สะพานนี้เริ่มก่อสร้างในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2443 เหล็กสำหรับงานก่อสร้างมาถึงตรงเวลาในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2444 แต่ผู้รับเหมางานก่ออิฐยังไม่ได้วางหินสักก้อนในเสาหรือฐานราก งานจึงถูกโอนไปให้แรงงานรับจ้างดำเนินการต่อ^{[ 2 ]}เพื่อให้การก่อสร้างคืบหน้าอย่างรวดเร็วที่สุด จึงตัดสินใจใช้คอนกรีต สำหรับตัวเสา ฐานราก และกำแพงทางเข้าแทน การก่ออิฐหิน และใช้หินตัดแข็งเป็นส่วนบนสุดคอนกรีตถูกรองรับด้วยโครงเหล็กราง

มีการเปิด เหมืองหินที่เมืองมาริเวเลสจังหวัดบาตาอันซึ่งอยู่ห่างจากกรุงมะนิลาไปทางทิศตะวันตก30 ไมล์ (48 กิโลเมตร) ข้าม อ่าวมะนิลาโดยมีการตัดหินสำหรับทำขอบสะพาน และนำหินบดออก มาประมาณ 800 ลูกบาศก์เมตร (28,000 ลูกบาศก์ฟุต) นอกจากนี้ยังมีการติดตั้ง เครื่องบด หิน ในกรุงมะนิลา ณ สถานที่ก่อสร้างสะพาน และมีการบดหินเพื่อใช้ทำคอนกรีตที่นั่น^{[ 2 ]}   

งานก่อสร้างเริ่มขึ้นกลางเดือนมีนาคม เมื่อสิ้นสุดปีงบประมาณในเดือนมิถุนายน คอนกรีตของเสาและฐานรากทั้งหมด1,750 ลูกบาศก์เมตร (62,000 ลูกบาศก์ฟุต)ก็เสร็จสมบูรณ์ มีการประกาศรับสมัครผู้รับเหมาเพื่อทำสัญญาก่อสร้างสะพาน แต่ไม่มีผู้เสนอราคาที่รับผิดชอบและสมเหตุสมผลเลยแม้แต่รายเดียว  

เมื่อวันที่ 7 สิงหาคม พ.ศ. 2444 ฐานรากปัจจุบันสร้างเสร็จสมบูรณ์เกือบทั้งหมด และเริ่มการก่อสร้างโครงเหล็ก^{[ 1 ]}โครงสร้างชั่วคราวสำหรับช่วงแรกอยู่ในตำแหน่งแล้ว และยกเว้นผู้ควบคุมการก่อสร้าง ทุกอย่างพร้อมที่จะดำเนินการก่อสร้างช่วงแรก^{[ 2 ]} ร้อยโท ไลท์ล บราวน์ได้รับการแต่งตั้งเป็นวิศวกรเมืองมะนิลา รับผิดชอบกรมโยธาธิการ และรับผิดชอบการก่อสร้างด้วยงบประมาณประมาณ 150,000 ดอลลาร์ งานก่อสร้างเสาและฐานรากของสะพานเสร็จสมบูรณ์ในเดือนสิงหาคม และโครงสร้างส่วนบนเสร็จสมบูรณ์ในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2444 ^{[ 3 ]}

งานก่อสร้างดำเนินต่อไปจนถึงปีถัดไป และสะพานซานตาครูซก็สร้างเสร็จสมบูรณ์และเปิดอย่างเป็นทางการในวันที่ 1 มีนาคม พ.ศ. 2445 ^{[ 1 ]}

ในช่วงสงครามโลกครั้งที่สองสะพานซานตาครูซและสะพานทั้งหมดที่ทอดข้ามแม่น้ำปาซิก ซึ่งเป็นแม่น้ำที่แบ่งเมืองมะนิลาออกเป็นเหนือและใต้ ถูก กองทัพจักรวรรดิญี่ปุ่นระเบิดทำลายขณะที่กองกำลังอเมริกันกำลังเข้าใกล้เมืองจากทางเหนือในยุทธการมะนิลาในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2488 ^{[ 4 ]}