ไพราซินาไมด์

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	ไรฟาเตอร์, เทบราซิด, อื่นๆ[ 1 ]
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
เมดไลน์พลัส	a682402
ข้อมูลใบอนุญาต	เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา : ไพราซินาไมด์
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางปาก
รหัส ATC	J04AK01 ( WHO ) , J04AM09 ( WHO ), J04AM10 ( WHO ), J04AM11 ( WHO ), J04AM12 ( WHO )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	สหรัฐอเมริกา : เฉพาะหมายเลข โดยทั่วไป: ℞ (ต้องมีใบสั่งยา)
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางชีวภาพ	มากกว่า 90%
การเผาผลาญ	ตับ
ครึ่งชีวิตการกำจัด	9 ถึง 10 ชั่วโมง
การขับถ่าย	ไต
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC ไพราซีน-2-คาร์บอกซาไมด์
หมายเลข CAS	98-96-4 วาย
PubChem CID	1046
ไออูฟาร์/บีพีเอส	7287
ดรักแบงค์	DB00339 วาย
เคมสไปเดอร์	1017 วาย
มหาวิทยาลัย	2KNI5N06TI
เคกก์	D00144 วาย
ชอีบี	เชบี:45285 วาย
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล614 วาย
NIAID ChemDB	007697
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID9021215
บัตรข้อมูล ECHA	100.002.470
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 5 H 5 N 3 O
มวลโมลาร์	123.115  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม O=C(N)c1nccnc1
อินชิ นิ้ว = 1S/C5H5N3O/c6-5(9)4-3-7-1-2-8-4/h1-3H,(H2,6,9) วาย รหัส: IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N วาย
(ตรวจสอบ)

ไพราซินาไมด์เป็นยาที่ใช้รักษาวัณโรค[ ^{2 ] สำหรับ}วัณโรคที่กำลังกำเริบ มักใช้ร่วมกับริแฟมพิซินไอโซไนอาซิดและสเตรปโตมัยซินหรือเอทาบูโทล [ ^{3 ] โดย}ทั่วไปไม่แนะนำให้ใช้ในการรักษาวัณโรคแฝง^{[ 2 ]}รับประทานทางปาก^{[ 1 ]}

ผลข้างเคียงทั่วไป ได้แก่ คลื่นไส้ เบื่ออาหาร ปวดกล้ามเนื้อและข้อต่อ และผื่น^{[ 2 ] [ 4 ]}ผลข้างเคียงที่ร้ายแรงกว่า ได้แก่โรคเกาต์พิษต่อตับและความไวต่อแสงแดด^{[ 2 ]}ไม่แนะนำให้ใช้ในผู้ที่มีโรคตับหรือโรคพอร์ฟิเรียอย่าง รุนแรง ^{[ 3 ]}ยังไม่แน่ชัดว่าการใช้ในระหว่างตั้งครรภ์ปลอดภัยหรือไม่ แต่คาดว่าน่าจะปลอดภัยในระหว่างการให้นมบุตร [ ^{3 ] ไพ}ราซินาไมด์อยู่ในกลุ่มยาต้านวัณโรค^{[ 2 ]}กลไกการออกฤทธิ์ยังไม่ชัดเจนนัก^{[ 2 ]}

ไพราซินาไมด์ถูกผลิตขึ้นครั้งแรกในปี พ.ศ. 2479 แต่เพิ่งเริ่มใช้กันอย่างแพร่หลายในปี พ.ศ. 2515 [ ^{5 ] อยู่}ในรายชื่อยาจำเป็นขององค์การอนามัยโลก^{[ 6 ]}ไพราซินาไมด์มีจำหน่ายในรูปแบบยาสามัญ^{[ 2 ]}

ไพราซินาไมด์ใช้ร่วมกับยาอื่น ๆ เช่น ไอโซไนอาซิดและริแฟมพิซินในการรักษาวัณโรคที่เกิดจากเชื้อ Mycobacterium tuberculosisและใช้เป็นการรักษาแบบสังเกตการณ์โดยตรง (DOT) เท่านั้น^{[ 4 ]}ไม่เคยใช้เดี่ยว ๆ และไม่มีข้อบ่งใช้ทางการแพทย์ อื่น ๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ไม่ได้ใช้ในการรักษาเชื้อไมโคแบคทีเรียชนิด อื่น Mycobacterium bovis ^{[ 7 ]}และMycobacterium lepraeมีความต้านทานต่อไพราซินาไมด์โดยธรรมชาติ

ไพราซินาไมด์ใช้ในการรักษา 2 เดือนแรกเพื่อลดระยะเวลาการรักษาที่จำเป็น^{[ 8 ]}เพิ่มฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียของสูตรยาที่มีริแฟมปิน^{[ 9 ]} สูตรยาที่ไม่มีไพราซินาไมด์ต้องรับประทานเป็นเวลา 9 เดือนขึ้นไป

ไพราซินาไมด์เป็นยาต้านการขับกรดยูริก ที่มีฤทธิ์แรง ^{[ 10 ]}และด้วยเหตุนี้จึงมีการใช้งานนอกเหนือข้อบ่งใช้ในการวินิจฉัยสาเหตุของภาวะกรดยูริกต่ำและภาวะกรดยูริกสูง^{[ 11 ]} โดยออกฤทธิ์^ต่อ URAT1 [ ^{11 ]}

ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุด (ประมาณ 1%) ของไพราซินาไมด์คืออาการปวดข้อ (arthralgia) แต่โดยทั่วไปแล้วอาการจะไม่รุนแรงจนผู้ป่วยต้องหยุดรับประทานยา^{[ 12 ] [ 13 ]}ไพราซินาไมด์สามารถกระตุ้นให้เกิด อาการกำเริบ ของโรคเกาต์ ได้ โดยการลดการขับกรดยูริกออกจากไต^{[ 14 ]}

ผลข้างเคียงที่อันตรายที่สุดของไพราซินาไมด์คือความเป็นพิษต่อตับ ซึ่งสัมพันธ์กับขนาดยา ขนาดยาเดิมของไพราซินาไมด์คือ 40–70 มก./กก. ต่อวัน และอุบัติการณ์ของตับอักเสบที่เกิดจากยาได้ลดลงอย่างมีนัยสำคัญนับตั้งแต่ขนาดยาที่แนะนำลดลงเหลือ 12–30 มก./กก. ต่อวัน ในสูตรยามาตรฐานสี่ชนิด (ไอโซไนอาซิด, ริแฟมพิซิน, ไพราซินาไมด์, เอทัมบูโทล ) ไพราซินาไมด์เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของตับอักเสบที่เกิดจากยา^{[ 15 ]}ไม่สามารถแยกแยะตับอักเสบที่เกิดจากไพราซินาไมด์ออกจากตับอักเสบที่เกิดจากไอโซไนอาซิดหรือริแฟมพิซินได้ทางคลินิก จำเป็นต้องมีการทดสอบขนาดยา (มีการกล่าวถึงรายละเอียดในส่วนการรักษาวัณโรค )

ผลข้างเคียงอื่นๆได้แก่คลื่นไส้และอาเจียนเบื่อ อาหาร โรคโลหิตจางชนิดไซเดโรบลาสติก ผื่นขึ้นตามผิวหนังลมพิษอาการคันปัสสาวะลำบากโรคไตอักเสบชนิดแทรกซ้อนอ่อนเพลียและในบางกรณีอาจเกิดโรคพอร์ฟิเรียและมี ไข้

ไพราซินาไมด์ดูดซึมได้ดีเมื่อรับประทานทางปาก มันสามารถผ่านเยื่อหุ้มสมองที่อักเสบและเป็นส่วนสำคัญในการรักษาเยื่อหุ้มสมองอักเสบจาก วัณโรค ยานี้ถูกเผาผลาญโดยตับและผลิตภัณฑ์จากการเผาผลาญจะถูกขับออกทางไต

ไพราซินาไมด์ถูกใช้เป็นประจำในระหว่างตั้งครรภ์ในสหราชอาณาจักรและประเทศอื่นๆ ทั่วโลกองค์การอนามัยโลก (WHO) แนะนำให้ใช้ในระหว่างตั้งครรภ์ และประสบการณ์ทางคลินิกที่กว้างขวางแสดงให้เห็นว่ามีความปลอดภัย ในสหรัฐอเมริกา ไพราซินาไมด์ไม่ได้ใช้ในระหว่างตั้งครรภ์ โดยอ้างว่ามีหลักฐานด้านความปลอดภัยไม่เพียงพอ^{[ 16 ]} ไพราซินาไมด์จะถูกกำจัดออกโดยการฟอกไตดังนั้นควรให้ยาในตอนท้ายของการฟอกไตเสมอ

ไพราซินาไมด์เป็นยาต้นแบบที่ยับยั้งการเจริญเติบโตของเชื้อวัณโรค (M. tuberculosis )

