PSMB1
| PSMB1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | PSMB1 , HC5, PMSB1, PSC5, โปรตีเอโซมซับยูนิตเบตา 1, โปรตีเอโซม 20S ซับยูนิตเบตา 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอริม : 602017 ; เอ็มจีไอ : 104884 ; โฮโมโลยีน : 2087 ; GeneCards : PSMB1 ; OMA : PSMB1 - ออโธโลจี | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
โปรตีเอโซมซับยูนิตเบตาชนิดที่ 1หรือที่รู้จักกันในชื่อ20S โปรตีเอโซมซับยูนิตเบตา-6 (ตามระบบการตั้งชื่อ) เป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนPSMB1 [ 5 ] โปรตีนนี้เป็นหนึ่งใน 17 ซับยูนิตที่จำเป็น (อัลฟาซับยูนิต 1-7, เบต้าซับยูนิตแบบคง ที่1-7 และซับยูนิตแบบเหนี่ยวนำได้ รวมถึงเบตา1i , เบตา2i , เบตา5i ) ที่มีส่วนช่วยในการประกอบคอมเพล็กซ์โปรตีเอโซม 20S ให้สมบูรณ์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง โปรตีเอโซมซับยูนิตเบตาชนิดที่ 1 พร้อมกับเบต้าซับยูนิตอื่นๆ จะประกอบกันเป็นวงแหวนเจ็ดเหลี่ยมสองวง และต่อมาเป็นห้องโปรตีโอไลติกสำหรับการย่อยสลายสารตั้งต้น โปรตีเอโซมของยูคาริโอตจะจดจำโปรตีนที่สามารถย่อยสลายได้ รวมถึงโปรตีนที่เสียหายเพื่อวัตถุประสงค์ในการควบคุมคุณภาพโปรตีน หรือส่วนประกอบโปรตีนควบคุมที่สำคัญสำหรับกระบวนการทางชีววิทยาแบบไดนามิก หน้าที่สำคัญอย่างหนึ่งของโปรตีเอโซมที่ได้รับการดัดแปลง ซึ่งก็คือ อิมมูโนโปรตีเอโซม คือการประมวลผลเปปไทด์ MHC คลาส I
โครงสร้าง
ยีน
ยีนPSMB1เข้ารหัสสมาชิกของตระกูลโปรตีเอโซมชนิด B หรือที่รู้จักกันในชื่อตระกูล T1B ซึ่งเป็นซับยูนิตเบต้าแกน 20S ยีนนี้เชื่อมโยงอย่างแน่นหนากับยีน TBP (โปรตีนที่จับกับ TATA) ในมนุษย์และในหนู และมีการถอดรหัสในทิศทางตรงกันข้ามในทั้งสองสายพันธุ์[ 6 ]ยีนนี้มี 6 เอ็กซอนและตั้งอยู่ที่แถบโครโมโซม 6q27
โปรตีน
โปรตีนโปรตีเอโซมซับยูนิตเบตาชนิดที่ 1 ของมนุษย์มีขนาด 26.5 กิโลดาลตัน และประกอบด้วยกรดอะมิโน 241 ตัว ค่า pI ทางทฤษฎีที่คำนวณได้ของโปรตีนนี้คือ 8.27
การประกอบที่ซับซ้อน
โปรตีเอโซมเป็นคอมเพล็กซ์โปรตีเอสแบบหลายตัวเร่งปฏิกิริยาที่มีโครงสร้างแกน 20S ที่เป็นระเบียบสูง โครงสร้างแกนรูปทรงกระบอกนี้ประกอบด้วยวงแหวนที่เรียงซ้อนกันตามแกน 4 วง ซึ่งแต่ละวงประกอบด้วยซับยูนิตที่ไม่เหมือนกัน 28 ซับยูนิต โดยวงแหวนปลายทั้งสองข้างประกอบด้วยซับยูนิตอัลฟา 7 ซับยูนิต และวงแหวนตรงกลางทั้งสองข้างประกอบด้วยซับยูนิตเบตา 7 ซับยูนิต โดยซับยูนิตเบตา 3 ซับยูนิต (เบตา 1, เบตา 2 และเบตา 5) แต่ละซับยูนิตมีไซต์ออกฤทธิ์ในการย่อยโปรตีนและมีความชอบต่อซับสเตรตที่แตกต่างกัน โปรตีเอโซมกระจายอยู่ทั่วเซลล์ยูคาริโอตในความเข้มข้นสูงและตัดเปปไทด์ในกระบวนการที่ขึ้นอยู่กับ ATP/ยูบิควิตินในเส้นทางที่ไม่ใช่ไลโซโซม[ 7 ] [ 8 ]
การทำงาน
หน้าที่ของโปรตีนได้รับการสนับสนุนจากโครงสร้างตติยภูมิและการโต้ตอบกับพันธมิตรที่เกี่ยวข้อง ในฐานะที่เป็นหนึ่งใน 28 หน่วยย่อยของโปรตีเอโซม 20S หน่วยย่อยเบตาประเภท 1 ของโปรตีเอโซมมีส่วนช่วยในการสร้างสภาพแวดล้อมการย่อยสลายโปรตีนเพื่อการย่อยสลายสารตั้งต้น หลักฐานจากโครงสร้างผลึกของคอมเพล็กซ์โปรตีเอโซม 20S ที่แยกออกมาแสดงให้เห็นว่าวงแหวนสองวงของหน่วยย่อยเบตาจะสร้างห้องย่อยสลายโปรตีนและรักษาไซต์ที่ใช้งานทั้งหมดของการย่อยสลายโปรตีนไว้ภายในห้อง[ 8 ]ในขณะเดียวกัน วงแหวนของหน่วยย่อยอัลฟาจะสร้างทางเข้าสำหรับสารตั้งต้นที่เข้าสู่ห้องย่อยสลายโปรตีน ในคอมเพล็กซ์โปรตีเอโซม 20S ที่ไม่ทำงาน ประตูสู่ห้องย่อยสลายโปรตีนภายในจะถูกป้องกันโดยหาง N-terminal ของหน่วยย่อยอัลฟาเฉพาะ โครงสร้างการออกแบบที่เป็นเอกลักษณ์นี้ป้องกันการพบกันโดยบังเอิญระหว่างไซต์ที่ใช้งานการย่อยสลายโปรตีนและสารตั้งต้นโปรตีน ซึ่งทำให้การย่อยสลายโปรตีนเป็นกระบวนการที่มีการควบคุมอย่างดี[ 9 ] [ 10 ]คอมเพล็กซ์โปรตีเอโซม 20S โดยตัวมันเองมักจะไม่ทำงาน ความสามารถในการย่อยโปรตีนของอนุภาคแกนกลาง 20S (CP) สามารถถูกกระตุ้นได้เมื่อ CP เชื่อมโยงกับอนุภาคควบคุม (RP) หนึ่งหรือสองตัวที่ด้านใดด้านหนึ่งหรือทั้งสองด้านของวงแหวนอัลฟา อนุภาคควบคุมเหล่านี้รวมถึงคอมเพล็กซ์โปรตีเอโซม 19S คอมเพล็กซ์โปรตีเอโซม 11S เป็นต้น หลังจากการเชื่อมโยงของ CP-RP โครงสร้างของซับยูนิตอัลฟาบางตัวจะเปลี่ยนแปลงและส่งผลให้ประตูทางเข้าของสารตั้งต้นเปิดออก นอกจาก RP แล้ว โปรตีเอโซม 20S ยังสามารถถูกกระตุ้นได้อย่างมีประสิทธิภาพด้วยการบำบัดทางเคมีอย่างอ่อนอื่นๆ เช่น การสัมผัสกับโซเดียมโดเดซิลซัลเฟต (SDS) หรือ NP-14 ในระดับต่ำ[ 10 ] [ 11 ]
ความสำคัญทางคลินิก
โปรตีเอโซมและหน่วยย่อยของมันมีความสำคัญทางคลินิกอย่างน้อยสองประการ: (1) การประกอบเชิงซ้อนที่บกพร่องหรือโปรตีเอโซมที่ทำงานผิดปกติอาจเกี่ยวข้องกับพยาธิสรีรวิทยาพื้นฐานของโรคเฉพาะ และ (2) สามารถนำมาใช้เป็นเป้าหมายยาสำหรับการรักษาได้ เมื่อไม่นานมานี้ มีความพยายามมากขึ้นในการพิจารณาโปรตีเอโซมสำหรับการพัฒนาเครื่องหมายและกลยุทธ์การวินิจฉัยใหม่ๆ ความเข้าใจที่ดียิ่งขึ้นและครอบคลุมเกี่ยวกับพยาธิสรีรวิทยาของโปรตีเอโซมควรนำไปสู่การประยุกต์ใช้ทางคลินิกในอนาคต
โปรตีเอโซมเป็นส่วนประกอบสำคัญของระบบยูบิควิติน-โปรตีเอโซม (UPS) [ 12 ]และการควบคุมคุณภาพโปรตีน (PQC) ของเซลล์ที่เกี่ยวข้องการยูบิควิติน ของโปรตีนและการย่อย สลายโปรตีน โดยโปรตีเอโซม ในภายหลังเป็นกลไกสำคัญในการควบคุมวงจรเซลล์การเจริญเติบโตและการแบ่งเซลล์ การถอดรหัสยีน การส่งสัญญาณ และอะพอพโทซิส [ 13 ] ต่อมา การประกอบและการทำงานของโปรตีเอโซมคอมเพล็กซ์ที่บกพร่องจะนำไปสู่กิจกรรมการย่อยสลายโปรตีนที่ลดลงและการสะสมของโปรตีนที่เสียหายหรือพับผิดรูป การสะสมของโปรตีนดังกล่าวอาจมีส่วนทำให้เกิดพยาธิสภาพและลักษณะทางฟีโนไทป์ในโรคทางระบบประสาทเสื่อม[ 14 ] [ 15 ]โรคหัวใจ และหลอดเลือด [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]การตอบสนองต่อการอักเสบและโรคภูมิต้านตนเอง[ 19 ] และการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ในระบบ ที่ นำไปสู่มะเร็ง[ 20 ]
การศึกษาเชิงทดลองและทางคลินิกหลายชิ้นระบุว่าความผิดปกติและการควบคุมที่ไม่เหมาะสมของ UPS มีส่วนทำให้เกิดพยาธิสภาพของโรคทางระบบประสาทและกล้ามเนื้อเสื่อมหลายชนิด รวมถึงโรคอัลไซเมอร์ [ 21 ]โรคพาร์กินสัน[ 22 ]และโรคพิก [ 23 ] โรค กล้ามเนื้ออ่อนแรง (ALS) [ 8 ] โรคฮั นติงตัน[ 22 ]โรคครอยซ์เฟลด์-จาคอบ [ 24 ]และโรคเซลล์ประสาทสั่งการ โรคโพลีกลูตามีน (PolyQ) โรคกล้ามเนื้อเสื่อม[ 25 ] และโรคทางระบบประสาทเสื่อมชนิด หายากหลายรูปแบบที่เกี่ยวข้องกับภาวะสมองเสื่อม[ 26 ]ในฐานะที่เป็นส่วนหนึ่งของระบบยูบิควิติน-โปรตีเอโซม (UPS) โปรตีเอโซมจะรักษาสมดุลของโปรตีนในหัวใจและมีบทบาทสำคัญในการบาดเจ็บจากภาวะขาดเลือด ของหัวใจ [ 27 ]ภาวะหัวใจห้องล่างโต[ 28 ]และภาวะหัวใจล้มเหลว [ 29 ] นอกจากนี้ หลักฐานกำลังสะสมมากขึ้นเรื่อยๆ ว่า UPS มีบทบาทสำคัญในการเปลี่ยนแปลงไปสู่มะเร็ง การสลายโปรตีนของ UPS มีบทบาทสำคัญในการตอบสนองของเซลล์มะเร็งต่อสัญญาณกระตุ้นที่สำคัญต่อการพัฒนาของมะเร็ง ดังนั้น การแสดงออกของยีนโดยการย่อยสลายของปัจจัยการถอดรหัสเช่นp53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , โปรตีนที่จับกับองค์ประกอบที่ควบคุมโดยสเตอรอล และตัวรับแอนโดรเจนล้วนถูกควบคุมโดย UPS และเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของมะเร็งชนิดต่างๆ[ 30 ]ยิ่งไปกว่านั้น UPS ยังควบคุมการสลายตัวของผลิตภัณฑ์ยีนยับยั้งเนื้องอก เช่นadenomatous polyposis coli (APC) ในมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักretinoblastoma (Rb) และvon Hippel–Lindau tumor suppressor (VHL) รวมถึงโปรโตออนโคยีน จำนวนหนึ่ง ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL)นอกจากนี้ UPS ยังมีส่วนร่วมในการควบคุมการตอบสนองต่อการอักเสบ กิจกรรมนี้มักเกิดจากบทบาทของโปรตีเอโซมในการกระตุ้น NF-κB ซึ่งจะควบคุมการแสดงออกของไซโตไคน์ ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่นTNF-α , IL-β, IL-8 , โมเลกุลยึดเกาะ ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selectin ) และโปรสตาแกลนดินและไนตริกออกไซด์ (NO) [ 19 ]ยิ่งไปกว่านั้น UPS ยังมีบทบาทในการตอบสนองต่อการอักเสบในฐานะตัวควบคุมการเพิ่มจำนวนของเม็ดเลือดขาว โดยส่วนใหญ่ผ่านการย่อยสลายโปรตีนของไซคลินและการย่อยสลายสารยับยั้งCDK [ 31 ]สุดท้ายนี้ ผู้ป่วย โรคภูมิต้านตนเองเช่นSLE , กลุ่มอาการ Sjögrenและโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (RA) มักมีโปรตีเอโซมหมุนเวียนอยู่เป็นจำนวนมาก ซึ่งสามารถนำมาใช้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพทางคลินิกได้[ 32 ]
โปรตีเอโซมซับยูนิตเบตา-1 (หรือที่รู้จักกันในชื่อ 20S โปรตีเอโซมซับยูนิตเบตา-6) เป็นโปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีน PSMB1 ในมนุษย์ และเป็นหัวข้อของการวิจัยในสภาวะทางคลินิกหลายประการ ตัวอย่างเช่น รูปแบบกลายพันธุ์ของ PSMB1 แสดงให้เห็นการเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียสที่เพิ่มขึ้น ซึ่งส่งผลให้เกิดการกระตุ้นการ ถอดรหัส ในเซลล์ไขมันที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวาน[ 33 ]โดยรวมแล้ว โปรตีน PSMB1 ได้รับการอธิบายในมะเร็งหลายรูปแบบ[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]เช่นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดฟอลลิคูลาร์[ 35 ]โดยมีบทบาทเชิงกลไกที่สำคัญในการเกิดเนื้องอก[ 37 ]
อ่านเพิ่มเติม
- Goff SP (สิงหาคม 2546). "การตายโดยการกำจัดหมู่เอมีน: ระบบจำกัดโฮสต์แบบใหม่สำหรับ HIV-1" . Cell . 114 (3): 281– 283. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00602-0 . PMID 12914693 . S2CID 16340355 .
- Lee LW, Moomaw CR, Orth K, McGuire MJ, DeMartino GN, Slaughter CA (กุมภาพันธ์ 1990) "ความสัมพันธ์ระหว่างหน่วยย่อยของโปรตีนโปรตีเอสที่มีน้ำหนักโมเลกุลสูง, มาโครเพน (โปรตีเอโซม)" Biochimica และ Biophysica Acta (BBA) - โครงสร้างโปรตีนและเอนไซม์โมเลกุล . 1,037 (2): 178– 185. ดอย : 10.1016/0167-4838(90)90165-C . PMID2306472 .
- Okumura K, Nogami M, Taguchi H, Hisamatsu H, Tanaka K (พฤษภาคม 1995). "ยีนสำหรับซับยูนิตอัลฟา-ไทป์ HC3 (PMSA2) และเบตา-ไทป์ HC5 (PMSB1) ของโปรตีเอโซมของมนุษย์ถูกแมปไปยังโครโมโซม 6q27 และ 7p12-p13 โดยการผสมแบบฟลูออเรสเซนต์ในแหล่งกำเนิด" Genomics . 27 (2): 377– 379. doi : 10.1006/geno.1995.1062 . PMID 7558012 .
- Kristensen P, Johnsen AH, Uerkvitz W, Tanaka K, Hendil KB (ธันวาคม 1994). "หน่วยย่อยของโปรตีเอโซมของมนุษย์จากเจล 2 มิติที่ระบุโดยการจัดลำดับบางส่วน" Biochemical and Biophysical Research Communications . 205 (3): 1785– 1789. doi : 10.1006/bbrc.1994.2876 . PMID 7811265 .
- Tamura T, Osaka F, Kawamura Y, Higuti T, Ishida N, Nothwang HG และ คณะ (พฤศจิกายน 1994). "การแยกและลักษณะเฉพาะของยีนย่อย HC3 ชนิดอัลฟาและ HC5 ชนิดเบตาของโปรตีเอโซมมนุษย์" วารสารชีววิทยาโมเลกุล 244 ( 1): 117– 124. doi : 10.1006/jmbi.1994.1710 . PMID 7966316 .
- Maruyama K, Sugano S (มกราคม 1994). "Oligo-capping: วิธีง่ายๆ ในการแทนที่โครงสร้าง cap ของ mRNA ยูคาริโอตด้วยโอลิโกไรโบนิวคลีโอไทด์" Gene . 138 ( 1– 2): 171– 174. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
- Seeger M, Ferrell K, Frank R, Dubiel W (มีนาคม 1997). "HIV-1 tat ยับยั้งโปรตีเอโซม 20 S และการกระตุ้นผ่านตัวควบคุม 11 S"วารสารเคมีชีวภาพ 272 ( 13): 8145– 8148. doi : 10.1074/jbc.272.13.8145 . PMID 9079628 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (ตุลาคม 1997). "การสร้างและลักษณะเฉพาะของไลบรารี cDNA ที่อุดมด้วยความยาวเต็มและอุดมด้วยปลาย 5'" Gene . 200 ( 1– 2): 149– 156. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
- มาดานี เอ็น, คาบัต ดี (ธันวาคม 1998) "สารยับยั้งภายนอกของไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องของมนุษย์ในเซลล์เม็ดเลือดขาวของมนุษย์ถูกเอาชนะโดยโปรตีน Vif ของไวรัส " วารสารไวรัสวิทยา . 72 (12): 10251– 10255. ดอย : 10.1128/JVI.72.12.10251-10255.1998 . PMC 110608 . PMID9811770 .
- Simon JH, Gaddis NC, Fouchier RA, Malim MH (ธันวาคม 1998). "หลักฐานสำหรับฟีโนไทป์ต่อต้าน HIV-1 ของเซลล์ที่เพิ่งค้นพบใหม่" Nature Medicine . 4 (12): 1397– 1400. doi : 10.1038/3987 . PMID 9846577 . S2CID 25235070 .
- Elenich LA, Nandi D, Kent AE, McCluskey TS, Cruz M, Iyer MN และ คณะ (กันยายน 1999). "โครงสร้างหลักที่สมบูรณ์ของโปรตีเอโซม 20S ของหนู". Immunogenetics . 49 (10): 835– 842. doi : 10.1007/s002510050562 . PMID 10436176 . S2CID 20977116 .
- Mulder LC, Muesing MA (กันยายน 2000). "การย่อยสลายของอินทิเกรส HIV-1 โดยวิถี N-end rule"วารสารเคมีชีวภาพ 275 ( 38): 29749– 29753. doi : 10.1074/jbc.M004670200 . PMID 10893419 .
- Feng Y, Longo DL, Ferris DK (มกราคม 2544). "ไคเนสคล้ายโปโลมีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีเอโซมและควบคุมกิจกรรมของพวกมัน". การ เจริญ เติบโตและการแยกความแตกต่างของเซลล์12 (1): 29– 37. PMID 11205743
- Sheehy AM, Gaddis NC, Choi JD, Malim MH (สิงหาคม 2545). "การแยกยีนของมนุษย์ที่ยับยั้งการติดเชื้อ HIV-1 และถูกกดโดยโปรตีน Vif ของไวรัส" Nature . 418 (6898): 646– 650. Bibcode : 2002Natur.418..646S . doi : 10.1038/nature00939 . PMID 12167863 . S2CID 4403228 .
- Huang X, Seifert U, Salzmann U, Henklein P, Preissner R, Henke W และ คณะ (พฤศจิกายน 2545) "ตำแหน่ง RTP ที่ใช้ร่วมกันระหว่างโปรตีน HIV-1 Tat และซับยูนิตอัลฟาของตัวควบคุม 11S มีความสำคัญต่อผลกระทบต่อการทำงานของโปรตีเอโซม รวมถึงการประมวลผลแอนติเจน" วารสารชีววิทยาโมเลกุล 323 ( 4): 771– 782. doi : 10.1016/S0022-2836(02)00998-1 . PMID 12419264 .
- Suzumori N, Burns KH, Yan W, Matzuk MM (มกราคม 2546). "RFPL4 มีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนในโอโอไซต์ของเส้นทางการย่อยสลายยูบิควิติน-โปรตีเอโซม" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 100 (2): 550– 555. Bibcode : 2003PNAS..100..550S . doi : 10.1073/ pnas.0234474100 . PMC 141033. PMID 12525704 .