อาร์เอ็นเอส่งสารที่ดัดแปลงนิวคลีโอไซด์ ( modRNA ) คืออาร์เอ็นเอส่งสาร (mRNA) สังเคราะห์ซึ่งนิวคลีโอไซด์ บางส่วน ถูกแทนที่ด้วยนิวคลีโอไซด์ที่ดัดแปลงตามธรรมชาติอื่นๆ หรือด้วยอะนาล็อกนิวคลีโอ ไซด์สังเคราะห์ ^{[ 1 ]} modRNA ใช้เพื่อกระตุ้นการผลิตโปรตีนที่ต้องการในเซลล์บางชนิด การประยุกต์ใช้ที่สำคัญคือการพัฒนาวัคซีน mRNAซึ่งวัคซีนที่ได้รับอนุญาตเป็นครั้งแรกคือวัคซีน COVID-19 (เช่นComirnatyและSpikevax )

mRNAถูกสร้างขึ้นโดยการสังเคราะห์ สาย กรดไรโบนิวคลีอิก (RNA) จาก หน่วยสร้าง นิวคลีโอไทด์ตาม แม่แบบ กรดดีออกซีไรโบนิวคลีอิก (DNA) ซึ่งเป็นกระบวนการที่เรียกว่าการถอดรหัส [ ^{2 ] เมื่อ}หน่วยสร้างที่ส่งให้กับRNA polymeraseประกอบด้วยนิวคลีโอไซด์ที่ไม่เป็นมาตรฐาน เช่นซูโดอูริดีนแทนที่จะเป็นนิวคลีโอไซด์อะดีโนซีน ไซทิดีน กัวโนซีน และอูริดีนที่เป็นมาตรฐานmRNA ที่ได้จะถูกเรียกว่า mRNA ที่มีการดัดแปลงนิวคลีโอไซด์^{[ 3 ]}

การผลิตโปรตีนเริ่มต้นด้วยการประกอบไรโบโซมบน mRNA ซึ่ง mRNA จะทำหน้าที่เป็นพิมพ์เขียวสำหรับการสังเคราะห์โปรตีนโดยการระบุลำดับกรดอะมิโนตามรหัสพันธุกรรมในกระบวนการสังเคราะห์โปรตีนที่เรียกว่าการแปล^{[ 4 ]}

เพื่อกระตุ้นให้เซลล์สร้างโปรตีนที่ปกติแล้วเซลล์ไม่ได้ผลิตนั้น เป็นไปได้ที่จะนำmRNA ต่างชนิด เข้าไปใน ไซโตพลาสซึมของเซลล์ โดยไม่ต้องผ่านกระบวนการถอดรหัส กล่าวอีกนัยหนึ่งคือ แบบพิมพ์เขียวสำหรับโปรตีนต่างชนิดจะถูก "ลักลอบ" เข้าไปในเซลล์ อย่างไรก็ตาม เพื่อให้บรรลุเป้าหมายนี้ จำเป็นต้องหลีกเลี่ยงระบบของเซลล์ที่ป้องกันการแทรกซึมและการแปล mRNA ต่างชนิด มีเอนไซม์ ที่พบได้ทั่วไปเกือบทุกที่ที่ เรียกว่าไรโบนิวคลีเอส (หรือเรียกว่า อาร์เอ็นเอเซส) ที่ทำลาย mRNA ที่ไม่มีการป้องกัน^{[ 5 ]}นอกจากนี้ยังมีสิ่งกีดขวางภายในเซลล์ต่อ mRNA ต่างชนิด เช่นตัวรับของระบบภูมิคุ้มกัน โดย กำเนิด ตัวรับโทลล์ไลค์ (TLR) 7และTLR8ซึ่งตั้งอยู่ใน เยื่อหุ้ม เอนโดโซมเซนเซอร์ RNA เช่น TLR7 และ TLR8 สามารถลดการสังเคราะห์โปรตีนในเซลล์ได้อย่างมาก กระตุ้นการปล่อยไซโตไคน์เช่นอินเตอร์เฟรอนและTNF-อัลฟาและเมื่อมีความเข้มข้นเพียงพอจะนำไปสู่การตายของเซลล์ตามโปรแกรม^{[ 6 ]}

ลักษณะการอักเสบของ RNA ภายนอกสามารถถูกปกปิดได้โดยการดัดแปลงนิวคลีโอไซด์ใน mRNA ^{[ 7 ]}ตัวอย่างเช่น ยูริดีนสามารถถูกแทนที่ด้วยนิวคลีโอไซด์ที่คล้ายกัน เช่นซูโดอูริดีน (Ψ) หรือN1-เมทิล-ซูโดอูริดีน (m1Ψ) ^{[ 8 ]}และไซโตซีนสามารถถูกแทนที่ด้วย5-เมทิลไซโตซีน [ ^{9 ] บาง}ชนิด เช่น ซูโดอูริดีนและ 5-เมทิลไซโตซีน เกิดขึ้นตามธรรมชาติในยูคาริโอต [ ^{10 ]}ในขณะที่ m1Ψ เกิดขึ้นตามธรรมชาติในอาร์เคีย [ ^{11 ] การ} รวมนิวคลีโอไซด์ที่ดัดแปลงเหล่านี้จะเปลี่ยนโครงสร้างทุติยภูมิของ mRNA ซึ่งสามารถลดการรับรู้โดยระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดในขณะที่ยังคงอนุญาตให้มีการแปลที่มี^{ประสิทธิภาพ[ 9 ]}

mRNA ปกติจะเริ่มต้นและสิ้นสุดด้วยส่วนที่ไม่เข้ารหัสกรดอะมิโนของโปรตีนจริง ลำดับเหล่านี้ที่ปลาย 5′ และ 3′ของสาย mRNA เรียกว่าบริเวณที่ไม่ถูกแปล (UTRs) UTRs ทั้งสองที่ปลายสายมีความสำคัญต่อความเสถียรของ mRNA และ modRNA รวมถึงประสิทธิภาพของการแปล กล่าวคือ ปริมาณโปรตีนที่ผลิตได้ โดยการเลือก UTRs ที่เหมาะสมในระหว่างการสังเคราะห์ modRNA การผลิตโปรตีนเป้าหมายในเซลล์เป้าหมายสามารถปรับให้เหมาะสมได้^{[ 5 ] [ 12 ]}

การนำ modRNA เข้าสู่เซลล์เป้าหมายบางชนิดนั้นมีความซับซ้อนหลายประการ ประการแรก modRNA ต้องได้รับการปกป้องจากไรโบเอนไซม์ [ ^{5 ] ซึ่ง}สามารถทำได้โดยการห่อหุ้มด้วยไลโปโซมตัวอย่างเช่น การ "บรรจุ" ดังกล่าวจะช่วยให้มั่นใจได้ว่า modRNA จะถูกดูดซึมเข้าสู่เซลล์เป้าหมาย ซึ่งเป็นประโยชน์ ตัวอย่างเช่น เมื่อใช้ในวัคซีนเนื่องจากอนุภาคนาโนจะถูกดูดซึมโดยเซลล์เดนดริติกและแมโครฟาจซึ่งทั้งสองชนิดมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกัน^{[ 13 ]}

นอกจากนี้ อาจเป็นที่พึงประสงค์ที่จะนำ modRNA ที่ใช้แล้วเข้าไปในเซลล์ร่างกายที่เฉพาะเจาะจง ตัวอย่างเช่น ในกรณีที่ต้องการกระตุ้นให้เซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ เพิ่มจำนวน ในกรณีนี้ modRNA ที่บรรจุแล้วสามารถฉีดเข้าไปใน หลอดเลือดแดง โดยตรง เช่นหลอดเลือดแดงโคโรนารี^{[ 14 ]}

หนึ่งในสาขาการประยุกต์ใช้ที่สำคัญคือวัคซีนmRNA

การแทนที่ยูริดีนด้วยซูโดอูริดีนเพื่อหลีกเลี่ยงระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดได้รับการริเริ่มโดย Karikó และ Weissman ในปี 2548 ^{[ 15 ] [ 16 ]}พวกเขาได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ประจำปี 2566 อันเป็นผลมาจากงานของพวกเขา^{[ 17 ]}

ความสำเร็จครั้งสำคัญอีกประการหนึ่งเกิดขึ้นจากการสาธิตประสิทธิภาพในการช่วยชีวิตของ mRNA ที่ได้รับการดัดแปลงนิวคลีโอไซด์ในแบบจำลองหนูที่เป็นโรคปอดร้ายแรงโดยทีมของ Kormann และคนอื่นๆ ในปี 2011 ^{[ 18 ]}

N1-methyl-pseudouridine ถูกนำมาใช้ในการทดลองวัคซีนต่อต้าน^Zika [ 19 ^{] [ 20 ] [ 21 ] HIV} -1 [ ^{21 ] ไข้หวัดใหญ่} [ ²¹ ] ^และ Ebola [ ^{22 ] ในปี} 2017–2018 ^{[ 23 ] : 5}

วัคซีนโควิด-19ตัวแรกที่ได้รับอนุญาตให้ใช้ในมนุษย์คือ วัคซีน ที่ใช้ต่อต้านSARS-CoV-2 [ ^{24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] ตัวอย่าง}ของวัคซีนโควิด-19 ที่ใช้ modRNA ได้แก่ วัคซีนที่พัฒนาโดยความร่วมมือของBioNTech / Pfizer ( BNT162b2 ) และโดยModerna ( mRNA-1273 ) ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]}อย่างไรก็ตาม วัคซีน zorecimeran ที่พัฒนาโดย Curevac ใช้ mRNA ที่ไม่ได้รับการดัดแปลง[ 34 ] โดย^{อาศัยการปรับ}โคดอนให้ เหมาะสม เพื่อลดการมีอยู่ของยูริดีนให้น้อยที่สุด แต่วัคซีนนี้มีประสิทธิภาพน้อยกว่า^{[ 35 ] [ 16 ]}

การใช้งานอื่นๆ ที่เป็นไปได้ของ modRNA ได้แก่ การฟื้นฟูเนื้อเยื่อกล้ามเนื้อหัวใจที่เสียหาย^{[ 36 ] [ 37 ]}เครื่องมือทดแทนเอนไซม์^{[ 38 ]}และการบำบัดมะเร็ง^{[ 39 ] [ 40 ]}

Scholiaมีข้อมูลเฉพาะสำหรับmRNA ที่มีการดัดแปลงนิวคลีโอไซด์(Q103194381 )

• Badieyan ZS, Evans T (สิงหาคม 2019). "บทวิจารณ์โดยย่อ: การประยุกต์ใช้ mRNA ที่ดัดแปลงทางเคมีในการเปลี่ยนชะตากรรมของเซลล์และวิศวกรรมเนื้อเยื่อ" Stem Cells Translational Medicine . 8 (8): 833– 843. doi : 10.1002/sctm.18-0259 . PMC 6646692 . PMID 30891922 .  
• Espeseth AS, Cejas PJ, Citron MP, Wang D, DiStefano DJ, Callahan C และคณะ (2020). "วัคซีนที่ดัดแปลงจาก mRNA/อนุภาคนาโนไขมันที่แสดงโปรตีน F ของไวรัส RSV มีฤทธิ์กระตุ้นภูมิคุ้มกันและให้การป้องกันในแบบจำลองสัตว์ฟันแทะของการติดเชื้อ RSV" npj Vaccines . 5 (1) 16. doi : 10.1038/s41541-020-0163-z . PMC 7021756 . PMID 32128257 .