โปรตีนยับยั้งการทำงานของ STAT ( PIAS ) หรือที่รู้จักกันในชื่อE3 SUMO-protein ligase PIASเป็นโปรตีนที่ควบคุมการถอดรหัสใน สัตว์ เลี้ยงลูกด้วยนมโปรตีน PIAS ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมร่วมในการถอดรหัสร่วมกับโปรตีนอย่างน้อย 60 ชนิด เพื่อกระตุ้นหรือยับยั้งการถอดรหัสปัจจัยการถอดรหัสSTAT , NF-κB , p73และp53เป็นหนึ่งในโปรตีนจำนวนมากที่ PIAS มีปฏิสัมพันธ์ด้วย

โปรตีนทั้งเจ็ดชนิดที่อยู่ในกลุ่ม PIAS ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมนั้น ถูกเข้ารหัสโดยยีน สี่ตัว ได้แก่PIAS1 , PIAS2 ( PIASx ), PIAS3และPIAS4 ( PIASy ) ยกเว้น PIAS1 แล้ว ยีนแต่ละตัวจะเข้ารหัสโปรตีนสองไอโซฟอร์มมีการค้นพบโปรตีน PIAS ที่มีโครงสร้างคล้ายคลึงกันในยูคาริโอต อื่นๆ เช่น Zimp/dPIAS ใน แมลงหวี่ Drosophila melanogasterและ zfPIAS4a ในปลาซีบราฟิช นอกจากนี้ SIZ1 และ SIZ2 ยังเป็นโปรตีนที่มีโครงสร้างคล้ายคลึงกันสองตัวที่พบในยีสต์ด้วย

โปรตีน PIAS ประกอบด้วยโดเมนและโมทีฟที่อนุรักษ์ไว้ ของตระกูลโปรตีน PIAS ทุกตัว โดยมีข้อยกเว้นเพียงเล็กน้อย หน้าที่ที่ทราบของโดเมนและโมทีฟเหล่านี้มีความคล้ายคลึงกันในสมาชิกทุกตัวของตระกูลโปรตีน PIAS หน้าที่เหล่านี้รวมถึงการทำหน้าที่เป็นเอนไซม์ E3 SUMO -protein ligaseในกระบวนการSUMOylation ซึ่งเป็นกระบวนการสำคัญในการควบคุมการถอดรหัส ปัจจุบัน โครงสร้างระดับสูงของโปรตีน PIAS ยังไม่เป็นที่รู้จักมากนัก โครงสร้างสามมิติของโปรตีน PIAS2, PIAS3 และ SIZ1 เพิ่งได้รับการไขปริศนาเมื่อไม่นานมานี้

โปรตีน PIAS มีศักยภาพในการนำไปใช้ในการรักษาและป้องกันโรคมะเร็ง นอกจากนี้ยังอาจมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการตอบสนองของ ระบบภูมิคุ้มกัน ด้วย

การค้นพบ PIAS3 ได้รับการตีพิมพ์ครั้งแรกในปี 1997 การค้นพบนี้เกิดขึ้นในขณะที่กำลังศึกษาเส้นทาง JAK-STAT ^{[ 1 ]}การค้นพบโปรตีน PIAS อื่นๆ รวมถึง PIAS1, PIASxα, PIASxβ และ PIASy ได้รับการตีพิมพ์ในปีถัดมา^{[ 2 ]}ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง STAT และ PIAS ได้รับการระบุลักษณะโดยการทดสอบยีสต์ทูไฮบริด [ ^{1 ] [ 2 ] โปรตีน} PIAS ได้รับการตั้งชื่อตามความสามารถในการยับยั้ง STAT ตัวอย่างเช่น PIAS1 ยับยั้ง STAT1 ^{[ 2 ]}และ PIAS3 ยับยั้ง STAT3 ^{[ 1 ]}

เมื่อมีการค้นพบว่าโปรตีน PIAS ทำมากกว่าแค่ยับยั้ง STATs จึงมีการเสนอว่าคำย่อ PIAS ควรย่อมาจากP leiotropic I interactors Associated with SUMOโดยอิงจากความสัมพันธ์กับโปรตีน SUMO ^{[ 3 ]}นอกจากนี้ E3 SUMO-protein ligase PIAS ยังเป็นชื่อเรียกอีกชื่อหนึ่งของโปรตีน PIAS อีกด้วย^{[ 4 ​​]}

