาโลนิกกับอัลดีไฮด์ [ ^{16 ] อย่างไรก็ตาม}ตามที่ Takashi Tokoroyama ผู้เขียนชีวประวัติกล่าวไว้ การอ้างสิทธิ์นี้ไม่มีมูลความจริง^{[ 14 ]}

นักวิจัยได้ขยายขอบเขตของการเติมไมเคิลเพื่อรวมองค์ประกอบของไครัลลิตี้ผ่านปฏิกิริยาแบบอสมมาตร วิธีการที่พบมากที่สุดเกี่ยวข้องกับ การเร่งปฏิกิริยาการถ่ายโอนเฟสไครัล เช่นเกลือแอมโมเนียมควอเทอร์นารีที่ได้จาก อัลคา ลอยด์ซินโคนาหรือการเร่งปฏิกิริยา อินทรีย์ ซึ่งถูกกระตุ้นโดยเอนามีนหรืออิมิเนียมกับเอมีนทุติยภูมิไครัล ซึ่งโดยทั่วไปได้มาจากโพรลีน^{[ 17 ]}

ในปฏิกิริยาระหว่างไซโคลเฮกซาโนนและβ-ไนโตรสไตรีนที่แสดงไว้ด้านล่าง เบสโพรลีนจะถูกดัดแปลงและทำงานร่วมกับกรดโปรติก เช่นกรดp- โทลูอีนซัลโฟนิก : ^{[ 18 ]}

ปฏิกิริยา การเติมแบบซิน (Syn addition) ได้รับความนิยม โดยมีค่า ee 99% ในสถานะเปลี่ยนผ่านที่เชื่อว่าเป็นสาเหตุของความเลือกสรรนี้อีนามีน (ที่เกิดขึ้นระหว่างไนโตรเจนของโพรลีนและไซโคลคีโตน) และβ-ไนโตรสไตรีนจะอยู่บนระนาบเดียวกัน โดยหมู่ไนโตร จะ เกิดพันธะไฮโดรเจนกับอะมีนที่ถูกโปรตอนในหมู่ข้างของโพรลีน

ปฏิกิริยาไมเคิลที่เป็นที่รู้จักกันดีคือการสังเคราะห์วาร์ฟารินจาก4-ไฮดรอกซีคูมารินและเบนซิลิดีนอะซีโตนซึ่งรายงานครั้งแรกโดย Link ในปี พ.ศ. 2487: ^{[ 19 ]}

ปฏิกิริยานี้มีหลายรูปแบบที่ไม่สมมาตรโดยใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาไครัล^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

ตัวอย่างคลาสสิกของปฏิกิริยาไมเคิล ได้แก่ ปฏิกิริยาระหว่างไดเอทิลมาโลเนต (ผู้ให้ไมเคิล) และไดเอทิลฟูมาเรต (ผู้รับไมเคิล) ^{[ 26 ]}ปฏิกิริยาระหว่างไดเอทิลมาโลเนตและเมซิทิลออกไซด์ (ก่อตัวเป็นไดเมโดน ) ^{[ 27 ]}ปฏิกิริยาระหว่างไดเอทิลมาโลเนตและเมทิลโครโทเนต [ 28 ] ปฏิกิริยาระหว่าง 2-ไนโตรโพรเพนและเมทิลอะคริเลต [ 29 ^{]ปฏิกิริยาระหว่าง}เอทิลฟีนิลไซ^ยาโนอะ ซิ เตตและอะคริโลไนไตรล์^{[ 30 ]}และปฏิกิริยาระหว่างไนโตรโพรเพน^และเมทิลไวนิลคีโตน^{[ 31 ]}

ลำดับการเติมแบบ คู่ขนานคลาสสิกของไมเคิลและอัลดอลคือวงแหวน โรบินสัน

ในการเติม Mukaiyama–Michaelนิวคลีโอไฟล์คือซิลิลอีโนลอีเทอร์และตัวเร่งปฏิกิริยามักจะเป็นไทเทเนียมเตตระคลอไรด์ : ^{[ 32 ] [ 33 ]}

ปฏิกิริยา 1,6-Michael ดำเนินไปโดยการโจมตีแบบนิวคลีโอฟิลิกที่ คาร์บอน 𝛿 ของ ตัวรับ Michael α,β- , 𝛿 -diunsaturated ^{[ 34 ] [ 35 ]}กลไกการเติม 1,6 คล้ายกับการเติม 1,4 โดยมีข้อยกเว้นประการหนึ่งคือการโจมตีแบบนิวคลีโอฟิลิกเกิดขึ้นที่ คาร์บอน 𝛿ของตัวรับ Michael ^{[ 35 ]}อย่างไรก็ตาม งานวิจัยแสดงให้เห็นว่าการเร่งปฏิกิริยาด้วยสารอินทรีย์มักจะสนับสนุนการเติม 1,4 ^{[ 34 ]}ในการสังเคราะห์หลายๆ อย่างที่การเติม 1,6 เป็นที่ต้องการ สารตั้งต้นจะมีลักษณะโครงสร้างบางอย่าง^{[ 35 ]}งานวิจัยแสดงให้เห็นว่าตัวเร่งปฏิกิริยายังสามารถส่งผลต่อการเลือกตำแหน่งและการเลือกเอนันติโอเมอร์ของปฏิกิริยาการเติม 1,6 ได้ อีกด้วย ^{[ 35 ]}${\displaystyle \gamma }$

ตัวอย่างเช่น ภาพด้านล่างแสดงการเติมเอทิลแมกนีเซียมโบรไมด์ลงในเอทิลซอร์เบต1โดยใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาทองแดงที่มีลิ แกนด์ josiphos ( R,S )-(–)-3 แบบ กลับด้าน ^{[ 35 ]}ปฏิกิริยานี้ผลิตผลิตภัณฑ์การเติม 1,6 2ในปริมาณ 0% ผลิตภัณฑ์การเติม 1,6 3ในปริมาณประมาณ 99% และผลิตภัณฑ์การเติม 1,4 4 ในปริมาณน้อยกว่า 2% ตัวเร่งปฏิกิริยาและชุดเงื่อนไขปฏิกิริยานี้ทำให้เกิดการเติมไมเคิล 1,6 ของเอทิลซอร์เบต 1 ลง ในผลิตภัณฑ์3ที่มีความเลือกเฉพาะตำแหน่งและเลือกเฉพาะเอนันติโอเมอร์เป็นส่วนใหญ่

ปฏิกิริยาไมเคิลถูกใช้เป็นขั้นตอนกลไกโดยยาต้าน มะเร็งแบบโคเวเลนต์หลายชนิด ยาต้านมะเร็งเช่น ไอบรูตินิบ โอซิเมอร์ตินิบ และโรซิเลตินิบ มี หมู่ฟังก์ชัน อะคริลาไมด์เป็นตัวรับไมเคิล ตัวให้ไมเคิลบนตัวยาจะทำปฏิกิริยากับตัวรับไมเคิลในบริเวณออกฤทธิ์ของเอนไซม์นี่เป็นการรักษามะเร็งที่มีประสิทธิภาพเนื่องจากเอนไซม์เป้าหมายถูกยับยั้งหลังจากปฏิกิริยาไมเคิล^{[ 36 ]}

แหล่งที่มา: ^{[ 2 ]}

ปฏิกิริยาพอลิเมอไรเซชันทั้งหมดมีสามขั้นตอนพื้นฐาน ได้แก่ การเริ่มต้น การแพร่กระจาย และการสิ้นสุด ขั้นตอนการเริ่มต้นคือการเติมแบบไมเคิลของนิวคลีโอไฟล์ไปยังโมโนเมอร์ สารประกอบที่ได้จะเกิดการเติมแบบไมเคิลกับโมโนเมอร์อีกตัวหนึ่ง โดยโมโนเมอร์ตัวหลังทำหน้าที่เป็นตัวรับ ซึ่งจะขยายสายโซ่โดยการสร้างสารประกอบนิวคลีโอไฟล์อีกตัวหนึ่งเพื่อทำหน้าที่เป็นตัวให้สำหรับการเติมครั้งต่อไป กระบวนการนี้จะเกิดขึ้นซ้ำจนกว่าปฏิกิริยาจะหยุดลงด้วยการสิ้นสุดของสายโซ่^{[ 37 ]}ตัวให้ไมเคิลดั้งเดิมอาจเป็นตัวให้ที่เป็นกลาง เช่นเอมีนไทออลและแอลคอกไซด์หรือลิแกนด์แอลคิลที่ผูกติดกับโลหะ^{[ 38 ]}

พอลิเมอไรเซชันแบบการเติบโตเชิงเส้นเป็นหนึ่งในการประยุกต์ใช้ปฏิกิริยาไมเคิลในกระบวนการพอลิเมอไรเซชันที่เก่าแก่ที่สุด มีการใช้ตัวให้และตัวรับไมเคิลหลากหลายชนิดในการสังเคราะห์พอลิเมอร์ที่หลากหลาย ตัวอย่างของพอลิเมอร์ดังกล่าว ได้แก่ โพลี(อะมิโดเอมีน), โพลี(อะมิโนเอสเทอร์), โพลี(อิมิโดซัลไฟด์ ), โพลี(เอสเทอร์ซัลไฟด์), โพลี(แอสปาร์ทาไมด์), โพลี(อิมิโดอีเทอร์ ), โพลี(อะมิโนควิ โนน ), โพลี(อีโนนซัลไฟด์) และโพลี(อีนามีนคีโตน )

ตัวอย่างเช่น การพอลิเมอไรเซชันแบบขั้นเชิงเส้นทำให้เกิดพอลิ(อะมิโนควิโนน) ที่มีฤทธิ์รีดอกซ์ ซึ่งทำหน้าที่เป็น สารเคลือบ ป้องกันการกัดกร่อนบนพื้นผิวโลหะต่างๆ^{[ 39 ]}อีกตัวอย่างหนึ่งคือพอลิเมอร์เครือข่ายซึ่งใช้สำหรับการส่งยา คอมโพสิตประสิทธิภาพสูง และสารเคลือบ พอลิเมอร์เครือข่ายเหล่านี้ถูกสังเคราะห์โดยใช้ระบบการเติบโตของโซ่คู่ อนุมูล อิสระ ที่เหนี่ยวนำด้วยแสงและระบบการเติมไมเคิลแบบขั้น