โปรตีเอโซมซับยูนิตเบตา-9หรือที่รู้จักกันในชื่อ20S โปรตีเอโซมซับยูนิตเบตา-1iเป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนPSMB9 ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

โปรตีนนี้เป็นหนึ่งใน 17 หน่วยย่อยที่จำเป็น (หน่วยย่อยอัลฟา 1-7, หน่วยย่อยเบตาคงที่ 1-7 และหน่วยย่อยที่เหนี่ยวนำได้ ได้แก่เบตา1i , เบตา2i , เบตา5i ) ที่มีส่วนช่วยในการประกอบ คอมเพล็กซ์ โปรตีเอโซม 20S ให้สมบูรณ์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง หน่วยย่อยเบตาชนิดที่ 5 ของโปรตีเอโซม พร้อมกับหน่วยย่อยเบตาอื่นๆ จะประกอบกันเป็นวงแหวนเจ็ดเหลี่ยมสองวง และต่อมาเป็นห้องโปรตีโอไลติกสำหรับการย่อยสลายสารตั้งต้น โปรตีนนี้มีกิจกรรม "คล้ายทริปซิน" และสามารถตัดหลังจากสารตกค้างพื้นฐานของเปปไทด์ได้^{[ 8 ]}โปรตีเอโซมของยูคาริโอตจะจดจำโปรตีนที่ย่อยสลายได้ รวมถึงโปรตีนที่เสียหายเพื่อวัตถุประสงค์ในการควบคุมคุณภาพโปรตีน หรือส่วนประกอบโปรตีนควบคุมที่สำคัญสำหรับกระบวนการทางชีววิทยาแบบไดนามิก หน่วยย่อยพื้นฐานเบต้า 1, เบต้า 2 และเบต้า 5 (การตั้งชื่ออย่างเป็นระบบ) สามารถถูกแทนที่ด้วยหน่วยย่อยที่เหนี่ยวนำได้คือเบต้า 1i, 2i และ 5i เมื่อเซลล์อยู่ภายใต้การบำบัดด้วยอินเตอร์เฟรอน-γ คอมเพล็กซ์โปรตีเอโซมที่เกิดขึ้นจะกลายเป็นสิ่งที่เรียกว่าอิมมูโนโปรตีเอโซม หน้าที่สำคัญของคอมเพล็กซ์โปรตีเอโซมที่ดัดแปลงแล้ว ซึ่งก็คืออิมมูโนโปรตีเอโซม คือการประมวลผลเอพิโทปของเซลล์ T ที่จำกัดโดย MHC คลาส I จำนวนมาก^{[ 9 ]}

หน้าที่ของโปรตีนได้รับการสนับสนุนจากโครงสร้างตติยภูมิและการโต้ตอบกับพันธมิตรที่เกี่ยวข้อง ในฐานะที่เป็นหนึ่งใน 28 หน่วยย่อยของโปรตีเอโซม 20S หน่วยย่อยเบตาประเภท 2 ของโปรตีเอโซมมีส่วนช่วยในการสร้างสภาพแวดล้อมการย่อยสลายโปรตีนเพื่อการย่อยสลายสารตั้งต้น หลักฐานจากโครงสร้างผลึกของคอมเพล็กซ์โปรตีเอโซม 20S ที่แยกออกมาแสดงให้เห็นว่าวงแหวนสองวงของหน่วยย่อยเบตาจะสร้างห้องย่อยสลายโปรตีนและรักษาไซต์ที่ใช้งานทั้งหมดของการย่อยสลายโปรตีนไว้ภายในห้อง^{[ 11 ]}ในขณะเดียวกัน วงแหวนของหน่วยย่อยอัลฟาจะสร้างทางเข้าสำหรับสารตั้งต้นที่เข้าสู่ห้องย่อยสลายโปรตีน ในคอมเพล็กซ์โปรตีเอโซม 20S ที่ไม่ทำงาน ประตูสู่ห้องย่อยสลายโปรตีนภายในจะถูกป้องกันโดย หาง N-terminalของหน่วยย่อยอัลฟาเฉพาะ โครงสร้างการออกแบบที่เป็นเอกลักษณ์นี้ป้องกันการพบกันโดยบังเอิญระหว่างไซต์ที่ใช้งานการย่อยสลายโปรตีนและสารตั้งต้นโปรตีน ซึ่งทำให้การย่อยสลายโปรตีนเป็นกระบวนการที่มีการควบคุมอย่างดี^{[ 12 ] [ 13 ]}คอมเพล็กซ์โปรตีเอโซม 20S โดยตัวมันเองมักจะไม่ทำงาน ความสามารถในการย่อยโปรตีนของอนุภาคแกนกลาง 20S (CP) สามารถถูกกระตุ้นได้เมื่อ CP เชื่อมโยงกับอนุภาคควบคุม (RP) หนึ่งหรือสองตัวที่ด้านใดด้านหนึ่งหรือทั้งสองด้านของวงแหวนอัลฟา อนุภาคควบคุมเหล่านี้รวมถึงคอมเพล็กซ์โปรตีเอโซม 19S คอมเพล็กซ์โปรตีเอโซม 11S เป็นต้น หลังจากการเชื่อมโยงของ CP-RP โครงสร้างของซับยูนิตอัลฟาบางตัวจะเปลี่ยนแปลงและส่งผลให้ประตูทางเข้าของสารตั้งต้นเปิดออก นอกจาก RP แล้ว โปรตีเอโซม 20S ยังสามารถถูกกระตุ้นได้อย่างมีประสิทธิภาพด้วยการบำบัดทางเคมีอย่างอ่อนอื่นๆ เช่น การสัมผัสกับโซเดียมโดเดซิลซัลเฟต (SDS) หรือ NP-14 ในระดับต่ำ^{[ 13 ] [ 14 ]}

หน่วยย่อยโปรตีเอโซม 20S เบต้า-5i (การตั้งชื่อเชิงระบบ) เดิมทีแสดงออกเป็นสารตั้งต้นที่มีกรดอะมิโน 276 ตัว ชิ้นส่วนของกรดอะมิโน 72 ตัวที่ปลาย N-terminal ของเปปไทด์มีความสำคัญต่อการพับโปรตีนที่เหมาะสมและการประกอบคอมเพล็กซ์ในภายหลัง ในขั้นตอนสุดท้ายของการประกอบคอมเพล็กซ์ ชิ้นส่วน N-terminal ของหน่วยย่อยเบต้า 5 จะถูกตัดออก ทำให้เกิดหน่วยย่อยเบต้า 5i ที่สมบูรณ์ของคอมเพล็กซ์ 20S ^{[ 15 ]} ในระหว่างการประกอบขั้นพื้นฐาน จำเป็นต้องมี การประมวลผลแบบโปรตีโอไลติกเพื่อสร้างหน่วยย่อยที่สมบูรณ์ หน่วยย่อยเบต้า 5i มีอยู่เฉพาะในอิมมูโนโปรตีเอโซมและถูกแทนที่ด้วยหน่วยย่อยเบต้า 5 (หน่วยย่อยโปรตีเอโซมเบต้า 5) ในคอมเพล็กซ์โปรตีเอโซม 20S ที่เป็นองค์ประกอบ

โปรตีเอโซมและหน่วยย่อยของมันมีความสำคัญทางคลินิกอย่างน้อยสองประการ: (1) การประกอบเชิงซ้อนที่บกพร่องหรือโปรตีเอโซมที่ทำงานผิดปกติอาจเกี่ยวข้องกับพยาธิสรีรวิทยาพื้นฐานของโรคเฉพาะ และ (2) สามารถนำมาใช้เป็นเป้าหมายยาสำหรับการรักษาได้ เมื่อไม่นานมานี้ มีความพยายามมากขึ้นในการพิจารณาโปรตีเอโซมสำหรับการพัฒนาเครื่องหมายและกลยุทธ์การวินิจฉัยใหม่ๆ ความเข้าใจที่ดียิ่งขึ้นและครอบคลุมเกี่ยวกับพยาธิสรีรวิทยาของโปรตีเอโซมควรนำไปสู่การประยุกต์ใช้ทางคลินิกในอนาคต

โปรตีเอโซมเป็นส่วนประกอบสำคัญของระบบยูบิควิติน-โปรตีเอโซม (UPS) ^{[ 16 ]}และการควบคุมคุณภาพโปรตีน (PQC) ของเซลล์ที่เกี่ยวข้องการยูบิควิติน ของโปรตีนและการย่อย สลายโปรตีน โดยโปรตีเอโซม ในภายหลังเป็นกลไกสำคัญในการควบคุมวงจรเซลล์การเจริญเติบโตและการแบ่งเซลล์ การถอดรหัสยีน การส่งสัญญาณ และอะพอพโทซิส [ ^{17 ] ต่อ}มา การประกอบและการทำงานของโปรตีเอโซมคอมเพล็กซ์ที่บกพร่องนำไปสู่กิจกรรมการย่อยสลายโปรตีนที่ลดลงและการสะสมของโปรตีนที่เสียหายหรือพับผิดรูป การสะสมของโปรตีนดังกล่าวอาจมีส่วนทำให้เกิดพยาธิสภาพและลักษณะทางฟีโนไทป์ในโรคทางระบบประสาทเสื่อม^{[ 18 ] [ 19 ]}โรคหัวใจ และหลอดเลือด ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}การตอบสนองต่อการอักเสบและโรคภูมิต้านตนเอง^{[ 23 ]} และการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ในระบบ ที่ นำไปสู่มะเร็ง^{[ 24 ]}

การศึกษาเชิงทดลองและทางคลินิกหลายชิ้นระบุว่าความผิดปกติและการควบคุมที่ไม่เหมาะสมของ UPS มีส่วนทำให้เกิดพยาธิสภาพของโรคทางระบบประสาทและกล้ามเนื้อเสื่อมหลายชนิด รวมถึง^โรคอัลไซเมอร์ [ ^{25 ]}โรคพาร์กินสัน^{[ 26 ]}และโรคพิก [ ^{27 ]} โรค กล้ามเนื้ออ่อนแรง (ALS) ^{[ 27 ]} โรค ฮันติงตัน [ ^{26 ]}โรคครอยซ์เฟลด์-จาคอบ [ ^{28 ] และโรคเซลล์ประสาทสั่ง การ}โรคโพลีกลูตามีน (PolyQ) โรคกล้ามเนื้อเสื่อม^{[ 29 ] และโรคทาง ระบบ ประสาทเสื่อมชนิดหา ยาก}หลายรูปแบบที่เกี่ยวข้องกับภาวะสมองเสื่อม^{[ 30 ]}ในฐานะที่เป็นส่วนหนึ่งของระบบยูบิควิติน-โปรตีเอโซม (UPS)โปรตีเอโซมจะรักษาภาวะสมดุลของโปรตีนในหัวใจและมีบทบาทสำคัญในการบาดเจ็บ จากภาวะ ขาดเลือด ของหัวใจ ^{[ 31 ]}ภาวะหัวใจห้องล่างโต^{[ 32 ]}และภาวะหัวใจล้มเหลว [ ^{33 ] นอกจาก}นี้ หลักฐานกำลังสะสมมากขึ้นเรื่อยๆ ว่า UPS มีบทบาทสำคัญในการเปลี่ยนแปลงไปสู่มะเร็ง การสลายโปรตีนของ UPS มีบทบาทสำคัญในการตอบสนองของเซลล์มะเร็งต่อสัญญาณกระตุ้นที่สำคัญต่อการพัฒนาของมะเร็ง ดังนั้น การแสดงออกของยีนโดยการย่อยสลายของปัจจัยการถอดรหัสเช่นp53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , โปรตีนที่จับกับองค์ประกอบที่ควบคุมโดยสเตอรอล และตัวรับแอนโดรเจนล้วนถูกควบคุมโดย UPS และเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของมะเร็งชนิดต่างๆ^{[ 34 ]}ยิ่งไปกว่านั้น UPS ยังควบคุมการสลายตัวของผลิตภัณฑ์ยีนยับยั้งเนื้องอก เช่นadenomatous polyposis coli ( APC ) ในมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักretinoblastoma (Rb) และvon Hippel–Lindau tumor suppressor (VHL) รวมถึงโปรโตออนโคยีน จำนวนหนึ่ง ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , Abl)นอกจากนี้ UPS ยังมีส่วนร่วมในการควบคุมการตอบสนองต่อการอักเสบ กิจกรรมนี้มักเกิดจากบทบาทของโปรตีเอโซมในการกระตุ้น NF-κB ซึ่งจะควบคุมการแสดงออกของไซโตไคน์ ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่นTNF-α , IL-β, IL-8 , โมเลกุลยึดเกาะ ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selectin ) และโปรสตาแกลนดินและไนตริกออกไซด์ (NO) ^{[ 23 ]}ยิ่งไปกว่านั้น UPS ยังมีบทบาทในการตอบสนองต่อการอักเสบในฐานะตัวควบคุมการเพิ่มจำนวนของเม็ดเลือดขาว โดยส่วนใหญ่ผ่านการย่อยสลายโปรตีนของไซคลินและการย่อยสลายสารยับยั้งCDK ^{[ 35 ]}สุดท้ายนี้ ผู้ป่วย โรคภูมิต้านตนเองเช่นSLE , กลุ่มอาการ Sjögrenและโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (RA) มักมีโปรตีเอโซมหมุนเวียนอยู่เป็นจำนวนมาก ซึ่งสามารถนำมาใช้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพทางคลินิกได้^{[ 36 ]}

ในระหว่างการประมวลผลแอนติเจนสำหรับคอมเพล็กซ์ความเข้ากันได้ทางเนื้อเยื่อหลัก (MHC) คลาส I โปรตีเอโซมเป็นกลไกการย่อยสลายหลักที่ย่อยสลายแอนติเจนและนำเสนอเปปไทด์ที่ได้ให้กับลิมโฟไซต์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์^{[ 37 ] [ 38 ]}อิมมูโนโปรตีเอโซมได้รับการพิจารณาว่ามีบทบาทสำคัญในการปรับปรุงคุณภาพและปริมาณของลิแกนด์คลาส I ที่สร้างขึ้น

ความสำคัญทางคลินิกของโปรตีน PSMB9 ส่วนใหญ่พบได้ในด้านโรคติดเชื้อโรคภูมิต้านตนเองและมะเร็งตัวอย่างเช่น มีการตรวจสอบแล้วว่า mRNA ที่เข้ารหัส PSMB9 (รวมถึงCFD , MAGED1 , PRDX4และFCGR3B ) มีการแสดงออกที่แตกต่างกันระหว่างผู้ป่วยที่มีอาการทางคลินิกที่เกี่ยวข้องกับไข้เลือดออกชนิดไม่รุนแรงและผู้ป่วยที่มีอาการทางคลินิกที่เกี่ยวข้องกับไข้เลือดออกชนิดรุนแรง การศึกษาชี้ให้เห็นว่ากลุ่มยีนนี้อาจใช้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการพยากรณ์โรคในไข้เลือดออกชนิดรุนแรงได้^{[ 39 ]}การศึกษาเพิ่มเติมยังบ่งชี้ถึงบทบาทของ PMSB9 ในกลุ่มยีนอีก 9 ยีน (Zbp1, Mx2, Irf7, Lfi47, Tapbp, Timp1, Trafd1, Tap2) ในการพัฒนาวัคซีนไข้หวัดใหญ่ [ ^{40 ]}และในการวินิจฉัยโรคภูมิต้านตนเองSjögren syndromeร่วมกับยีนอีก 18 ยีน ( ^EPSTI1 , IFI44, IFI44L, IFIT1 , IFIT2 , IFIT3 , MX1 , OAS1 , SAMD9L, STAT1 , HERC5 , EV12B, CD53 , SELL , HLA-DQA1 , PTPRC , B2MและTAP2 ) ^{[ 41 ]}ในส่วนที่เกี่ยวกับมะเร็งวิทยา PSMB9 ร่วมกับยีนอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ( TAP1 , PSMB8 , PSMB9, HLA-DQB1 , HLA-DQB2 , HLA-DMAและHLA-DOA ) อาจสร้างการประเมินที่ครอบคลุมของผลลัพธ์ทางคลินิกในการประเมิน เมทิลเลชั่ น ของเนื้องอกมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว การศึกษาชี้ให้เห็นว่าการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ควบคุมโดยเอพิเจเนติกส์เป็นตัวทำนายการกลับมาเป็นซ้ำและอาจรวมถึงการตอบสนองต่อการรักษาสำหรับ มะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวซีรัสเกรดสูง^{[ 42 ]}