การค้นพบ PIAS3L ซึ่งเป็นไอโซฟอร์มของ PIAS3 ได้รับการตีพิมพ์ในปี 2546 ^{[ 5 ]}นอกจากนี้ การค้นพบ PIASyE6- ได้รับการตีพิมพ์ในปี 2547 ซึ่งเป็นไอโซฟอร์มของ PIASy ที่ไม่มีเอ็กซอน 6 ^{[ 6 ]}

ตารางด้านล่างแสดงรายการโปรตีนที่รู้จักเจ็ดชนิดที่อยู่ในตระกูลโปรตีน PIAS ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม^{[ 3 ] [ 7 ]}เนื่องจากการตัดต่อทางเลือกยีนที่เข้ารหัสโปรตีน PIAS บางตัวจึงเข้ารหัสผลิตภัณฑ์โปรตีนหลายชนิดที่เรียกว่าไอโซฟอร์ม^{[ 8 ]} PIAS1เป็นยีนเดียวในตระกูลนี้ที่ไม่เข้ารหัสไอโซฟอร์มใดๆ^{[ 3 ]}

มีการค้นพบโปรตีนที่มี โครงสร้างคล้ายคลึงกับ PIAS ในสิ่งมีชีวิตยูคาริโอตอื่นๆ และตัวอย่างบางส่วนแสดงไว้ด้านล่างนี้:

• Zimp/dPIAS ในDrosophila melanogaster ^{[ 9 ] [ 10 ]}
• zfPIAS4a ในปลาซีบราฟิช^{[ 11 ]}
• SIZ1 และ SIZ2 ในยีสต์^{[ 12 ] [ 13 ]}

โปรตีน PIAS มีส่วนช่วยในการควบคุมการแสดงออกของยีน และอาจถือได้ว่าเป็นตัวควบคุมร่วมในการถอดรหัส [ ^{14 ] ใน}ขณะที่โปรตีน PIAS มีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนอย่างน้อย 60 ชนิดที่เกี่ยวข้องกับการถอดรหัส^{[ 15 ]}เป็นที่ทราบกันว่าโปรตีนเหล่านี้ทำหน้าที่เป็น E3 SUMO-protein ligase ^{[ 14 ]}โดยพื้นฐานแล้ว โดเมนที่จับกับสังกะสีคล้ายนิ้ววงแหวนของโปรตีน PIAS ช่วยในการยึดติดของโปรตีน SUMO กับปัจจัยการถอดรหัส เป้าหมาย การยึดติดของโปรตีน SUMO กับเป้าหมายทำให้เกิดปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีน PIAS และปัจจัยการถอดรหัส ปฏิสัมพันธ์นี้สามารถเพิ่มหรือลดการถอดรหัสได้^{[ 3 ] [ 16 ]}ตัวอย่างเช่น กิจกรรมของปัจจัยการถอดรหัสp73ถูกยับยั้งหลังจากที่มันถูก SUMOylated โดย PIAS1 ^{[ 17 ]}หน้าที่อย่างหนึ่งของโปรตีน PIAS คือการย้ายตัวควบคุมการถอดรหัสไปยังส่วนต่างๆ^{ภายใน}นิวเคลียสของเซลล์ [ ^{14 ]}

โปรตีน PIAS ยังมีบทบาทสำคัญในการซ่อมแซม DNAที่ ขาดแบบสองสาย ^{[ 18 ]}การสัมผัสกับแสงยูวีสารเคมีและรังสีไอออนไนซ์สามารถทำให้เกิดความเสียหายต่อ DNA และความเสียหายต่อ DNA ที่ร้ายแรงที่สุดคือการขาดแบบสองสาย^{[ 18 ]} PIAS1, PIAS3 และ PIAS4 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถดึงดูดโปรตีนไปยังบริเวณที่เกิดความเสียหายและส่งเสริมการซ่อมแซม^{[ 18 ] [ 19 ]}

นอกจากนี้ โปรตีน PIAS ยังเป็นตัวควบคุมร่วมการถอดรหัสที่สำคัญของเส้นทางการส่งสัญญาณ JAK/STATปฏิสัมพันธ์ของโปรตีน PIAS กับการส่งสัญญาณ STAT ต้องอาศัยการฟอสโฟรีเลชันของไทโรซีนของโปรตีน STAT ^{[ 20 ]}นอกจากนี้ PIAS1 ยังจับกับSTAT1 ที่ไม่มี การเมทิลเลชัน ได้ดีกว่า ^{[ 20 ]}แม้ว่ากลไกที่แน่นอนจะยังไม่ชัดเจน แต่ทั้ง PIAS1 และ PIASy ต่างก็ยับยั้งการส่งสัญญาณ STAT1 ^{[ 2 ] [ 21 ]}พบว่า PIAS3 ยับยั้งการส่งสัญญาณ STAT3 โดยเฉพาะหลังจากได้รับการกระตุ้นจากไซโตไคน์IL-6 [ ^{1 ] นอกจาก}นี้ ยังเป็นที่ทราบกันว่า PIAS1 สามารถยับยั้ง กิจกรรมของ NF-κBเมื่อได้รับการกระตุ้นจากไซโตไคน์TNFและเอนโดท็อกซิน LPS ^{[ 15 ]}

โครงสร้างโปรตีนสามมิติของ PIAS2 ^{[ 22 ]} PIAS3 ^{[ 23 ]}และโปรตีนคล้าย PIAS SIZ1 ^{[ 24 ]}ได้รับการแก้ไขเมื่อเร็ว ๆ นี้โดยใช้การตกผลึกด้วยรังสีเอกซ์โครงสร้างของ PIAS2 และ PIAS3 ได้รับการระบุไว้ในStructural Genomics Consortiumในปี 2012 และ 2013 ตามลำดับ โดย A. Dong และคณะ รายละเอียดของโครงสร้าง SIZ1 ได้รับการตีพิมพ์โดย Ali A. Yunus และ Christopher D. Lima ในปี 2009

มีการระบุโดเมน PIAS สี่โดเมนและโมทีฟ PIAS สองโมทีฟ ได้แก่ โดเมน SAP (scaffold attachment factor -A/B, acinus and PIAS) ที่ปลาย N-terminal , โมทีฟ PINIT ( Pro - Ile - Asn -Ile- Thr ), โดเมน RLD ( RING - finger -like zinc -binding domain), โดเมน AD (highly acidic domain), โมทีฟ SIM (SUMO-interacting motif) และบริเวณปลาย C-terminalที่อุดมไปด้วยซีรีน / ทรีโอนีน (S/T) ^{[ 3 ] [ 7 ] [ 15 ] [ 25 ]}

โดเมน SAP (scaffold attachment factor-A/B, acinus and PIAS) ที่ปลาย N-terminus พบได้ในโปรตีน PIAS ทั้งหมด^{[ 15 ]}ประกอบด้วยเกลียวอัลฟา 4 อัน[ 26 ^{]มันจับ}กับบริเวณของโครมาตินที่อุดมไปด้วยอะดีนีน (A) และไทมีน (T) บริเวณที่อุดมไปด้วย A/T เหล่านี้เรียกว่าบริเวณยึดเกาะเมทริกซ์ [ ^{27 ] เมื่อ}จับแล้ว บริเวณยึดเกาะเมทริกซ์จะยึดห่วงของโครมาตินเข้ากับเมทริกซ์นิวเคลียร์เมทริกซ์นิวเคลียร์เป็นโครงสร้างภายในนิวเคลียสซึ่งเชื่อกันว่ามีการควบคุมการถอดรหัสเกิดขึ้น^{[ 7 ] [ 15 ]} SAP ยังจับกับ p53 ด้วย^{[ 26 ]}

แต่ละโดเมน SAP ประกอบด้วยโมทีฟกรดอะมิโน LXXLL ^{[ 15 ]} L = ลิวซีนและ X = กรดอะมิโนใดๆ โมทีฟนี้ใช้ในการจับกับตัวรับนิวเคลียร์ตัวรับนิวเคลียร์เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ควบคุมการถอดรหัสเมื่อมีการจับกับลิแกนด์^{[ 28 ]}

ค้นพบโมทีฟ Pro-Ile-Asn-Ile-Thr (PINIT) ใน PIAS3L ซึ่งเป็นไอโซฟอร์มของ PIAS3 โปรตีน PIAS มีแนวโน้มที่จะเคลื่อนที่ไปมาระหว่างนิวเคลียสและไซโตซอลในขณะที่ดำเนินกิจกรรมต่างๆ PINIT จำเป็นสำหรับการกำหนดตำแหน่งของ PIAS3 และ PIAS3L ไปยังนิวเคลียส^{[ 5 ]}

PIASy มีความแตกต่างเล็กน้อยในโมทีฟ PINIT: ลิวซีนจะอยู่ในตำแหน่งของไอโซลิวซีนตัวที่สอง (PINLT) นอกจากนี้ โมทีฟ PINIT ไม่พบในไอโซฟอร์ม PIASyE6- ของ PIASy ไอโซฟอร์มนี้ซึ่งขาดเอ็กซอน 6 ยังคงอยู่ในนิวเคลียสแม้จะขาดโมทีฟ PINIT สาเหตุของเรื่องนี้ยังไม่ทราบ^{[ 6 ]}

โดเมนจับสังกะสีคล้ายนิ้ววงแหวนมีอยู่ในโปรตีน PIAS ทั้งหมด RLD เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับโปรตีน PIAS ในการทำหน้าที่เป็น E3 SUMO-โปรตีนไลเกส นอกจากนี้ยังจำเป็นสำหรับการโต้ตอบกับโปรตีนอื่นๆ ได้อย่างประสบผลสำเร็จ โครงสร้างสามมิติของมันเชื่อว่าคล้ายกับโดเมนนิ้ววงแหวนทั่วไปประกอบด้วยสาร ตกค้าง ฮิสติดีน หนึ่งตัวและ สารตกค้างซิสเท อีน ห้าตัว^{[ 3 ]}

โดเมนที่มีความเป็นกรดสูง (AD) ซึ่งมีอยู่ในโปรตีน PIAS ทั้งหมด ประกอบด้วยโมทีฟที่โต้ตอบกับ SUMO (SIM) ^{[ 15 ]}โมทีฟ SIM อาจจำเป็นสำหรับโปรตีน PIAS ในการจดจำและโต้ตอบกับโปรตีน SUMO อื่นๆ ได้อย่างแม่นยำ อย่างไรก็ตาม ไม่จำเป็นสำหรับกิจกรรมของเอนไซม์ไลเกสโปรตีน E3 SUMO ^{[ 3 ]}หน้าที่ของโดเมนที่มีความเป็นกรดสูงยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด^{[ 7 ]}

บริเวณปลายซี-เทอร์มินัล (S/T) ที่อุดมไปด้วยซีรีน/ทรีโอนีนไม่ได้พบในโปรตีน PIAS ทั้งหมด PIASy และ PIASyE6- เป็นสมาชิกเพียงกลุ่มเดียวในตระกูลโปรตีน PIAS ที่ไม่มีบริเวณนี้^{[ 15 ]}นอกจากนี้ ความยาวของบริเวณนี้ยังแตกต่างกันไปในแต่ละไอโซฟอร์มของโปรตีน PIAS ^{[ 3 ]}หน้าที่ของบริเวณ S/T ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด^{[ 7 ]}

ความบกพร่องใน ระบบ ซ่อมแซม DNAนำไปสู่ความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็ง โปรตีน PIAS อย่างน้อยบางส่วนมีส่วนเกี่ยวข้องกับการซ่อมแซม DNA โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการเพิ่มประสิทธิภาพการซ่อมแซมการแตกหักของสายคู่ ในการเพาะเลี้ยงเซลล์ การแสดงออกของ PIAS3 ที่มากเกินไปแสดงให้เห็นถึงความต้านทานที่เพิ่มขึ้นของเซลล์HeLa ต่อ รังสีไอออนไนซ์ [ ^{18 ] ซึ่ง}บ่งชี้ถึงบทบาทสำคัญของ PIAS3 ในการซ่อมแซม DNA ^{[ 18 ]}นอกจากนี้ การแสดงออกของ PIAS3 ที่มากเกินไปยังยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งปอดของมนุษย์ในหลอดทดลอง และทำให้เซลล์มะเร็งมีความไวต่อยาเคมีบำบัด มากขึ้นถึง 12 เท่า ^{[ 29 ]}ในขณะที่การยับยั้ง PIAS โดยsiRNAทำให้เซลล์มะเร็งเร่งการแพร่กระจายของเซลล์และแสดงความต้านทานต่อยาเคมีบำบัดในระดับที่สูงขึ้น ในการศึกษาตัวอย่างเนื้อเยื่อสมองของมนุษย์จาก ผู้ป่วย glioblastoma multiformeพบว่าการแสดงออกของ PIAS3 ลดลงเมื่อเทียบกับเนื้อเยื่อสมองของกลุ่มควบคุม^{[ 30 ]}การยับยั้ง PIAS3 ส่งผลให้การแพร่กระจายของกลิโอบลาสโตมาเพิ่มขึ้น ในขณะที่การแสดงออกเกินของ PIAS3 ยับยั้งการส่งสัญญาณ STAT-3 และการแพร่กระจายของเซลล์ นอกจากนี้ ผู้ป่วยที่มีระดับBRCA1 , PIAS1 และ PIAS4 สูงกว่าจะมีอายุยืนยาวกว่าในการศึกษาแบบย้อนหลังของผู้ป่วยมะเร็งกระเพาะอาหาร ระยะลุกลาม ^{[ 31 ]}

การกระตุ้นอย่างต่อเนื่องของเส้นทาง JAK-STAT สามารถทำให้เกิดมะเร็งในมนุษย์ได้เช่นเดียวกับสิ่งมีชีวิตที่ซับซ้อนน้อยกว่า เช่นแมลงหวี่^{[ 32 ]}จากหลักฐานเบื้องต้นและผลกระทบต่อเส้นทางการส่งสัญญาณที่สำคัญที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง โปรตีน PIAS อาจเป็นเป้าหมายที่น่าสนใจสำหรับการพัฒนาวิธีการรักษามะเร็งหรือเป็นตัวเพิ่มความไวต่อยาเคมีบำบัดและรังสีในมะเร็งที่ขาด BRCA ^{[ 18 ] [ 29 ]}

นอกจากความสำคัญในมะเร็งชนิดต่างๆ แล้ว เส้นทางการส่งสัญญาณ JAK-STAT ยังมีบทบาทสำคัญในการตอบสนองภูมิคุ้มกันของมนุษย์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในส่วนที่เกี่ยวกับภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว [ ^{33 ] หลักฐาน}ทางคลินิกที่แสดงให้เห็นถึงการใช้สารยับยั้ง JAK ในการรักษาโรคภูมิต้านตนเองและโรคอักเสบได้รับการพิสูจน์แล้วโดยtofacitinib ของ Pfizer ซึ่งเป็นสารยับยั้ง JAK ที่ได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกาเมื่อเร็วๆ นี้สำหรับการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์^{[ 34 ]}นอกจากนี้ ปัจจุบัน tofacitinib กำลังอยู่ระหว่างการศึกษาเพื่อใช้ในการรักษาโรคกระดูกสันหลังอักเสบ โรคข้อ อักเสบ สะเก็ดเงิน โรค สะเก็ด เงิน โรค ผิวหนังอักเสบภูมิแพ้และโรคลำไส้อักเสบ^{[ 35 ]}

นอกจากนี้STAT1และSTAT2ยังเป็นปัจจัยสำคัญในการป้องกันไวรัสและภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวของเซลล์^{[ 36 ]}โปรตีน PIAS และตัวควบคุมอื่นๆ มีความจำเป็นต่อภาวะสมดุลและการปรับแต่งการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน^{[ 37 ]}โปรตีน PIAS ควบคุมการถอดรหัส STAT ผ่านกลไกหลายอย่าง และการศึกษาทางพันธุกรรมในสัตว์ฟันแทะแสดงให้เห็นว่า PIAS1 มีบทบาททางสรีรวิทยาที่สำคัญในการควบคุม STAT1 โปรตีนหลายชนิดจาก 60 ชนิดที่เชื่อว่าตระกูลโปรตีน PIAS มีปฏิสัมพันธ์ด้วยนั้นเป็นปัจจัยควบคุมภูมิคุ้มกัน^{[ 15 ]}

• ข้อมูลโปรตีน PIASในฐานข้อมูล Protein Information Resource (PIR)
• PIAS+Proteins ใน หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา