กลุ่มเซลล์ประสาทพรีบอตซิง เกอร์ (preBötzinger complex) ซึ่งมักย่อว่า preBötCเป็นบริเวณที่มีความเชี่ยวชาญทั้งด้านการทำงานและกายวิภาคศาสตร์ อยู่ในบริเวณด้านข้างส่วนล่างของเมดุลลาออบลองกาตา (medulla oblongata) หรือก้านสมอง ส่วนล่าง preBötC เป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มเซลล์ประสาทอินเตอร์นิวรอนที่เกี่ยวข้องกับการหายใจในส่วนท้อง หน้าที่หลักของมันคือการสร้างจังหวะการหายใจเข้าในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม นอกจากนี้ preBötC ยังเชื่อมต่อกับศูนย์กลางสมองส่วนบนที่ควบคุมการตื่นตัวและความไวต่อสิ่งเร้าโดยทั่วไปอย่างกว้างขวางและมีจำนวนไซแนปส์น้อย ดังนั้นการทำงานของสมองที่เกี่ยวข้องกับการหายใจจึงเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับการทำงานด้านจังหวะและการรับรู้ของสมองและระบบประสาทส่วนกลางอีกหลายอย่าง ยิ่งไปกว่านั้น preBötC ยังรับข้อมูลทางกลจากทางเดินหายใจที่เข้ารหัสปริมาตรปอด รวมถึงค่า pH ออกซิเจน และคาร์บอนไดออกไซด์ในเลือดและน้ำไขสันหลังที่ไหลเวียนอยู่ด้วย

บริเวณ preBötC นั้นอยู่ใกล้เคียงกับนิวเคลียสสั่งการของเส้นประสาทลิ้นคู่ที่ 12 (XII) และส่วน "ห่วง" ของนิวเคลียสโอลิฟอินเฟอเรียร์ในแนวแกนหน้า-หลัง ขอบด้านท้ายของ preBötC จะอยู่ค่อนไปทางท้ายเล็กน้อยเมื่อเทียบกับobexซึ่งเป็นบริเวณที่ก้านสมองเชื่อมต่อกับไขสันหลังส่วนคอ

คำอธิบายเบื้องต้นของ preBötC ได้รับการเผยแพร่อย่างกว้างขวางในบทความปี 1991 ในวารสาร^{Science [} 1 ] ^{แต่การ}ค้นพบนี้เกิดขึ้นก่อนบทความดังกล่าวหนึ่งปี^{[ 2 ]}ทีมวิจัยนำโดย Jack L. Feldman และ Jeffrey C. Smith ที่มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ลอสแอนเจลิส (UCLA) แต่บทความในScience ^{[ 1 ]}ยังรวมถึง Howard Ellenberger ผู้ร่วมเขียนจาก UCLA รวมถึง Klaus Ballanyi และ Diethelm W. Richter จากมหาวิทยาลัย Göttingen ในเยอรมนีด้วย ภูมิภาคนี้ได้ชื่อมาจากภูมิภาคไขกระดูกใกล้เคียงที่เกี่ยวข้องกับจังหวะการหายใจออกที่เรียกว่าBötzinger complexซึ่งตั้งชื่อตาม พันธุ์ไวน์ Silvaner (Bötzinger) ที่นำเสนอในการประชุมที่ตั้งชื่อภูมิภาคนี้ ( คลิกที่นี่เพื่อฟังบทสัมภาษณ์ของ BBC กับ Jack Feldman เกี่ยวกับหัวข้อการตั้งชื่อ Bötzinger / preBötzinger)

นิยามแรกของ preBötC นั้นอิงตามเกณฑ์การทำงานเป็นหลัก หาก นำ แกนประสาท ส่วนกลาง จากพอนส์ถึงไขสันหลังส่วนเอวออกจากหนู แรกเกิด แล้ว จะสามารถสร้างและบันทึกรูปแบบการเคลื่อนไหวของระบบประสาทพื้นฐานได้โดยใช้ไมโครอิเล็กโทรดในหลอด ทดลอง จังหวะการหายใจเกิดขึ้นเองโดยธรรมชาติพร้อมกับกิจกรรมการเคลื่อนไหวที่แข็งแรงและต่อเนื่องซึ่งสามารถวัดได้บนเส้นประสาทสั่งการ ของสมองหรือไขสันหลังใดๆ ที่ควบคุมกล้ามเนื้อที่เกี่ยวข้องกับการหายใจ^{[ 3 ] [ 4 ]}

โดยการแยกส่วนก้านสมองและไขสันหลังของหนูแรกเกิดที่มีการทำงานเป็นจังหวะในเครื่องตัดเนื้อเยื่อแบบสั่นขนาดเล็ก สมิธและคณะได้ทำการตัด ขวางเป็นชุดๆ หนา 75 ไมโครเมตร ในขณะที่เฝ้าสังเกตจังหวะการเคลื่อนไหวที่เกี่ยวข้องกับการหายใจเข้า บริเวณ preBötC แสดงถึงส่วนของก้านสมองส่วนล่างด้านข้างและด้านหน้า ซึ่งจำเป็นและเพียงพอต่อการสร้างจังหวะและการทำงานของกล้ามเนื้อที่เกี่ยวข้องกับการหายใจเข้าในหลอดทดลองที่น่าประหลาดใจคือ หากทำการตัดขวางจากบริเวณด้านหน้าและด้านหลังของแกนประสาทพร้อมกัน การตัดขวางที่มีความหนาประมาณ 500  ไมโครเมตร ซึ่งยังคงรักษา preBötC และเซลล์ประสาทสั่งการ XII ไว้ จะสร้างจังหวะและรูปแบบการเคลื่อนไหวที่เกือบจะเหมือนกับจังหวะและรูปแบบในส่วนก้านสมองและไขสันหลังที่เตรียมไว้ทั้งหมด การรบกวนที่เพิ่มความตื่นตัวใน preBötC จะทำให้จังหวะการหายใจเร็วขึ้น ในขณะที่การรบกวนที่ลดความตื่นตัวจะทำให้จังหวะช้าลง ผู้เขียนสรุปว่าการเตรียมชิ้นส่วนที่คง preBötC ไว้เหล่านี้ช่วยรักษาเครือข่ายหลักที่สร้างจังหวะการหายใจเข้า ตลอดจนเซลล์ประสาทก่อนการเคลื่อนไหวและเซลล์ประสาทสั่งการที่กำหนดวงจรที่เกี่ยวข้องกับการหายใจขั้นต่ำที่เหมาะสมสำหรับการศึกษาภายใต้สภาวะควบคุมในหลอดทดลองชิ้นส่วนการหายใจกลายเป็นการเตรียมการที่ใช้ประโยชน์อย่างกว้างขวางสำหรับการศึกษาดังกล่าว ซึ่งยังคงถูกใช้โดยห้องปฏิบัติการทั่วโลกจนถึงปัจจุบัน^{[ 5 ]}

การสังเกตทางกายวิภาคช่วยให้เข้าใจ preBötC ได้ดียิ่งขึ้น โดยให้เครื่องหมายเฉพาะที่แสดงออกโดยเซลล์ประสาทที่เป็นส่วนประกอบ ซึ่งช่วยให้เข้าใจขอบเขตโดยประมาณของมันได้ ชุดเครื่องหมายส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับนิวโรเปปไทด์และตัวรับเปปไทด์ ซึ่งรูปแบบการแสดงออกของพวกมันได้กำหนดขอบเขตของ preBötC และเซลล์ประสาทระหว่างเซลล์ที่สร้างจังหวะและเกี่ยวข้องกับรูปแบบเอาต์พุตที่เป็นส่วนประกอบ เซลล์ประสาท preBötC แสดงออกตัวรับ neurokinin-1 (NK1Rs), ตัวรับ μ-opioid (μORs) รวมถึงตัวรับ somatostatin (SST) และ SST2a อย่างเลือกสรร^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}แน่นอนว่าการเลือกสรรไม่ได้หมายความว่าเฉพาะหรือทั้งหมด ตัวบ่งชี้แต่ละตัวมีข้อจำกัดในฐานะคุณลักษณะที่กำหนดของแกนกลาง preBötC แต่โดยทั่วไปแล้ว ตัวบ่งชี้ที่เกี่ยวข้องกับนิวโรเปปไทด์ที่กล่าวถึงด้านล่างนี้ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีความน่าเชื่อถือและมีประโยชน์อย่างมากในการค้นหาโครงสร้างและหน้าที่ของ preBötC

มีการใช้ตัวบ่งชี้เปปไทด์เพื่อตรวจสอบการทำงานของ preBötC สาร P (SP) เร่งจังหวะการหายใจเข้าในหลอดทดลอง^{[ 6 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}โดยทำให้เซลล์ประสาท preBötC ที่คาดว่าจะสร้างจังหวะเกิดการลดศักย์ไฟฟ้า SP ยังทำให้เซลล์ประสาท preBötC ที่มีหน้าที่เกี่ยวข้องกับพรีมอเตอร์เกิดการลดศักย์ไฟฟ้าด้วย กล่าวคือ เซลล์ประสาทเหล่านั้นส่งจังหวะการหายใจเข้าที่เกิดขึ้นใหม่ไปยังเซลล์ประสาทสั่งการภายนอก preBötC ^{[ 17 ] [ 18 ]}ผลลัพธ์โดยรวมคือ SP เร่งจังหวะและเพิ่มระดับกิจกรรมประสาทพื้นฐานในการบันทึกเส้นประสาท XII ในหลอดทดลอง

การแสดงออกของ NK1R โดยเซลล์ประสาท preBötC ถูกนำมาใช้เพื่อทดสอบบทบาทในการสร้างจังหวะการหายใจเข้า SP ที่เชื่อมต่อกับสารพิษไรโบโซมซาโปรินถูกฉีดเข้าไปใน preBötC ของหนูโตเต็มวัย ในช่วงเวลาหนึ่งสัปดาห์ การแทรกแซงนี้ทำให้เกิดความบกพร่องในการหายใจอย่างต่อเนื่อง ซึ่งในที่สุดส่งผลให้เกิดการหายใจที่ผิดปกติอย่างรุนแรง (เช่น การหายใจแบบอะแท็กเซีย) ^{[ 19 ] [ 20 ]}หนูที่ฉีด SP-ซาโปรินยังประสบกับความบกพร่องในการนอนหลับและความไวต่อยาสลบเป็นพิเศษ^{[ 21 ]}

การแสดงออกของ μOR ดูเหมือนจะแพร่หลายน้อยกว่า NK1R ในกลุ่มเซลล์ประสาท preBötC แม้ว่าจะแสดงออกอย่างเบาบางกว่าเล็กน้อย การใช้สารกระตุ้น μOR เช่น [D-Ala ² , NMe-Phe ⁴ , Gly-ol ⁵ ]-enkephalin (เช่น DAMGO) สามารถทำให้จังหวะการหายใจช้าลงอย่างมาก โปรดทราบว่า การสังเกตในหลอดทดลอง นี้ เป็นลางบอกเหตุถึงวิกฤตการณ์การเสียชีวิตจากภาวะหายใจล้มเหลวที่เกี่ยวข้องกับยาโอปิออยด์ในช่วงปี 2010-2020 ซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากการลดลงของการทำงานสร้างจังหวะใน preBötC (แต่ดูเพิ่มเติมที่: ^{[ 22 ] [ 23 ]} )

ในช่วงปลายทศวรรษ 1980 และต้นทศวรรษ 1990 หลังจากการค้นพบ preBötC การเตรียม ในหลอดทดลองจากทารกแรกเกิดยังไม่ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางว่าเป็นแบบจำลองการทดลองของระบบควบคุมประสาทการหายใจในผู้ใหญ่ บางกลุ่มโต้แย้งว่า จังหวะ ในหลอดทดลองสะท้อนถึงการหายใจหอบมากกว่าการหายใจปกติ^{[ 24 ]}แม้ว่า การเตรียม ในหลอดทดลองจะแสดงระดับออกซิเจนและ pH ทางสรีรวิทยาแม้จะอยู่ลึกหลายร้อยไมโครเมตรใต้พื้นผิวของเนื้อเยื่อก็ตาม^{[ 25 ] [ 26 ]}ดังนั้น การทดลอง SP-saporin ^{[ 21 ] [ 19 ] [ 20 ]}จึงมีความสำคัญในการแสดงให้เห็นว่า preBötC มีความจำเป็นสำหรับการหายใจปกติในสัตว์โตเต็มวัยที่ไม่ได้รับการดมยาสลบ

อย่างไรก็ตาม พบว่ามีรูปแบบการเคลื่อนไหวที่แตกต่างกัน รูปแบบการทำงานของเส้นประสาทเฟรนิกหรือเส้นประสาทที่ 12 ในหลอดทดลองแสดงให้เห็นการเริ่มต้นอย่างฉับพลันตามด้วยรูปแบบที่ลดลง ในขณะที่ในร่างกายเส้นประสาทสั่งการหายใจมักแสดงให้เห็นการเริ่มต้นที่เพิ่มขึ้นตามด้วยการสิ้นสุดที่รวดเร็วกว่า ความแตกต่างในรูปแบบการเคลื่อนไหวที่วัดได้ในผู้ใหญ่ในร่างกายและในรูป แบบการเตรียม ในหลอดทดลองสามารถอธิบายได้จากความแตกต่างที่เกี่ยวข้องกับอายุและการพัฒนา การสูญเสียการตอบสนองทางประสาทสัมผัสเชิงกลในหลอดทดลองและอุณหภูมิ ( การเตรียม ในหลอดทดลองมักจะรักษาอุณหภูมิ ให้ต่ำกว่าอุณหภูมิทางสรีรวิทยาประมาณ 10 °C) ^{[ 3 ]}

ตัวรับ SST และ SST2a ถูกแสดงออกโดยเซลล์ประสาทใน preBötC ต่างจากการแสดงออกของ NK1R ซึ่งยังคงค่อนข้างแรงในบริเวณด้านท้ายของ preBötC ภายในไขสันหลังส่วนคอ^{[ 9 ]}การแสดงออกของ SST ดูเหมือนจะสูงสุดในแกนหน้า-หลังที่บริเวณที่รู้จักว่าเป็น preBötC ^{[ 11 ]} เซลล์ประสาท preBötC ที่แสดงออก SST อาจเป็นเครื่องหมายสำหรับแกนกลางของ preBötC หรือไม่? นักวิจัยได้ติดตั้งตัวรับเปปไทด์จาก แมลงวันผลไม้ใน preBötC ซึ่งปรับให้แสดงออกในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และกระตุ้นช่องโพแทสเซียม ไม่ว่าจะตื่นหรือถูกวางยาสลบ การกระตุ้นตัวรับที่เชื่อมโยงกับช่องโพแทสเซียมเหล่านั้นในเซลล์ประสาทที่แสดงออก SST ของ preBötC จะลดการเคลื่อนไหวของการหายใจ ทั้งแอมพลิจูดและความถี่ และในที่สุดก็ทำให้เกิดภาวะหยุดหายใจ กล่าวคือ ขาดการหายใจ เปปไทด์ภายนอกที่กระตุ้นตัวรับแมลงวันถูกกำจัดออกจากระบบประสาทส่วนกลางในที่สุด: หนูที่ฉีดเข้าไปยังคงต้องใช้เครื่องช่วยหายใจจนกว่าจะฟื้นตัวจากการทดลอง^{[ 27 ]}การศึกษาต่อมาได้ตรวจสอบกลไกของเซลล์พื้นฐานและได้ข้อสรุปว่าเซลล์ประสาท preBötC ที่แสดง SST เกี่ยวข้องกับการส่งผ่านจังหวะจากเซลล์ประสาทสร้างจังหวะหลักไปยังเซลล์ประสาทพรีมอเตอร์และเซลล์ประสาทหายใจเข้า เซลล์ประสาท "เอาต์พุต" ของ SST ผสมผสานอยู่ใน preBötC กับเซลล์ประสาทสร้างจังหวะ และหน้าที่ของพวกมันคือการกระตุ้นร่วมและส่งต่อจังหวะการหายใจเข้าไปยังกลุ่มเซลล์ประสาทพรีมอเตอร์เฉพาะที่อยู่นอก preBötC ^{[ 28 ] [ 29 ]}

เครื่องหมายอื่นๆ สำหรับ preBötC ได้แก่ ฮอร์โมนเปปไทด์ไทรอยด์รีลีสซิงฮอร์โมน (TRH) และไกลโคโปรตีนรีลิน^{[ 30 ] [ 31 ]}

โดยสรุปแล้ว preBötC เป็นแหล่งกำเนิดกิจกรรมที่เป็นจังหวะ ซึ่งเมื่อกระจายไปยังเซลล์ประสาทก่อนการเคลื่อนไหวและเซลล์ประสาทสั่งการของกล้ามเนื้อระบบหายใจแล้ว จะทำให้เกิดการเคลื่อนไหวของการหายใจเข้า เซลล์ประสาทที่ประกอบขึ้นเป็น preBötC แสดงออกถึง NK1Rs, μORs, ตัวรับ SST2a และ SST ตัวบ่งชี้แต่ละตัวมีความสำคัญต่อการปรับจังหวะของ preBötC และการแสดงออกของพวกมันจะกำหนดขอบเขตของ preBötC SP ทำให้จังหวะการหายใจเข้าเร็วขึ้นเมื่อวัดในหลอดทดลองและการทำลายเซลล์ประสาท preBötC ที่แสดงออกถึง NK1R ทำให้เกิดพยาธิสภาพของการหายใจอย่างรุนแรงซึ่งในที่สุดก็ถึงแก่ชีวิต μORs ยังกำหนดขอบเขตของ preBötC และยาโอปิออยด์กดจังหวะการหายใจ ซึ่งเป็นหลักฐานเพิ่มเติมถึงบทบาทสำคัญในการสร้างจังหวะของ preBötC SST เป็นสารสื่อประสาทประเภทเปปไทด์มากกว่าตัวรับ แต่การแสดงออกของมันก็กำหนดขอบเขตของ preBötC เช่นกันเซลล์ประสาทที่แสดงออก SST มีความสำคัญต่อการหายใจ แต่บทบาทของพวกมันนั้นเชื่อมโยงกับการสร้างการเคลื่อนไหวมากกว่าการสร้างจังหวะโดยตรง

preBötC สร้างจังหวะการหายใจสองประเภทเมื่อมีระดับออกซิเจนและคาร์บอนไดออกไซด์ในระดับทางสรีรวิทยา ในการหายใจปกติขณะพัก (eupnea) preBötC จะสร้างจังหวะที่ค่อนข้างเร็ว (~2–4  Hz ในสัตว์ฟันแทะ, ~0.1-0.2  Hz ในมนุษย์) โดยแต่ละครั้งของการหายใจจะมีปริมาตรอากาศเท่ากับปริมาตรน้ำขึ้นน้ำลงในทางกลับกัน การหายใจถอนหายใจจะช้ากว่ามาก (ช่วงเวลาของวงจรอยู่ระหว่าง 1-4 นาที⁻¹ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) โดยความกว้างของการหายใจจะมากกว่าปริมาตรน้ำขึ้นน้ำลงสองหรือสามเท่า^{[ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]}ทั้งจังหวะการหายใจปกติและการหายใจถอนหายใจถูกสร้างขึ้นภายในคอมเพล็กซ์ pre-Bötzinger และสามารถบันทึกการหายใจปกติและการหายใจถอนหายใจได้ในชิ้นส่วนสมองที่มีการทำงานของจังหวะซึ่งมี pre-BotC อยู่^{[ 59 ]}จังหวะการถอนหายใจที่แข็งแรงในชิ้นเนื้อต้องอาศัยให้ชิ้นเนื้อคงเนื้อเยื่อบางส่วนไว้ทันทีที่อยู่เหนือ preBötC ^{[ 60 ]}ซึ่งมีแอกซอนที่ถูกตัดจากตำแหน่งด้านหน้าที่ระดับนิวเคลียสสมองใบหน้า (VII) ที่ฉายไปยัง preBötC และส่งเปปไทด์คล้ายบอมเบซิน ได้แก่ เปปไทด์ปล่อยแกสตริน (GRP) และนิวโรเมดิน-บี (NMB) ^{[ 61 ]}การสร้างทั้งการหายใจเข้า (ที่เกี่ยวข้องกับการหายใจปกติ) และการถอนหายใจดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับเซลล์ประสาทกระตุ้นส่วนใหญ่ใน preBötC ^{[ 59 ] [ 60 ]} (แม้ว่าจะดู^{[ 62 ]}ก็ตาม) อย่างไรก็ตาม กิจกรรมจังหวะแต่ละประเภทดูเหมือนจะขึ้นอยู่กับกลไกที่แตกต่างกัน จังหวะการถอนหายใจขึ้นอยู่กับกลไกไซแนปส์ที่เกี่ยวข้องกับช่องแคลเซียมชนิด P/Q ซึ่งบ่งชี้ว่ามีกลุ่มย่อยของเซลล์ประสาทที่มีไซแนปส์เฉพาะสำหรับการสร้างจังหวะประเภทนี้ เนื่องจากมีเซลล์ประสาทระบบหายใจเพียงจำนวนน้อยมากที่ได้รับ อินพุต กลูตาเมอร์จิกที่ขึ้นอยู่กับกระแสแคลเซียมชนิด P/Q หรือเน้นย้ำถึงความจำเป็นของการไหลเข้าของแคลเซียมเพื่อสร้างการถอนหายใจ^{[ 63 ] [ 64 ] [ 62 ]}จังหวะการถอนหายใจแบบเป็นช่วงๆ ยังขึ้นอยู่กับการกระตุ้นตัวรับ mGluR8 ด้วย^{[ 65 ] [ 66 ]}นอกจากนี้ การที่เครือข่าย preBötC สร้างจังหวะการหายใจปกติหรือจังหวะการถอนหายใจเป็นหลักนั้น ดูเหมือนจะขึ้นอยู่กับการปรับเปลี่ยนของอะเซทิลโคลีน (กิจกรรมของตัวรับอะเซทิลโคลีนมัสคารินิก (mAChR) PMID 18287547) มีการระบุกลุ่มย่อยของเซลล์ประสาท preBotC ที่ทำงานระหว่างการถอนหายใจ แต่ไม่ทำงานระหว่างการหายใจปกติ ซึ่งเรียกว่าเซลล์ประสาท 'ถอนหายใจเท่านั้น' PMID 18287547 นอกจากนี้ ยังมีการระบุกลุ่มย่อยของเซลล์ประสาท preBotC ที่แตกต่างกันซึ่งมีคุณสมบัติการระเบิดของจังหวะ ซึ่งแม้หลังจากถูกแยกทางไซแนปส์แล้ว ก็ยังดูเหมือนว่าจะสร้างจังหวะการหายใจปกติและจังหวะคล้ายการถอนหายใจได้โดยธรรมชาติ PMID 18287547 เช่นเดียวกับพฤติกรรมของเครือข่าย การที่เซลล์ประสาทเหล่านี้สร้างกิจกรรมการหายใจปกติหรือกิจกรรมคล้ายการถอนหายใจนั้นขึ้นอยู่กับการกระตุ้นของ mAChR การศึกษาข้างต้นชี้ให้เห็นว่าทั้งกลไกภายในและกลไกทางไซแนปส์มีส่วนร่วมในการสร้างจังหวะการหายใจปกติและจังหวะการถอนหายใจ

คอมเพล็กซ์พรี-บอตซิงเกอร์ซึ่งตั้งอยู่ภายในเมดุลลาเวนโทร ลาเทอรัล ประกอบด้วยเครือข่ายย่อยที่มี ไซแนปส์ ที่แตกต่างกัน และคุณสมบัติของเยื่อหุ้มเซลล์ภายใน^{[ 69 ]}ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ระบบเครือข่ายการหายใจและนิวเคลียสที่ควบคุมการปรับการหายใจจะพบอยู่ตามแนวแกนประสาท เครือข่าย ประสาทที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของการหายใจตั้งอยู่ในคอลัมน์การหายใจส่วนท้อง (VRC) จากด้านหน้าไปด้านหลังเครือข่ายเหล่านี้ประกอบด้วยคอมเพล็กซ์นิวเคลียสเรโทรแทรพีซอยด์/กลุ่มการหายใจพาราเฟเชียล (RTN/pFRG) ^{[ 70 ] [ 71 ]}คอมเพล็กซ์บอตซิงเกอร์^{[ 72 ] [ 73 ] [ 74 ]}คอมเพล็กซ์พรีบอตซิงเกอร์ (preBötC) รวมถึงส่วนด้านหน้าและด้านหลังของกลุ่มการหายใจส่วนท้อง (rVRG และ cVRG) ^{[ 75 ]}พอนส์ส่วนหลัง รวมถึง Kölliker-Fuse ^{[ 76 ]}และนิวเคลียสพาราบราเคียล มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการหายใจและการสร้างจังหวะ บริเวณอื่นๆ ที่ช่วยในการควบคุมการหายใจ ได้แก่สมองน้อยเปลือกสมองส่วน หน้า และบริเวณสีเทารอบท่อสมอง (การพูดและการหายใจ) แม้ว่ากลไกจะยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างชัดเจนก็ตาม มีการทำแผนที่การฉายภาพแบบโมโนไซแนปติกไปยัง preBötC แล้ว^{[ 77 ]}นอกจากนี้ยังมีการทำแผนที่การฉายภาพแบบส่งออกจาก preBötC ไปยังบริเวณอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการหายใจและไม่เกี่ยวข้องกับการหายใจทั่วทั้งสมองและระบบประสาทส่วนกลางด้วย^{[ 78 ] [ 51 ]}

กลไกที่แน่นอนของการสร้างจังหวะและการส่งไปยังนิวเคลียสมอเตอร์ยังคงเป็นที่ถกเถียงและเป็นหัวข้อของการวิจัยมากมาย^{[ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] [ 63 ]}

สารประกอบสังเคราะห์หลายชนิดได้รับการแสดงให้เห็นว่าออกฤทธิ์ต่อเซลล์ประสาทเฉพาะใน preBötC โดยส่วนใหญ่เป็นตัวกระตุ้นหรือตัวยับยั้งแบบ เลือกเฉพาะ ต่อชนิดย่อยของตัวรับบนเซลล์ประสาทในบริเวณใกล้เคียง เนื่องจากเซลล์ประสาทเหล่านี้จำนวนมากแสดงออกถึง ตัวรับ GABAกลูตาเมตเซโรโทนิน^{[ 85 ]}และอะดีโนซีนสารเคมีที่ปรับแต่งให้จับกับตำแหน่งเหล่านี้โดยเฉพาะจึงมีประสิทธิภาพมากที่สุดในการเปลี่ยนแปลงจังหวะการหายใจ

ของเอาต์พุต preBötC ผ่านการกระตุ้นตัวรับชนิด ย่อย A1และA2A ^{[ 86 ] [ 87 ]}พบว่าสารกระตุ้นตัวรับอะดีโนซีน A1 สามารถลดการสร้างจังหวะของ preBötC โดยไม่ขึ้นอยู่กับสารสื่อประสาท GABA และไกลซีนในการเตรียมในหลอดทดลองจากหนูอายุ 0-7 วัน 88 ^{ยาสังเคราะห์อีก}ชนิดหนึ่งที่จำเพาะต่อ ตัว รับ อะดีโนซีน A2AคือCGS-21680ซึ่งพบว่าทำให้เกิดภาวะหยุดหายใจในลูกหนูอายุ 14-21 วันในร่างกาย ด้วยเหตุนี้ ถูกนำมาใช้เป็นแบบจำลองเพื่อศึกษาภาวะทางพยาธิวิทยา เช่นภาวะหยุดหายใจในทารกคลอดก่อนกำหนดและกลุ่มอาการเสียชีวิตเฉียบพลันในทารก

การควบคุมจังหวะการหายใจที่ซับซ้อนเกี่ยวข้องกับการบูรณาการของโมเลกุลส่งสัญญาณหลายชนิดและการกระตุ้นตัว รับ เมตาโบโทรปิกและไอโอโนโทรปิกที่หลากหลาย [ 83 ] ซึ่งรวมถึงนอร์เอพิเนฟริน เซโรโทนิน อะเซทิลโคลีน สาร P ATP TRH โซมา^{โตสแต}ตินโดปามีนเอนดอร์ฟินและอะดีโนซีนซึ่งจะกระตุ้นตัวรับที่เชื่อมต่อกับโปรตีนจีเพื่อสร้างการตอบสนองที่หลากหลายซึ่งเกิดจากคอมเพล็กซ์พรี-บอตซิงเกอร์

เซลล์ประสาทที่ไม่ใช่เซลล์สร้างจังหวะและเซลล์สร้างจังหวะที่เกี่ยวข้องกับการหายใจเข้าจะถูกกระตุ้นโดย NE ^{[ 63 ]}เซลล์เหล่านี้พบได้ภายใน pre-BötC และทำงานผ่าน กลไก อัลฟา-1 , อัลฟา-2 และเบตา-นอร์อะดรีเนอร์จิก NE ชักนำให้เกิดการระเบิดที่ขึ้นอยู่กับ I ในเซลล์ประสาทที่ไม่ใช่เซลล์สร้างจังหวะที่ทำงานอยู่ และทำให้เซลล์สร้างจังหวะ CI เกิดการลดขั้ว เพิ่มความถี่ของการระเบิด ในเซลล์สร้างจังหวะ CS NE จะเพิ่มเฉพาะแอมพลิจูดของศักยภาพขับเคลื่อนการลดขั้วและจำนวนศักยภาพการกระทำระหว่างการระเบิด^{[ 63 ]}แต่ไม่มีผลต่อความถี่ของการระเบิดในเซลล์สร้างจังหวะ CS ซึ่งแตกต่างจากในเซลล์สร้างจังหวะ CI

เซลล์ประสาทเซโรโทนินยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับระบบการหายใจด้วย^{[ 63 ]}การทำงานของเซลล์ประสาทเหล่านี้มีความหลากหลายและขึ้นอยู่กับระดับกิจกรรมและสายพันธุ์ของสัตว์ เซโรโทนินมีบทบาทสำคัญในการเปลี่ยนแปลงเซลล์ประสาทควบคุมจังหวะการหายใจที่เกี่ยวข้องกับการหายใจหอบและการทำงานของระบบหายใจตามปกติ^{[ 83 ]}การปิดกั้นตัวรับ 5-HT2จะกำจัดสัญญาณที่เกิดขึ้นในเซลล์ประสาทควบคุมจังหวะการหายใจและนำไปสู่การหยุดหายใจหอบ การปิดกั้นตัวรับนี้จึงเป็นปัญหา โดยเฉพาะอย่างยิ่งใน SIDS เนื่องจากการหายใจหอบเป็นกลไกสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการฟื้นคืนชีพด้วยตนเอง การขาดการจับตัวของเซโรโทนินกับตัวรับเซโรโทนิน 2 นำไปสู่ความไม่สามารถฟื้นคืนชีพด้วยตนเองเนื่องจากขาดแรงกระตุ้นในการหายใจหอบ

สาร Pซึ่งเป็นตัวปรับแต่งเปปไทด์ ยังมีบทบาทในการปรับเปลี่ยนระบบประสาทของ pre-BötC ด้วย^{[ 63 ]}มักจะถูกปล่อยออกมาพร้อมกับสารสื่อประสาทอื่นๆ สาร P กระตุ้นความถี่การหายใจเข้าในระดับเครือข่ายและระบบพฤติกรรม ในระดับเซลล์ สาร P มีส่วนเกี่ยวข้องกับการลดขั้วของเซลล์ประสาทที่ไม่ใช่เซลล์สร้างจังหวะอย่างช้าๆ ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของอัตราการยิงศักย์ไฟฟ้า นิวโรเปปไทด์ยังสามารถกระตุ้นเซลล์สร้างจังหวะ CS และเซลล์สร้างจังหวะ CI ได้ในระดับที่น้อยกว่า ซึ่งนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของแอมพลิจูด ความถี่ และระยะเวลาของการระเบิด เมื่อสาร P ถูกปล่อยออกมาพร้อมกับเซโรโทนิน มันจะมีบทบาทสำคัญในการตอบสนองต่อภาวะขาดออกซิเจน^{[ 83 ]}สิ่งนี้เกิดขึ้นเนื่องจากสาร P ทำให้จังหวะการหายใจคงที่ผ่านการลดขั้วของเซลล์ประสาทและการกระตุ้นเซลล์ประสาทสร้างจังหวะ

อะเซทิลโคลีนมีบทบาทสำคัญในการปรับเปลี่ยนระบบทางเดินหายใจโดยการเปลี่ยนแปลง ตัวรับ นิโคตินและมัสคารินิก^{[ 83 ]}การยับยั้งตัวรับมัสคารินิกและการกระตุ้นตัวรับนิโคตินเนื่องจากการได้รับนิโคตินก่อนคลอดมีความเชื่อมโยงกับ SIDS ซึ่งเป็นผลมาจากการลดลงของการส่งสัญญาณประสาทกระตุ้นในนิวเคลียสและการเพิ่มขึ้นของความตื่นตัวในเซลล์ประสาทสั่งการที่เกิดจากการกระตุ้นของนิโคติน

สารสื่อประสาทอื่นๆ อีกมากมายมีบทบาทในการหายใจ ตัวอย่างที่กล่าวมาข้างต้นเป็นเพียงสามตัวอย่างเท่านั้น

การตรวจสอบการตอบสนองของระบบหายใจต่อภาวะขาดออกซิเจนเป็นช่วงๆ เฉียบพลัน (AIH) ซึ่งเป็นภาวะขาดออกซิเจน ซ้ำๆ เผยให้เห็นความเชื่อมโยงกับความผิดปกติของการหายใจต่างๆ เช่นกลุ่มอาการเร็ตต์และภาวะหยุดหายใจขณะหลับ [ ^{63 ] AIH}นำไปสู่การเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องของความถี่ในการหายใจและแอมพลิจูดของการระเบิดของเซลล์ประสาทสั่งการแบบบูรณาการในร่างกาย^{[ 63 ]}การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ที่คงอยู่นาน 90 นาทีหรือนานกว่านั้นเรียกว่าการอำนวยความสะดวกในระยะยาว (LTF) AIH ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของภาวะสมดุลในหลายตำแหน่งของระบบหายใจ pre-BötC น่าจะเป็นตำแหน่งสำหรับ LTF เนื่องจากภาวะขาดออกซิเจนเป็นช่วงๆ ทำให้ความถี่ที่คงอยู่เพิ่มขึ้นหลังจากภาวะขาดออกซิเจนที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่อง ระบบหายใจถูกควบคุมโดยพลาสติซิตี้ของไซแนปส์ในระยะยาวหลายรูปแบบ บทบาทของการยับยั้งไซแนปส์ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าแพร่หลายและมีความสำคัญอย่างยิ่งภายใน เครือข่ายการหายใจ ของ Botzinger complex ในช่วงหายใจออก ผ่านเทคนิคการหาความสัมพันธ์ร่วมและ การทำแผนที่ แบบย้อนกลับการเชื่อมต่อแบบยับยั้งที่ค้นพบแสดงให้เห็นถึงความสามารถในการเชื่อมต่อเซลล์ประสาทประเภทต่างๆ ความสำคัญในการควบคุมช่วงเวลาของการหายใจเข้า และความสามารถในการควบคุมศักยภาพในการกระตุ้นของเซลล์ประสาทระบบหายใจ ลักษณะเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงปฏิสัมพันธ์ระหว่าง กลุ่มระบบหายใจ พาราเฟเชียลและคอมเพล็กซ์พรี-บอตซิงเกอร์ ซึ่งช่วยให้เกิดการหายใจออกอย่างมีประสิทธิภาพโดยการยับยั้งทางไซแนปส์ภายในเครือข่ายระบบหายใจ การยับยั้งทางไซแนปส์มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการที่คอมเพล็กซ์พรี-บอตซิงเกอร์สามารถสื่อสารกับศูนย์ระบบหายใจ อื่นๆ เพื่อสร้างกิจกรรมการหายใจ

เซลล์ประสาทที่ยับยั้งการทำงานของ ไกลซีนและGABAประกอบขึ้นเป็นครึ่งหนึ่งของเซลล์ประสาทหายใจเข้าทั้งหมด การสัมผัสของคอมเพล็กซ์ pre-Bötzinger กับสารสื่อประสาทที่ยับยั้งการทำงานเหล่านี้ส่งผลให้เกิดลักษณะเป็นจังหวะที่เกี่ยวข้องกับการหายใจ การปิดกั้นการยับยั้งนี้จากไกลซีนหรือ GABA ทำให้เซลล์ประสาทไม่สามารถเปลี่ยนจากระยะการทำงานไปสู่ระยะการหายใจเข้าได้ ซึ่งแสดงให้เห็นโดยกิจกรรมการหายใจเข้าที่สั้นลง (ดังที่เห็นในร่างกาย ) ^{[ 83 ]}อย่างไรก็ตาม การไม่มีไซแนปส์ที่ยับยั้งการทำงานยังคงส่งผลให้เกิดกิจกรรมการหายใจเป็นจังหวะในหลอดทดลองและในร่างกายนี่เป็นเพราะว่าจังหวะการหายใจเกิดจากหลายแง่มุม โดยการยับยั้งไซแนปส์มีบทบาทเพียงส่วนเดียวเท่านั้น

นอกเหนือจากการควบคุมจังหวะการหายใจด้วยการยับยั้งภายในคอมเพล็กซ์พรี-บอตซิงเกอร์แล้ว ยังมีองค์ประกอบกระตุ้นที่ใช้ตัวรับ AMPA เป็นหลักอีกด้วย[ 83 ^{]การสร้าง}การหายใจเข้าเกิดจากลำดับการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับการไหลเข้าของ Ca2+ ชั่วคราวอันเป็นผลมาจากการกระตุ้นตัวรับหลังไซแนปส์ด้วยกลูตาเมต นอกจากบทบาทของกลูตาเมตในการกระตุ้นการขับเคลื่อนไซแนปส์ของการหายใจเข้าแล้ว ยังเป็นที่เข้าใจกันว่าเซลล์ประสาทสร้างจังหวะที่มีคุณสมบัติขึ้นอยู่กับ แรงดันไฟฟ้า แบบอิสระก็มีส่วนรับผิดชอบในการสร้างจังหวะการหายใจด้วย หลักฐานของเรื่องนี้พบได้เมื่อแยกเซลล์ประสาทภายในคอมเพล็กซ์พรี-บอตซิงเกอร์ ซึ่งส่งผลให้เกิดการระเบิดเป็นจังหวะเนื่องจากเครือข่ายขนาดเล็กที่เชื่อมต่อกันด้วยไซแนปส์

อย่างไรก็ตาม การสร้างจังหวะการหายใจต้องอาศัยส่วนประกอบกระตุ้นอื่นๆ เช่น กลูตาเมต เพื่อสร้างฟังก์ชันพฤติกรรมที่หลากหลาย รวมถึงกิจกรรมการหายใจปกติและการถอนหายใจ^{[ 83 ]}คอมเพล็กซ์พรี-บอตซิงเกอร์มีหน้าที่สร้างส่วนประกอบที่หลากหลายซึ่งประกอบขึ้นเป็นจังหวะการหายใจ การบรรลุกิจกรรมที่แม่นยำเหล่านี้ต้องอาศัยประชากรเซลล์ประสาทที่แตกต่างกันซึ่งทับซ้อนกันเพื่อให้สามารถสร้างการกระทำการหายใจที่แตกต่างกันได้ กิจกรรมการหายใจปกติถูกสร้างขึ้นโดยใช้กลไกการกระตุ้นผ่านตัวรับกลูตาเมต NMDA การถอนหายใจมีการสร้างที่แตกต่างกันซึ่งมีต้นกำเนิดมาจากเซลล์ประสาทตัวกำหนดจังหวะ คอมเพล็กซ์พรี-บอตซิงเกอร์สามารถสร้างกิจกรรมจังหวะที่แตกต่างกันได้เนื่องจากการบูรณาการที่ซับซ้อนของคุณสมบัติการปรับเปลี่ยน การเชื่อมต่อ และคุณสมบัติภายในของเซลล์ประสาทที่เกี่ยวข้อง

นอกจากจะมีส่วนร่วมในการสร้างจังหวะการหายใจแล้ว คอมเพล็กซ์พรี-บอตซิงเกอร์ยังสามารถบูรณาการข้อมูลทางประสาทสัมผัสจากการเปลี่ยนแปลงในสภาพแวดล้อมทางชีวเคมี โดยเฉพาะออกซิเจน ความสามารถในการตรวจจับภาวะขาดออกซิเจนเฉพาะจุดทำให้เกิดการตอบสนองแบบกระตุ้นในเอาต์พุตมอเตอร์ที่รับผิดชอบต่อการหายใจ ซึ่งทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในรูปแบบการยิงของเซลล์ประสาทภายในคอมเพล็กซ์พรี-บอตซิงเกอร์^{[ 83 ]}ในบรรดาการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ ได้แก่ การเปลี่ยนจากเครือข่ายที่บูรณาการอย่างสมบูรณ์ซึ่งเกี่ยวข้องกับเครือข่ายที่ซับซ้อนและกลไกอิสระ ไปเป็นระบบที่ขึ้นอยู่กับกิจกรรมของเซลล์ประสาทสร้างจังหวะผ่านการกระตุ้นกระแสโซเดียม ภาวะขาดออกซิเจนส่งผลให้เกิดอาการหอบเนื่องจากการพึ่งพาของกระแสโซเดียมที่เพิ่มขึ้นและการทับซ้อนกันในเครือข่ายระหว่างการสร้างจังหวะการหายใจและการไวต่อออกซิเจนภายใน

ความผิดปกติในกระบวนการปรับเปลี่ยนการทำงานของระบบประสาทที่ส่งผลต่อช่องไอออนตัวรับ และสารสื่อประสาทรอง มีความเกี่ยวข้องกับ ภาวะ ทางพยาธิสรีรวิทยา หลายประการ เช่นกลุ่มอาการเร็ตต์และภาวะเสียชีวิตเฉียบพลันในทารก

การหายใจที่เป็นจังหวะจะปรับตัวอย่างต่อเนื่องตามท่าทาง ระดับกิจกรรม การพูด และสามารถบ่งบอกได้ว่าบุคคลนั้นสงบ กระวนกระวาย หรือหวาดกลัว กลไกที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมการหายใจนั้นถูกควบคุมบางส่วนโดย preBötC การหยุดชะงักจะทำให้เกิดการสูญเสียการหายใจอย่างถาวรหรือการหยุดชะงักอย่างรุนแรงในร่างกายความถี่และแอมพลิจูดจะเปลี่ยนแปลงไปตามความต้องการทางพฤติกรรมและการเผาผลาญของสิ่งมีชีวิตที่มันควบคุม ดังนั้นการหายใจจึงมีความไวอย่างยิ่งต่อสภาวะภายในของสิ่งมีชีวิต

• การควบคุมการหายใจ
• กลุ่มระบบหายใจส่วนท้อง