ไพราซินาไมด์แพร่กระจายเข้าไปในแกรนูโลมาของเชื้อวัณโรค M. tuberculosisซึ่ง เอนไซม์ ไพราซินาไมเด สของเชื้อวัณโรคจะเปลี่ยนไพราซินาไมด์ให้เป็น กรดไพราซิโนอิกในรูปแบบที่ออกฤทธิ์^{[ 17 ]} ภายใต้สภาวะที่เป็นกรดที่ pH 5 ถึง 6 กรดไพราซิโนอิกที่ค่อยๆ รั่วไหลออกมาจะเปลี่ยนเป็นกรดคอนจูเกตที่ถูกโปรตอน ซึ่งเชื่อกันว่าจะแพร่กระจายกลับเข้าไปในแบคทีเรียได้ง่ายและสะสมตัว ผลสุทธิคือกรดไพราซิโนอิกจะสะสมอยู่ภายในแบคทีเรียมากขึ้นที่ pH เป็นกรดมากกว่าที่ pH เป็นกลาง^{[ 17 ] [ 18 ]}

เชื่อกันว่ากรดไพราซิโนอิกจะยับยั้งเอนไซม์fatty acid synthase (FAS) I ซึ่งจำเป็นต่อแบคทีเรียในการสังเคราะห์กรดไขมัน^{[ 19 ]}แม้ว่าข้อสันนิษฐานนี้จะถูกปฏิเสธไปแล้วก็ตาม^{[ 20 ] [ 21 ]} นอกจากนี้ ยังมีการเสนอว่าการสะสมของกรดไพราซิโนอิกจะรบกวนศักย์เยื่อหุ้มเซลล์และขัดขวางการผลิตพลังงาน ซึ่งจำเป็นต่อการอยู่รอดของM. tuberculosisในบริเวณที่มีการติดเชื้อที่เป็นกรด อย่างไรก็ตาม เนื่องจากสภาพแวดล้อมที่เป็นกรดไม่จำเป็นต่อความไวต่อไพราซินาไมด์ และการรักษาด้วยไพราซินาไมด์ไม่ได้นำไปสู่การทำให้แบคทีเรียเป็นกรดหรือการรบกวนศักย์เยื่อหุ้มเซลล์อย่างรวดเร็ว ดังนั้นแบบจำลองนี้จึงถูกปฏิเสธไปแล้วเช่นกัน^{[ 22 ]}มีการเสนอว่ากรดไพราซิโนอิกจะจับกับโปรตีนไรโบโซม S1 (RpsA) และยับยั้งการแปลข้าม^{[ 23 ]}แต่การทดลองที่ละเอียดกว่านั้นแสดงให้เห็นว่ามันไม่มีฤทธิ์นี้^{[ 24 ]}

สมมติฐานปัจจุบันคือกรดไพราซิโนอิกจะขัดขวางการสังเคราะห์โคเอนไซม์เอกรดไพราซิโนอิกจะจับกับแอสปาร์เทตดีคาร์บอกซิเลสPanD อย่างอ่อนๆ ทำให้เกิดการสลายตัว^{[ 25 ]}นี่เป็นกลไกการออกฤทธิ์ที่ผิดปกติ เนื่องจากไพราซินาไมด์ไม่ได้ขัดขวางการทำงานของเป้าหมายโดยตรง แต่กระตุ้นให้เกิดการทำลายโดยอ้อม

การกลายพันธุ์ใน ยีน pncAของM. tuberculosisซึ่งเข้ารหัสเอนไซม์ไพราซินาไมเดสและเปลี่ยนไพราซินาไมด์เป็นกรดไพราซิโนอิกซึ่งเป็นรูปแบบที่ออกฤทธิ์ เป็นสาเหตุหลักของการดื้อยาไพราซินาไมด์ในสายพันธุ์M. tuberculosis ^{[ 26 ]}ปัจจุบัน มีวิธีการทดสอบการดื้อยาไพราซินาไมด์หลักๆ 3 วิธี ได้แก่ 1) การทดสอบแบบฟีโนไทป์ โดยการเพาะเลี้ยงสายพันธุ์วัณโรคในสภาวะที่มีความเข้มข้นของไพราซินาไมด์เพิ่มขึ้น 2) การวัดระดับเอนไซม์ไพราซินาไมเดสที่ผลิตโดยสายพันธุ์วัณโรค หรือ 3) การตรวจหาการกลายพันธุ์ใน ยีน pncAของวัณโรค^{[ 17 ]}มีข้อกังวลว่าวิธีการทดสอบการดื้อยาแบบฟีโนไทป์ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุดอาจประเมินจำนวนสายพันธุ์ที่ดื้อยาเกินจริง^{[ 27 ] [ 28 ]}

ความต้านทานของวัณโรคทั่วโลกต่อไพราซินาไมด์ได้รับการประเมินว่าอยู่ที่ร้อยละ 16 ของผู้ป่วยทั้งหมด และร้อยละ 60 ของผู้ป่วยที่เป็นวัณโรคดื้อยาหลายชนิด^{[ 17 ]}

M. bovisมีความต้านทานโดยธรรมชาติเนื่องจากความแตกต่าง H57D ในpncA (เมื่อเปรียบเทียบกับเวอร์ชันของM. tuberculosis ) ^{[ 29 ]}

มีการระบุสายพันธุ์ที่ดื้อต่อไพราซินาไมด์จำนวนเล็กน้อยที่มีการกลายพันธุ์ใน ยีน rpsA ^{[ 23 ]}อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการสร้างความสัมพันธ์โดยตรงระหว่างการกลายพันธุ์ของ rpsA เหล่านี้กับการดื้อต่อไพราซินาไมด์ สายพันธุ์ M. tuberculosis ที่ดื้อต่อไพราซินา ไมด์ DHMH444 ซึ่งมีการกลายพันธุ์ในบริเวณการเข้ารหัสปลายคาร์บอกซีของrpsAนั้นไวต่อกรดไพราซิโนอิกอย่างสมบูรณ์ และการดื้อต่อไพราซินาไมด์ของสายพันธุ์นี้ก่อนหน้านี้มีความเกี่ยวข้องกับกิจกรรมของไพราซินาไมเดสที่ลดลง^{[ 30 ]}นอกจากนี้ ยังพบว่าสายพันธุ์นี้ไวต่อไพราซินาไมด์ในแบบจำลองหนูที่เป็นวัณโรค^{[ 31 ]}ดังนั้น ข้อมูลปัจจุบันบ่งชี้ว่า การกลายพันธุ์ ของ rpsAไม่น่าจะเกี่ยวข้องกับการดื้อต่อไพราซินาไมด์

สายพันธุ์ที่ต้านทานไพราซินาไมด์บางส่วนมีpncA ชนิดป่า ซึ่งบ่งชี้ว่ามียีนเพิ่มเติมที่เกี่ยวข้อง การวิเคราะห์ในปี 2017 ของเชื้อแยกทางคลินิก 68 ตัวอย่างจากชิลีพบว่ามีความแปรผันที่มีนัยสำคัญทางสถิติในตัวขนส่งโลหะ ปั๊มขับออก และยีนเพิ่มเติมบางส่วน นอกจากนี้ การศึกษาของจีนในปี 2013 ยังพบว่า การกลายพันธุ์ ของ panD พบในสายพันธุ์ที่ต้านทานที่มีpncA และ rpsA ชนิด ป่า ^{[ 32 ]}

ตัวย่อ PZA และ Z เป็นตัวย่อมาตรฐานและใช้กันทั่วไปในเอกสารทางการแพทย์ แม้ว่าหลักปฏิบัติที่ดีที่สุดจะไม่แนะนำให้ใช้ตัวย่อชื่อยาเพื่อป้องกันความผิดพลาดก็ตาม

ไพราซินาไมด์เป็นยาสามัญและมีจำหน่ายในรูปแบบต่างๆ มากมาย ยาเม็ดไพราซินาไมด์เป็นส่วนประกอบที่ใหญ่ที่สุดในแผนการรักษาวัณโรคมาตรฐาน ยาเม็ดไพราซินาไมด์มีขนาดใหญ่มากจนบางคนกลืนไม่ได้ ดังนั้นจึงมีทางเลือกอื่นคือยาน้ำเชื่อมไพราซินาไมด์

นอกจากนี้ ไพราซินาไมด์ยังมีจำหน่ายในรูปแบบยาผสมร่วมกับยาต้านวัณโรคชนิดอื่น เช่น ไอโซไนอาซิดและริแฟมพิซิน ( ริฟาเตอร์เป็นตัวอย่างหนึ่ง)

ไพราซินาไมด์ถูกค้นพบและจดสิทธิบัตรครั้งแรกในปี พ.ศ. 2479 แต่ไม่ได้นำมาใช้รักษาวัณโรคจนกระทั่งปี พ.ศ. 2495 ^{[ 21 ]}การค้นพบไพราซินาไมด์ในฐานะสารต้านวัณโรคถือเป็นเรื่องที่น่าทึ่ง เนื่องจากไพราซินาไมด์ไม่มีฤทธิ์ต้านวัณโรคในหลอดทดลองเนื่องจากไม่มีฤทธิ์ที่ค่า pH เป็นกลาง ดังนั้นโดยปกติแล้วจึงไม่คาดว่าจะออกฤทธิ์ในร่างกาย [ ^{33 ] อย่างไรก็ตาม}นิโคตินาไมด์เป็นที่ทราบกันว่ามีฤทธิ์ต้านวัณโรค และไพราซินาไมด์ก็ถูกคิดว่าจะมีผลคล้ายกัน การทดลองในหนูที่LederleและMerckยืนยันความสามารถในการฆ่าเชื้อวัณโรค และไพราซินาไมด์ก็ถูกนำมาใช้ในมนุษย์อย่างรวดเร็ว^{[ 33 ]}