ตัวรับนิวเคลียร์ที่เกี่ยวข้องกับ RAR อัลฟา ( RORα ) หรือที่รู้จักกันในชื่อNR1F1 (กลุ่มย่อยตัวรับนิวเคลียร์ 1 กลุ่ม F สมาชิก 1) เป็นตัวรับนิวเคลียร์ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนRORA [ ^{5 ] RORα}มีส่วนร่วมในการควบคุมการถอดรหัสของยีนบางตัวที่เกี่ยวข้องกับจังหวะชีวภาพ^{[ 6 ]}ในหนู RORα มีความสำคัญต่อการพัฒนาของสมองน้อย^{[ 7 ] [ 8 ]}ผ่านการควบคุมยีนที่แสดงออกในเซลล์ Purkinje โดยตรง^{[ 9 ]}นอกจากนี้ยังมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาเซลล์ลิมโฟไซต์ชนิดที่ 2 (ILC2) และสัตว์กลายพันธุ์จะขาด ILC2 ^{[ 10 ] [ 11 ]} ยิ่งไปกว่านั้น แม้ว่าจะมีจำนวนปกติ เซลล์ ILC3และ Th17 จากหนูที่ขาด RORα ก็มีความบกพร่องในการผลิตไซโตไคน์^{[ 12 ]}

ไอโซฟอร์ม RORα ของมนุษย์สามตัวแรกได้รับการโคลนและระบุลักษณะเป็นตัวรับนิวเคลียร์ครั้งแรกในปี 1994 โดย Giguère และเพื่อนร่วมงาน เมื่อมีการศึกษาโครงสร้างและหน้าที่ของพวกมันเป็นครั้งแรก^{[ 13 ]}

ในช่วงต้นทศวรรษ 2000 การศึกษาต่างๆ แสดงให้เห็นว่า RORα แสดงรูปแบบการแสดงออกเป็นจังหวะในวงจรชีวภาพในตับ ไตจอประสาทตาและปอด^{[ 14 ]}ที่น่าสนใจคือ ในช่วงเวลานี้เองที่พบว่าความอุดมสมบูรณ์ของ RORα เป็นไปตามจังหวะชีวภาพในนิวเคลียสซูพราไคแอสมาติกของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม[ 15 ] ^{RORαมีความ} จำเป็นสำหรับ จังหวะชีวภาพปกติในหนู [ ^{16 ] ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความ สำคัญ}ของมันในชีววิทยาเวลา

โปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีนนี้เป็นสมาชิกของกลุ่มย่อย NR1 ของตัวรับฮอร์โมนนิวเคลียร์^{[ 16 ]}ในมนุษย์มีการระบุไอโซฟอร์ม ของ RORα 4 แบบ ซึ่งสร้างขึ้นผ่าน การตัดต่อ ทางเลือก และ การใช้ โปรโมเตอร์และแสดงการแสดงออกเฉพาะเนื้อเยื่อที่แตกต่างกัน โครงสร้าง โปรตีนของ RORα ประกอบด้วยกลุ่มการทำงานมาตรฐาน 4 กลุ่ม ได้แก่ โดเมน ปลาย N (A/B) โดเมนจับกับDNA ที่มี นิ้วสังกะสี 2 นิ้ว โดเมนบานพับ และ โดเมนจับกับ ลิแกนด์ปลาย Cภายในตระกูล ROR โดเมนจับกับ DNA มีการอนุรักษ์สูง และโดเมนจับกับลิแกนด์มีการอนุรักษ์ในระดับปานกลางเท่านั้น^{[ 14 ]}ไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันของ RORα มีความจำเพาะในการจับและกำลังของกิจกรรมการถอดรหัส ที่แตกต่างกัน ^{[ 5 ]}

นาฬิกาชีวภาพ หลัก ของสัตว์เลี้ยงลูก ^{ด้วยนมเป็นวงจรป้อนกลับเชิงลบซึ่งประกอบด้วย Per1/Per2, Cry1/Cry2, Bmal1 และ Clock [ 15 ] วงจรป้อนกลับนี้มีเสถียรภาพผ่านวงจรอื่นที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการถอดรหัสของ Bmal1 [} 17 ] การกระตุ้นการถอดรหัสของBmal1ถูกควบคุมผ่านองค์ประกอบ^{การตอบสนอง} ROR / REV ^{- ERB} ( RRE )ต้นน้ำในโปรโมเตอร์ของ Bmal1ซึ่ง RORα และREV-ERBαจับ^{[ 17 ]}วงจรควบคุมเสถียรภาพนี้ถูกเหนี่ยวนำโดยเฮเทอโรไดเมอร์ Bmal1/Clock ซึ่งเหนี่ยวนำการถอดรหัสของRORαและREV-ERBα [ ^{15 ] RORα}ซึ่งกระตุ้นการถอดรหัสของBmal1และ REV-ERBα ซึ่งยับยั้งการถอดรหัสของBmal1แข่งขันกันเพื่อจับกับ RRE ^{[ 17 ]}วงจรป้อนกลับที่ควบคุมการแสดงออกของBmal1 นี้ เชื่อว่าจะทำให้กลไกนาฬิกาหลักมีเสถียรภาพ ช่วยป้องกันการเปลี่ยนแปลงในสภาพแวดล้อม^{[ 17 ]}

การเชื่อมโยงเฉพาะกับองค์ประกอบ ROR (RORE) ในบริเวณควบคุมมีความจำเป็นสำหรับการทำงานของ RORα ในฐานะตัวกระตุ้นการถอดรหัส^{[ 18 ]} RORα บรรลุเป้าหมายนี้โดยการจับกับโมทีฟหลักที่เป็นฉันทามติใน RORE อย่างเฉพาะเจาะจง คือ RGGTCA ปฏิสัมพันธ์นี้เป็นไปได้ผ่านการเชื่อมโยงของนิ้วสังกะสีแรกของ RORα กับโมทีฟหลักในร่องหลัก P-box และการเชื่อมโยงของส่วนขยายปลาย C กับบริเวณที่อุดมไปด้วย AT ในบริเวณ 5' ของ RORE ^{[ 16 ]}

RORα, RORβและRORγล้วนเป็นตัวกระตุ้นการถอดรหัสที่รู้จักองค์ประกอบการตอบสนองของ ROR ^{[ 19 ]} ROR-alpha ถูกแสดงออกในเซลล์หลายประเภทและมีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมพัฒนาการหลายด้าน การตอบสนองต่อ การอักเสบและการพัฒนาของลิมโฟไซต์^{[ 20 ]}ไอโซฟอร์มของ RORα (RORα1 ถึง RORα3) เกิดขึ้นผ่านกระบวนการ RNA ทางเลือก โดย RORα2 และ RORα3 มีบริเวณปลายอะมิโนที่แตกต่างจาก RORα1 ^{[ 5 ]}ในทางตรงกันข้ามกับ RORα, RORβ ถูกแสดงออกใน เนื้อเยื่อ ระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) ที่เกี่ยวข้องกับการประมวลผลข้อมูลทางประสาทสัมผัสและการสร้างจังหวะรอบวันในขณะที่ RORγ มีความสำคัญต่อการสร้างอวัยวะต่อมน้ำเหลือง และ การสร้าง ต่อมไทมัส^{[ 20 ]}

โดเมนการจับ DNA ของตัวรับ DHR3 ที่ไม่มีคู่ในDrosophilaแสดงให้เห็นความคล้ายคลึง กันอย่างใกล้ชิดโดยเฉพาะ ใน บริเวณ อะมิโนและคาร์บอกซีที่อยู่ติดกับบริเวณนิ้วสังกะสีที่สองใน RORα ซึ่งบ่งชี้ว่ากลุ่มของสารตกค้าง นี้ มีความสำคัญต่อการทำงานของโปรตีน^{[ 5 ]}

PDP1 และ VRI ในDrosophilaควบคุมจังหวะชีวภาพโดยการแข่งขันกันเพื่อจับกับตำแหน่งการจับเดียวกัน คือ VP box ในลักษณะเดียวกับที่ ROR และ REV-ERB จับกับ RRE อย่างแข่งขันกัน^{[ 17 ]} PDP1 และ VRI ประกอบกันเป็นวงจรป้อนกลับและเป็นโฮโมล็อกเชิงฟังก์ชันของ ROR และ REV-ERB ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม^{[ 17 ]}

มีการระบุออร์โธล็อกโดยตรงของยีนนี้ในหนูและมนุษย์แล้ว

ยีนเทียม ไซโตโครมซีของมนุษย์HC2 และ RORα มีโครงสร้างจีโนมที่ทับซ้อนกัน โดยยีนเทียม HC2 ตั้งอยู่ภายในหน่วยการถอดรหัส RORα2 ลำดับนิวคลีโอไทด์และลำดับกรดอะมิโนที่อนุมานได้ของยีนเทียมไซโตโครมซีที่ผ่านกระบวนการแล้วจะอยู่บน สาย เซนส์ในขณะที่ลำดับของเอ็กซอนปลายอะมิโนของ RORα2 จะอยู่บนสายแอนติเซนส์^{[ 5 ]}

• DNA: RORα จับกับ P-box ของ RORE ^{[ 16 ]}
• สารกระตุ้นร่วม :
  • SRC-1 , CBP , p300 , TRIP-l, TRIP-230 , โปรตีนตัวกลางการถอดรหัส-1 ( TIF-1 ), โปรตีนจับกับเพอร์ออกซิโซมโพรลิเฟอเรเตอร์ (PBP) และGRIP-1มีปฏิสัมพันธ์ทางกายภาพกับ RORα ^{[ 14 ]}
    • รูปแบบ LXXLL: ROR โต้ตอบกับ SRC-1, GRIP-l, CBP และ p300 ผ่านทาง รูปแบบ LXXLL (L=ลิวซีน, X=กรดอะมิโนใดๆ) บนโปรตีนเหล่านี้^{[ 14 ]}
• ยูบิควิติเนชัน : RORα จะถูกกำหนดเป้าหมายไปยังโปรตีเอโซมโดยยูบิควิติเนชัน โครีเพรสเซอร์ Hairless จะทำให้ RORα มีเสถียรภาพโดยการปกป้องมันจากกระบวนการนี้ ซึ่งยังยับยั้ง RORα ด้วย^{[ 21 ]}
• การซูโมอิเลชัน : UBE21/UBC9: เอนไซม์ยูบิควิตินคอนจูเกตติ้ง I ทำปฏิกิริยากับ RORs แต่ยังไม่ทราบผล^{[ 16 ]}
• การฟอสฟอริเลชัน :
  • การฟอสโฟรีเลชันของ RORα1 ซึ่งยับยั้งกิจกรรมการถอดรหัส จะถูกเหนี่ยวนำโดยโปรตีนไคเนส C ^{[ 14 ]}
  • ERK2 : Extracellular signal-regulated kinase-2 ยังทำการฟอสโฟรีเลต RORα ด้วย^{[ 22 ]}
• ATXN1 : ATXN1 และ RORα เป็นส่วนหนึ่งของโปรตีนคอมเพล็กซ์ในเซลล์ Purkinje ^{[ 16 ]}
• FOXP3 : FOXP3 ยับยั้งกิจกรรมการถอดรหัสของ ROR โดยตรง^{[ 16 ]}
• NME1 : ROR ได้รับการแสดงให้เห็นว่าโต้ตอบกับ NME1 โดยเฉพาะ^{[ 23 ]}
• NM23-2 : NM23-2 เป็นนิวคลีโอไซด์ไดฟอสเฟตไคเนสที่เกี่ยวข้องกับการสร้างอวัยวะและการแบ่งเซลล์^{[ 6 ]}
• NM23-1 : NM23-1 เป็นผลิตภัณฑ์ของยีนยับยั้งการแพร่กระจาย ของเนื้องอก ^{[ 6 ]}

เนื่องจาก RORα และ REV-ERBα เป็นตัวรับนิวเคลียร์ที่มีเป้าหมายยีนเดียวกันและเกี่ยวข้องกับกระบวนการควบคุมการเผาผลาญการพัฒนาภูมิคุ้มกันและจังหวะชีวิตประจำวัน จึงมีศักยภาพในการเป็นเป้าหมายยา สารสังเคราะห์มีศักยภาพในการนำไปใช้รักษาโรคได้หลากหลาย เช่น เบาหวาน หลอดเลือดแดงแข็ง โรคภูมิต้านตนเอง และมะเร็ง T0901317 และ SR1001 ซึ่งเป็นสารสังเคราะห์สองชนิด พบว่าเป็นตัวยับยั้งการทำงานของ RORα และ RORγ ที่กดการทำงานของรีพอร์เตอร์ และแสดงให้เห็นว่าสามารถชะลอการเริ่มของโรคและความรุนแรงทางคลินิกของ โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งและโรคภูมิต้านตนเองอื่นๆ ที่เกิดจากเซลล์Th17 ได้ SR1078 ถูกค้นพบว่าเป็นตัวกระตุ้น RORα และ RORγ ที่เพิ่มการแสดงออกของ G6PC และ FGF21 ส่งผลให้มีศักยภาพในการรักษาโรคอ้วนและเบาหวาน รวมถึงมะเร็งเต้านมรังไข่และต่อมลูกหมาก SR3335 ยังถูกค้นพบว่าเป็นตัวยับยั้ง RORα อีกด้วย^{[ 13 ]}

ซีจีพี 52608

• ตัวรับกำพร้าที่เกี่ยวข้องกับ RAR
• รีวี-เออร์บีα
• ภาวะขาดเอนไซม์อะโรมาเทส

• orphan+nuclear+receptor+ROR-gamma ที่ หัวข้อทางการแพทย์(MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา