ปาร์กีลีน

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	ยูโทนิล; ยูตรอน
ชื่ออื่นๆ	MO-911; A-19120; Lopac-P-8013; NSC-43798; N-เมทิล-N- โพรพาร์ จิลเบนซิลอะมีน
เมดไลน์พลัส	a682088
ช่องทางการบริหาร ยา	ช่องปาก[ 1 ] [ 2 ]
รหัส ATC	C02KC01 ( WHO ) C02LL01 ( WHO )
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
สารเมตาบอไลต์	• N-เมทิลเบนซิลอะมีน[ 3 ] • N-โพรพาร์จิลเบนซิลอะมีน[ 3 ] • N- เมทิลโพรพาร์จิลอะมีน [ 3 ] • เบนซิลอะมีน [ 3 ] • โพรพิโอ ลอัลดีไฮด์[ 3 ] • โพรพาร์ จิลอะมีน[ 3 ] • เบนซัลดีไฮด์[ 3 ] • พาร์จิลีน- N -ออกไซด์[ 3 ]
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC เอ็น -เบนซิล- เอ็น -เมทิลโพรพ-2-ไอน-1-เอมีน
หมายเลข CAS	555-57-7 วาย
PubChem CID	4688
ไออูฟาร์/บีพีเอส	7262
ดรักแบงค์	DB01626 วาย
เคมสไปเดอร์	4526 วาย
มหาวิทยาลัย	9MV14S8G3E
ชอีบี	เชบี:7930
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล673 วาย
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID3023423
บัตรข้อมูล ECHA	100.008.275
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 11 H 13 N
มวลโมลาร์	159.232  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม C#CCN(C)Cc1ccccc1
อินชิ นิ้ว=1S/C11H13N/c1-3-9-12(2)10-11-7-5-4-6-8-11/h1,4-8H,9-10H2,2H3 วาย รหัส:DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N วาย
(ตรวจสอบ)

Pargylineซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าEutonylและอื่นๆ เป็นยาต้านเอนไซม์โมโนอะมีนออกซิเดส (MAOI) ซึ่งเคยใช้รักษาความดันโลหิตสูง แต่ปัจจุบันไม่ได้วางจำหน่ายแล้ว^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}นอกจากนี้ยังมีการศึกษาเกี่ยวกับยาต้านอาการ ซึมเศร้า แต่ไม่เคยได้รับอนุญาตให้ใช้ในการรักษา ภาวะ ซึมเศร้า^{[ 7 ] [ 8 ]}ยานี้รับประทานทางปาก^{[ 1 ] [ 2 ]}

ผลข้างเคียงของพาร์ไกลีน ได้แก่ความดันโลหิตต่ำขณะยืน เป็นต้น^{[ 1 ]}มีศักยภาพที่จะเกิดปฏิกิริยาระหว่างอาหารและยาที่ ร้ายแรง กับสารกระตุ้นระบบประสาทซิมพาเทติกเช่นไทรามีนซึ่งอาจส่งผลให้เกิดภาวะความดันโลหิตสูงวิกฤตได้ [ ^{1 ] พาร์}ไกลีนทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้ง โมโนอะมี นออกซิเดสMAO-AและMAO-B แบบ ไม่จำเพาะเจาะจงและไม่สามารถย้อนกลับได้^{[ 6 ]}กลไกที่แน่นอนของ ผล ลดความดันโลหิตของพาร์ไกลีนและ MAOIs อื่นๆ ยังไม่ชัดเจน^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}ในเชิงโครงสร้างพาร์ไกลีนเป็นอนุพันธ์ของเบนซิลอะมีนและเกี่ยวข้องกับเซเลจิลีนและคลอร์ไกลีน^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}

Pargyline ได้รับการอธิบายครั้งแรกในปี พ.ศ. 2503 ^{[ 9 ] [ 16 ] [ 17 ]}และได้รับการแนะนำให้ใช้ทางการแพทย์ในปี พ.ศ. 2506 ^{[ 18 ]}มีจำหน่ายในสหรัฐอเมริกาและสหราชอาณาจักร^{[ 18 ] [ 2 ] [ 5 ]}การใช้ Pargyline ในทางคลินิกมีข้อจำกัดเนื่องจากผลข้างเคียงและปฏิกิริยาต่อยา^{[ 1 ]}ยายังคงมีจำหน่ายในสหรัฐอเมริกาจนถึงปี พ.ศ. 2543 ^{[ 5 ]}แต่ถูกยกเลิกการจำหน่ายทั่วโลกอย่างสมบูรณ์ในปี พ.ศ. 2550 ^{[ 19 ]}

พาร์ไกลีนใช้เป็นยาต้านความดัน โลหิตสูง ในการรักษาภาวะความดันโลหิตสูง^{[ 1 ]}ขนาดยาคือ 12.5 ถึง 200  มิลลิกรัมต่อวัน^{[ 1 ] [ 12 ]}การออกฤทธิ์ช้าและต้องใช้เวลาหลายสัปดาห์ในการให้ยาอย่างต่อเนื่องจึงจะเห็นผลเต็มที่เมื่อเริ่มการรักษา^{[ 1 ] [ 12 ]}การลดลงของความดันโลหิตด้วยพาร์ไกลีนนั้นได้รับการอธิบายว่าน่าประทับใจและเห็นผลชัดเจนเป็นพิเศษเมื่อยืน^{[ 1 ] [ 12 ]}อย่างไรก็ตาม การลดลงของความดันโลหิตด้วยพาร์ไกลีนมักควบคุมได้ยาก^{[ 1 ]}

Pargyline มีกลไกการออกฤทธิ์ร่วม กับ ยาต้านอาการซึมเศร้ากลุ่มอื่น ๆเช่นphenelzine , tranylcypromineและisocarboxazid โดย การยับยั้งโมโนอะมีนออกซิเดส^{[ 18 ] [ 6 ] [ 7 ]}อย่างไรก็ตาม แตกต่างจาก MAOIs อื่น ๆ Pargyline ไม่เคยได้รับการอนุมัติให้ใช้รักษาอาการซึมเศร้า^{[ 7 ] [ 5 ]}ถึงกระนั้น ยานี้ก็ได้รับการศึกษาในการรักษาอาการซึมเศร้า^{[ 7 ] [ 8 ]}และมีการโฆษณาในช่วงทศวรรษ 1960 ว่าเป็นยาลดความดันโลหิตที่ "ช่วยให้อารมณ์ดีขึ้น" ^{[ 18 ]}

ภาวะความดันโลหิต ต่ำขณะยืน ( ความดันโลหิตต่ำเกินไปเมื่อยืนหรือลุกขึ้นยืน) เป็นผลข้างเคียง ที่ สำคัญของพาร์ไกลีน^{[ 1 ] [ 12 ]}ผลข้างเคียงอื่นๆ ได้แก่ปากแห้งเวียนศีรษะคลื่นไส้ปวดศีรษะความอยากอาหารเพิ่มขึ้นกระวนกระวายนอนไม่หลับ หงุดหงิดง่วงซึม ปฏิกิริยา ^{คลั่ง}ไคล้และปฏิกิริยาทางจิต^{[ 8 ]} [ ^{12 ]}

Pargyline มีศักยภาพที่จะก่อให้เกิดปฏิกิริยาระหว่างอาหารและยา ที่ร้ายแรง เนื่องจากมีฤทธิ์ MAOI ^{[ 6 ]}ซึ่งรวมถึงภาวะความดันโลหิตสูง วิกฤต เมื่อรับประทานสารที่ปล่อยนอร์เอพิเนฟรินเช่นไทรามีน แอ มเฟตามีนและอีเฟดรีน [ ^{6 ] ไท}รามีนพบได้ในความเข้มข้นสูงในชีส บางชนิด และอาหารอื่นๆ และอาจส่งผลให้เกิดภาวะความดันโลหิตสูงวิกฤต ซึ่งมักเรียกว่า "ปฏิกิริยาชีส" ^{[ 6 ]}ภาวะความดันโลหิตสูงวิกฤตอาจรุนแรงหรือถึงแก่ชีวิตได้ และนี่ได้จำกัดการใช้ Pargyline ในทางคลินิกอย่างมาก^{[ 6 ]}ภาวะความดันโลหิตสูงวิกฤตจาก Pargyline ได้รับการรักษาโดยการให้ ยาปิดกั้นอัลฟา แบบ ซิมพา โทไลติก ทาง หลอดเลือดดำ เช่นเฟนโทลามีน^{[ 1 ]}

พบว่าการใช้ pargyline ร่วมกับยาลดความดันโลหิตmethyldopa ส่งผลให้เกิด การกระตุ้นระบบประสาทส่วนกลาง อย่างรุนแรงและอาจถึงแก่ชีวิต ในสัตว์ฟันแทะ^{[ 12 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}มีการกล่าวว่าอาการดังกล่าวคล้ายกับผลของการใช้แอมเฟตา มี นเกินขนาด^{[ 12 ] [ 21 ] [ 22 ]}ปฏิกิริยานี้ดูเหมือนจะเกิดจากการยับยั้งการเผาผลาญ ของ สารเมตา บอไลต์ ของ methyldopa ที่ปกติมีอายุสั้นเช่นα-methyldopamineและα-methylnorepinephrineซึ่งทำหน้าที่เป็นสารกระตุ้นการปลดปล่อย catecholamineที่ มีศักยภาพโดย pargyline ^{[ 21 ] [ 22 ]}มีรายงานว่าการใช้ pargyline ร่วมกับ methyldopa ในมนุษย์ทำให้เกิดภาพหลอนทางสายตา^{[ 24 ] [ 20 ] [ 23 ]}ด้วยเหตุนี้ การใช้เมทิลโดปาร่วมกับพาร์ไกลีนและ MAOIs อื่นๆ จึงเป็นข้อห้าม^{[ 24 ] [ 12 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}

Pargyline เป็นยาที่คล้ายกับ disulfiramและ เป็นสารยับยั้ง aldehyde dehydrogenase (ALDH) เช่นเดียวกับdisulfiramและสามารถทำให้เกิดปฏิกิริยาแพ้แอลกอฮอล์ได้^{[ 3 ] [ 25 ] [ 12 ]}

Pargyline เป็นสารยับยั้งโมโนอะมีนออกซิเดส (MAOI) ที่ไม่เลือกและไม่สามารถย้อนกลับได้ หรือเป็นสารยับยั้งเอนไซม์โมโนอะมีนออกซิเดส (MAO) ^{[ 6 ]}เอนไซม์นี้เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญสารสื่อประสาทโมโนอะมีนได้แก่เซโรโทนิน นอร์ เอพิเนฟรินและโดปามีน [ ^{6 ] [ 26 ] กล่าว}กันว่า Pargyline มีความชอบหรือเลือกยับยั้งMAO-Bมากกว่าMAO-A เล็กน้อย ( IC _{50 )}คำแนะนำ: ความเข้มข้นยับยั้งสูงสุดครึ่งหนึ่ง= 8.20  nM และ 11.52  nM ตามลำดับ) ^{[ 6 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}อย่างไรก็ตาม เมื่อใช้ระบบหนู Pargyline แสดงให้เห็นถึงความเลือกจำเพาะในการยับยั้ง MAO-B มากกว่าการยับยั้ง MAO-A ถึง 2-356 เท่าในการศึกษาต่างๆ (เมื่อเทียบกับความเลือกจำเพาะของ Selegiline ที่ 16-6401 เท่า) ^{[ 30 ]}ในส่วนที่เกี่ยวข้องกับข้างต้น Pargyline ได้รับการกล่าวถึงว่าเป็นสารยับยั้ง MAO-B แบบกึ่งเลือกจำเพาะ^{[ 31 ] [ 32 ]}นอกจากนี้ยังพบว่ามีความเลือกจำเพาะในการยับยั้ง MAO-B ในระดับหนึ่งเมื่อให้ยาเพียงครั้งเดียว แต่ส่งผลให้เกิดการยับยั้งแบบไม่เลือกจำเพาะเมื่อให้ยาอย่างต่อเนื่อง^{[ 32 ]}

Pargyline ออกฤทธิ์ ลด ความดันโลหิตโดยการยับยั้ง MAO ^{[ 9 ] [ 10 ]}อย่างไรก็ตามกลไกการออกฤทธิ์ ที่แน่นอน ยังไม่ชัดเจน^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} Pargyline และ MAOIs อื่นๆ ยับยั้งการเผาผลาญของนอร์เอพิเนฟรินและทำให้เกิดการสะสมของนอร์เอพิเนฟรินในหัวใจ สมอง และเนื้อเยื่ออะดรีเนอร์จิกอื่นๆ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}ความเป็นไปได้บางประการ ได้แก่ การตอบสนองต่อนอร์เอพิเนฟรินลดลงผ่านระดับนอร์เอพิเนฟรินที่เพิ่มขึ้นในหลอดเลือดและการปิดกั้นการปล่อยนอร์เอพิเนฟรินจากเซลล์ประสาทซิมพา เท ติก ส่วนปลาย ^{[ 9 ] [ 1 ] [ 12 ]}ความเป็นไปได้อีกประการหนึ่งคือ Pargyline เพิ่มระดับของสารสื่อประสาทเทียมเช่นออกโทพามีนและไทรามีนซึ่งเป็นสารกระตุ้นความดันโลหิต ที่อ่อนกว่า นอร์เอพิเนฟริน^{[ 9 ] [ 10 ] [ 1 ] [ 33 ]}อย่างไรก็ตาม การมีส่วนร่วมของออกโทพามีนในผลลดความดันโลหิตของพาร์ไกลีนและ MAOIs อื่นๆ ยังไม่แน่นอน^{[ 9 ] [ 1 ] [ 33 ]}อีกความเป็นไปได้หนึ่งคือ ผลลดความดันโลหิตอาจเกิดจากการสะสมของN -acetylserotoninซึ่งแสดงผลต้านความดันโลหิตสูงในสัตว์^{[ 9 ] [ 34 ]}ณ ปี 2018 กลไกที่แน่นอนของผลลดความดันโลหิตของ MAOIs ยังคงไม่ได้รับการแก้ไข^{[ 9 ]}

นอกจากการออกฤทธิ์เป็น MAOI แล้ว ยังพบว่าพาร์ไกลีนสามารถจับกับตัวรับอิมิดาโซลีนI ₂ได้ อย่าง มีประสิทธิภาพ สูง ^{[ 35 ]}พบว่าตัวรับนี้เป็นไซต์อัลโลสเตอริกบน เอนไซม์ โมโนอะมีนออกซิเดส(MAO) ^{[ 6 ] [ 35 ]}

 พบว่าพาร์ไกลีนในปริมาณสูง (10 มก./กก.) กระตุ้นการเคลื่อนไหวของร่างกายซึ่ง เป็นผลคล้าย สารกระตุ้นทางจิตประสาทในการทดสอบพฤติกรรมบางอย่างในหนู^{[ 36 ] [ 37 ]}นี่อาจเป็นเพราะฤทธิ์ MAOI และระดับโดปามีนที่เพิ่มขึ้นในนิวเคลียสแอคคัมเบน ส์ หรืออาจเกี่ยวข้องกับผลคล้ายสารกระตุ้นของเมตาโบไลต์ได้แก่เบนซิลอะมีน , N-เมทิลเบนซิลอะมีน และ/หรือN-โพรพาร์จิลเบนซิลอะมี น ^{[ 36 ] [ 37 ]}อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการศึกษาใดๆ ในเรื่องนี้^{[ 36 ] [ 38 ]} MAOI อื่นๆ บางชนิด เช่นไอโปรเนียซิด , ฟีเนลซีน , ฟีนิปราซีนและทรานิลไซโพรมีนแต่ไม่ใช่ไนอาลาไมด์ก็พบว่าทำให้เกิด ผลคล้าย แอมเฟตามีนและสารกระตุ้นทางจิตประสาทในปริมาณสูงในสัตว์ เช่นกัน ^{[ 39 ]}เป็นที่ทราบกันดีว่าสารเหล่านี้หลายชนิดสามารถเผาผลาญเป็นฟีนิลเอทิลอะมีนและแอมเฟตา มีน ที่มีฤทธิ์ปลดปล่อยแคเทโคลามีน^{[ 38 ] [ 40 ]}หรือมีฤทธิ์ปลดปล่อยแคเทโคลามีนในตัวของมันเอง^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]}พบว่าอนุพันธ์ของเบนซิลอะมีนทำหน้าที่เป็นสารยับยั้งการดูดซึมแคเทโคลามีนกลับคืน^{[ 43 ]}

พบว่าพาร์ไกลีนทำหน้าที่เป็น สารยับยั้ง อัลดีไฮด์ดีไฮโดรจีเนส (ALDH) ที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ ^{[ 3 ] [ 25 ]}เป็นยาที่คล้ายกับไดซัลฟิแรมและสามารถทำให้เกิดปฏิกิริยาแพ้แอลกอฮอล์ได้เช่นเดียวกับไดซัลฟิแรม [ ^{3 ] การ}ยับยั้ง ALDH ของพาร์ไกลีนดูเหมือนจะเกิดจากสารเมตาบอไลต์ ของมัน ได้แก่โพรพิโอลอัลดีไฮ ด์ แต่ยังรวมถึงโพรพาร์จิลามีนและเบนซิลลามีนด้วย^{[ 3 ] [ 25 ]}

พบว่าพาร์ไกลีนทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งแบบย้อนกลับของการเผาผลาญพิวเทรสซีน ที่เกิดจาก ไดอะมีนออกซิเดส (DAO) ^{[ 25 ] [ 44 ]}นอกจากนี้ยังพบว่าทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งที่อ่อนแอของอะริลอัลคิลอะซิลอะมิเดสและฮิสตามีนN-เมทิลทรานสเฟอเรส^{[ 25 ] [ 45 ] [ 46 ]}

เมื่อเปรียบเทียบกับเซเลจิลีนพาร์ไกลีนดูเหมือนจะไม่แสดง ผลคล้ายสาร กระตุ้นการทำงานของคาเทโคลามีน (CAE) ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 47 ]}ในทำนองเดียวกัน พาร์ไกลีนไม่ใช่ตัวกระตุ้นของTAAR1ใน หนู ^{[ 48 ]}

Pargyline มีคุณสมบัติชอบไขมัน สูง ^{[ 49 ] [ 26 ]}และคาดว่าจะสามารถผ่านเข้าสู่สมองได้ [ ^{26 ] ยา}นี้แสดงให้เห็นว่าสามารถเพิ่ม ระดับโมโนอะมีน ในสมองเช่น เซโรโทนิน นอร์เอพิเนฟริน โดปามีน และอะมีนชนิดอื่นๆในสัตว์ ทดลอง ^{[ 50 ] [ 51 ]}

Pargyline จะถูกN - demethylatedและN - depropargylatedโดยCYP2E1เพื่อสร้างarylalkylamineและเมตาบอไลต์ อื่นๆ รวมถึงbenzylamine , N -methylbenzylamine และN -propargylbenzylamine เป็นต้น^{[ 27 ] [ 3 ] [ 52 ]}เมตาบอไลต์เหล่านี้อาจผ่านกระบวนการเมตาบอลิซึม เพิ่มเติม เช่นการไฮดรอกซิเลชันและการออกซิเดชัน^{[ 27 ] [ 3 ] [ 52 ]}นอกจากนี้ยังสร้างpropiolaldehydeและpropargylamine อีก ด้วย^{[ 3 ]} N -Propargylbenzylamine ซึ่งเป็นเมตาบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ หลัก ของ pargyline เป็นสารยับยั้ง MAO-B ที่มีประสิทธิภาพและเลือกจำเพาะในร่างกายของหนู และอาจมีส่วนสำคัญในการยับยั้ง MAO-B ด้วย pargyline ^{[ 27 ] [ 50 ] [ 52 ] [ 53 ]}เมตาบอไลต์อื่นๆ เช่น โพรพิโอลอัลดีไฮด์ เป็นสารยับยั้ง ALDH ที่มีประสิทธิภาพ^{[ 3 ]}

Pargyline เป็นอนุพันธ์ของเบนซิลอะมีนและรู้จักกันในชื่อN -methyl- N -propargylbenzylamine ^{[ 13 ] [ 49 ]}ใช้ในทางการแพทย์ในรูปเกลือไฮโดรคลอไร ด์^{[ 4 ] [ 5 ] [ 13 ]}

Pargyline เป็นสารประกอบลิโปฟิลิก โดยมีค่า log P ที่คาดการณ์ไว้ ประมาณ 2.1 ^{[ 49 ] [ 26 ]}

Pargyline มีมาก่อนและมีโครงสร้างที่เกี่ยวข้องกับselegiline (deprenyl; ( R )-(–)- N -methyl- N -propargylamphetamine) ซึ่งเป็นสารยับยั้ง MAO-B ที่เลือกและไม่สามารถย้อนกลับได้^{[ 14 ] [ 15 ] [ 54 ]} Clorgyline (MB-9302; N -methyl- N -propargyl-3-(2,4-dichlorophenoxy)propylamine) ซึ่งเป็นอะนาล็อกโครงสร้างอีกตัวหนึ่งของ pargyline เป็นสารยับยั้ง MAO-A ที่เลือกและไม่สามารถย้อนกลับได้^{[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]}

Pargyline ได้รับการอธิบายครั้งแรกในเอกสารทางวิทยาศาสตร์ในปี 1960 ^{[ 9 ] [ 16 ] [ 17 ]}บริษัทAbbott Laboratoriesนำยานี้ออกสู่ตลาดในสหรัฐอเมริกาและสหราชอาณาจักรในปี 1963 ในฐานะยาต้านความดันโลหิตสูง^{[ 18 ] เป็นหนึ่งใน MAOIs หลายชนิดที่เปิดตัวในช่วงทศวรรษ 1960 รวมถึง nialamide, isocarboxazid, phenelzine และ tranylcypromine [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61} ] ในปี2007ยานี้ถูกยกเลิกการ^{จำหน่าย[ 19 ] ณปี 2014 ยังไม่มีเวอร์ชันทั่วไป}วาง^{จำหน่ายในสหรัฐอเมริกา} [ 2 ] ^{แต่ยังคง}มีจำหน่ายในสหรัฐอเมริกาจนถึงปี 2000 ^{[ 5 ]}

Pargylineเป็นชื่อสามัญของยาและ เป็นชื่อทางการค้า (INN) ของยาชนิดนี้ชื่อสามัญสากลของ Tooltipแบน​ชื่อที่ได้รับการอนุมัติจากอังกฤษ (ตามคำแนะนำ)และDCFคำแนะนำเครื่องมือ นิกาย Commune Françaiseในขณะที่USAN ของมันคำแนะนำ: ชื่อที่สหรัฐอเมริการับมาใช้และBANMชื่อที่ได้รับการอนุมัติจากอังกฤษ (ตามคำแนะนำ)ในกรณีของเกลือไฮโดรคลอไรด์ คือพาร์ไกลีนไฮโดรคลอไรด์^{[ 4 ] [ 5 ] [ 13 ]}ยานี้ยังเป็นที่รู้จักในชื่อรหัสการพัฒนาMO-911 [ ^{26 ] ชื่อ}ทางการค้าของพาร์ไกลีนที่วางจำหน่าย ได้แก่ Eutonyl และ Eutron ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 13 ]}

Pargyline ได้รับการศึกษาในการรักษาภาวะซึมเศร้า^{[ 7 ] [ 8 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]}