เทเลธอนิน
| ทีซีเอพี | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | TCAP , CMD1N, LGMD2G, T-cap, TELE, เทเลโทนิน, CMH25, ไททิน-แคป, LGMDR7 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอมิม : 604488 ; เอ็มจีไอ : 1330233 ; โฮโมโลยีน : 2724 ; GeneCards : TCAP ; OMA : TCAP - ออโธโลจี | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
เทเลโทนินหรือที่รู้จักกันในชื่อTcapเป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนTCAP [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] เทเลโทนิ นถูกแสดงออกในกล้ามเนื้อหัวใจและ กล้ามเนื้อโครงร่าง ที่Z-discsและทำหน้าที่ควบคุมการประกอบซาร์โคเมียร์ การทำงานของ T-tubuleและอะพอพโทซิส เทเลโทนินมีส่วนเกี่ยวข้องกับโรคหลายชนิด รวมถึงโรคกล้ามเนื้อเสื่อมบริเวณแขนขา โรคกล้ามเนื้อหัวใจโตโรคกล้ามเนื้อหัวใจขยายตัวและโรคกล้ามเนื้อหัวใจที่ ไม่ทราบสาเหตุ
โครงสร้าง
เทเลโทนินเป็นโปรตีนขนาด 19.0 kDa ที่ประกอบด้วยกรดอะมิโน 167 ตัว[ 8 ] เทเลโทนินมีโครงสร้าง β-sheet ที่เป็นเอกลักษณ์ ซึ่งช่วยให้เกิดการเชื่อมโยงแบบขนานกับ โดเมน Titin Z1-Z2 ในกล้ามเนื้อหัวใจและกล้ามเนื้อโครง ร่าง [ 9 ]การวิเคราะห์โครงสร้างของเทเลโทนินแบบเต็มความยาวร่วมกับ บริเวณ ปลาย NของTitinแสดงให้เห็นว่าปลาย Cของเทเลโทนินมีความสำคัญต่อการเกิดไดเมอร์ของคอมเพล็กซ์เทเลโทนิน/ Titin สองตัว เป็นโครงสร้างโอลิโกเมอร์ที่สูงขึ้น[ 10 ]
การทำงาน
การแสดงออกของเทเลโทนินได้รับการควบคุมตามพัฒนาการในทั้งกล้ามเนื้อหัวใจและ กล้ามเนื้อโครงร่าง และเชื่อว่ามีความสำคัญต่อการประกอบซาร์โคเมียร์[ 11 ] พบว่าเทเลโทนินเป็นโปรตีนที่ประกอบขึ้นช้าซึ่งมีอยู่ในไมโอไฟบริล ที่เจริญเต็มที่ ที่แผ่น Z เท่านั้น [ 12 ]
เทเลโทนินสร้างคอมเพล็กซ์กับโปรตีน LIM ของกล้ามเนื้อ (MLP)ที่แผ่น Z ของซาร์โคเมียร์ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของกลไกการรับรู้การยืดตัวของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ[ 13 ]นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าเทเลโทนินจับกับหน่วยย่อยเบต้าของส่วนประกอบที่กระตุ้นช้าของช่องโพแทสเซียมแบบปรับแก้ล่าช้า MinK ในบริเวณที่อยู่บน เยื่อหุ้ม ท่อ Tที่ล้อมรอบเส้น Zในกล้ามเนื้อหัวใจ ชั้น ใน[ 14 ]ยิ่งไปกว่านั้น เทเลโทนินยังโต้ตอบกับช่องโซเดียมNa(v)1.5และเปลี่ยนแปลงจลนศาสตร์การกระตุ้นโดยการเพิ่มกระแสหน้าต่างเป็นสองเท่า[ 15 ]ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าเทเลโทนินอาจเป็นตัวเชื่อมทางกลไฟฟ้าที่เชื่อมระหว่างเส้น Zและท่อ T หลักฐานการทำงานเพิ่มเติมสำหรับเรื่องนี้มาจากการศึกษาโดยใช้เมาส์ที่ขาด Telethonin (KO) ซึ่งแสดงให้เห็นว่า Telethonin มีส่วนเกี่ยวข้องกับ โครงสร้างและการทำงาน ของ T-tubuleรวมถึงการเกิดอะพอพโทซิสในหัวใจ สัตว์ที่ขาด Telethonin แสดงให้เห็น การยึดเกาะ ของ Titin ที่ยังคงอยู่ ณ จุดเริ่มต้น และกลับแสดงให้เห็นการขาดดุลอย่างมากในระหว่าง ความเครียดทางชีวกลศาสตร์ ของนิวเคลียสในการปรับการหมุนเวียนของโปรตีนp53 ที่ทำให้เกิดอะพอพโทซิส [ 16 ]สัตว์ที่ขาด Telethonin ยังแสดงให้เห็น ความไม่สอดคล้องกัน ของแคลเซียมชั่วคราว การ สูญเสีย T-tubuleและการทำงานของช่องแคลเซียมชนิด L ที่ลดลง [ 17 ]
เทเลโทนินเป็นสารตั้งต้นของไททินไคเนส[ 18 ]โปรตีนไคเนส D (PKD)และCaM ไคเนส II [ 19 ] เทเลโทนิน เช่นเดียวกับTNNI3 , MYBPC3และMYOM2จะถูกฟอสโฟรีเลตโดยPKDในเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจและสิ่งนี้จะนำไปสู่การลดความไวต่อแคลเซียมของไมโอฟิลา เมนต์ รวมถึงจลนศาสตร์ ของครอ สบริดจ์ ที่เร่งขึ้น [ 20 ]การฟอสโฟรีเลตแบบบิสของเทเลโทนินโดยเฉพาะที่ตำแหน่งซีรีน -157 และซีรีน -161 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีความสำคัญต่อ การจัดระเบียบ T-tubule ปกติ และ จลนศาสตร์ ของแคลเซียมชั่วคราว ภายในเซลล์ [ 19 ]
การย่อยสลายภายในเซลล์ของเทเลโทนินถูกควบคุมโดยMDM2ในลักษณะ ที่ขึ้นอยู่กับ โปรตีเอโซมแต่ ไม่ขึ้นอยู่ กับยูบิควิติน[ 21 ]เทเลโทนินมีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนโปรอะพอพโทติกSiva โดยเฉพาะ ซึ่งบ่งชี้ว่าเทเลโทนินอาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับกลไกที่อยู่เบื้องหลัง การติดเชื้อ Coxsackievirus B3 ในภาวะกล้ามเนื้อหัวใจ อักเสบเฉียบพลันและเรื้อรัง [ 22 ]
นอกจากนี้ Telethonin ยังถูกระบุว่าเป็นเป้าหมายและถูกควบคุมโดยตัวกระตุ้นการถอดรหัสCLOCKและBMAL1ซึ่งแสดงให้เห็นว่าTCAPเป็นยีนที่ถูกควบคุมโดยจังหวะชีวภาพ[ 23 ]
ความสำคัญทางคลินิก
การกลายพันธุ์ในยีนนี้เกี่ยวข้องกับโรคกล้ามเนื้อเสื่อมบริเวณแขนขาชนิด R7 (เดิมคือ 2G) [ 24 ]โรคกล้ามเนื้อหัวใจหนาตัวผิดปกติ [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] โรค กล้ามเนื้อหัวใจขยายตัว ผิดปกติ [ 28 ] [ 29 ]โรคกล้ามเนื้อหัวใจที่ไม่ทราบสาเหตุ[ 30 ] และ โรคที่เกี่ยวข้อง กับ กล้ามเนื้อเรียบ ในระบบทางเดินอาหาร[ 15 ]
การกลายพันธุ์สองตำแหน่งใน Telethonin คือThr 137 IleและArg 153 Hisเกี่ยวข้องกับโรคกล้ามเนื้อหัวใจหนาตัวผิดปกติซึ่งช่วยเพิ่มการจับกันของ Telethonin กับTitinและMYOZ2 การกลาย พันธุ์Glu 132 Glnเกี่ยวข้องกับโรคกล้ามเนื้อหัวใจขยายตัวผิดปกติซึ่งมีผลตรงกันข้ามคือทำให้การจับกันของ Telethonin กับTitinและMYOZ2 ลด ลง[ 31 ]การกลายพันธุ์ในTitinที่เกี่ยวข้องกับโรคกล้ามเนื้อหัวใจขยายตัวผิดปกติรวมถึงVal 54 Metได้แสดงให้เห็นโดยเฉพาะว่าทำให้การจับกันของTitinกับ Telethonin ลดลง [ 32 ]ในแบบจำลองหนูที่เป็นโรคกล้ามเนื้อหัวใจขยายตัวผิด ปกติ ซึ่งจำลองการกลายพันธุ์ของโรค กล้ามเนื้อหัวใจขยายตัวผิดปกติในมนุษย์ในMLPคือTrp 4 Argการศึกษาพบว่าการกลายพันธุ์นี้ขัดขวางการจับกันและการกำหนดตำแหน่งปกติของMLPกับ Telethonin [ 13 ]ในแบบจำลองหนูที่เป็นโรคกล้ามเนื้อ หัวใจที่เกิดจากความดันโลหิตสูง ตัวแปรของมนุษย์ของBMP10คือThr 326 Ileแสดงให้เห็นว่าการจับกับ Telethonin ลดลงและการหลั่งออกนอกเซลล์เพิ่มขึ้น[ 33 ]
ปฏิสัมพันธ์
มีการค้นพบว่าเทเลโทนินมีปฏิกิริยากับสารต่างๆ ดังนี้:
อ่านเพิ่มเติม
- Faulkner G, Lanfranchi G, Valle G (พฤษภาคม 2001). "Telethonin และโปรตีนใหม่ชนิดอื่น ๆ ของ Z-disc ของกล้ามเนื้อโครงร่าง" . IUBMB Life . 51 (5): 275– 82. doi : 10.1080/152165401317190761 . PMID 11699871 . S2CID 23688131 .
- Moreira ES, Vainzof M, Marie SK, Sertié AL, Zatz M, Passos-Bueno MR (กรกฎาคม 1997). "รูปแบบที่เจ็ดของโรคกล้ามเนื้อเสื่อมบริเวณแขนขาแบบถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อย ถูกระบุตำแหน่งบน 17q11-12" . American Journal of Human Genetics . 61 (1): 151– 9. doi : 10.1086/513889 . PMC 1715843 . PMID 9245996 .
- Mues A, van der Ven PF, Young P, Fürst DO, Gautel M (พฤษภาคม 1998). "โดเมนคล้ายอิมมูโนโกลบูลินสองโดเมนของส่วน Z-disc ของไททินมีปฏิสัมพันธ์กับเทเลโทนินในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับโครงสร้าง" FEBS Letters . 428 ( 1– 2): 111– 4. doi : 10.1016/S0014-5793(98)00501-8 . PMID 9645487 . S2CID 11786578 .
- Mayans O, van der Ven PF, Wilm M, Mues A, Young P, Fürst DO, Wilmanns M, Gautel M (ต.ค. 1998). "โครงสร้างพื้นฐานสำหรับการกระตุ้นโดเมนไคเนสของไททินระหว่างไมโอไฟบริลโลเจเนซิส" Nature . 395 (6705): 863– 9. Bibcode : 1998Natur.395..863M . doi : 10.1038/27603 . PMID 9804419 . S2CID 4426977 .
- Moreira ES, Wiltshire TJ, Faulkner G, Nilforoushan A, Vainzof M, Suzuki OT, Valle G, Reeves R, Zatz M, Passos-Bueno MR, Jenne DE (กุมภาพันธ์ 2000). "โรคกล้ามเนื้อเสื่อมชนิด Limb-girdle type 2G เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสโปรตีน sarcomeric telethonin" Nature Genetics . 24 (2): 163– 6. doi : 10.1038/72822 . PMID 10655062 . S2CID 8698402 .
- โฟล์คเนอร์ จี, ปัลลาวิซินี่ เอ, โคเมลลี เอ, ซาลามอน เอ็ม, บอร์โตเลตโต จี, เอโวเลลลา ซี, เทรวิซาน เอส, โคยิช เอส, ดัลลา เวคเคีย เอฟ, ลาเวเดอร์ พี, วัลเล จี, ลานฟรานชี่ จี (ธ.ค. 2000) "FATZ ซึ่งเป็นโปรตีนที่จับกับฟิลามิน แอกตินิน และเทเลโทนินของแผ่น Z ของกล้ามเนื้อโครงร่าง " วารสารเคมีชีวภาพ . 275 (52): 41234– 42. ดอย : 10.1074/jbc.M007493200 . hdl : 11368/1698365 . PMID10984498 .
- Schröder R, Reimann J, Iakovenko A, Mues A, Bönnemann CG, Matten J, Gautel M (2002). "การหายไปอย่างรวดเร็วและเฉพาะเจาะจงของโปรตีนเทเลโทนินจากซาร์โคเมียร์ในภาวะกล้ามเนื้อลีบจากระบบประสาท" Journal of Muscle Research and Cell Motility . 22 (3): 259– 64. doi : 10.1023/A:1012242011109 . PMID 11763198 . S2CID 22553971 .
- Frey N, Olson EN (เม.ย. 2002). "แคลซาร์ซิน-3 สมาชิกใหม่ของตระกูลแคลซาร์ซินที่พบเฉพาะในกล้ามเนื้อโครงร่าง มีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีน Z-disc หลายชนิด"วารสารเคมีชีวภาพ 277 ( 16): 13998– 4004. doi : 10.1074/jbc.M200712200 . PMID 11842093 .
- Nicholas G, Thomas M, Langley B, Somers W, Patel K, Kemp CF, Sharma M, Kambadur R (ต.ค. 2545). "Titin-cap เกี่ยวข้องกับและควบคุมการหลั่งของ Myostatin" . Journal of Cellular Physiology . 193 (1): 120– 31. doi : 10.1002/jcp.10158 . PMID 12209887 . S2CID 8866409 .
- Zou P, Gautel M, Geerlof A, Wilmanns M, Koch MH, Svergun DI (ม.ค. 2546). "การกระเจิงของสารละลายชี้ให้เห็นถึงหน้าที่การเชื่อมโยงของเทเลโทนินในคอมเพล็กซ์กับไททิน"วารสารเคมีชีวภาพ 278 ( 4): 2636– 44. doi : 10.1074/jbc.M210217200 . PMID 12446666 .
- Knöll R, Hoshijima M, Hoffman HM, Person V, Lorenzen-Schmidt I, Bang ML, Hayashi T, Shiga N, Yasukawa H, Schaper W, McKenna W, Yokoyama M, Schork NJ, Omens JH, McCulloch AD, Kimura A, Gregorio CC, Poller W, Schaper J, Schultheiss HP, Chien KR (ธันวาคม 2002). "กลไกเซนเซอร์การยืดตัวเชิงกลของหัวใจเกี่ยวข้องกับคอมเพล็กซ์ Z disc ที่บกพร่องในกลุ่มย่อยของโรคกล้ามเนื้อหัวใจห้องล่างขยายตัวในมนุษย์" Cell . 111 ( 7): 943– 55. doi : 10.1016/S0092-8674(02)01226-6 . PMID 12507422 . S2CID 15082967 .
- Katoh M, Katoh M (เมษายน 2547). "จุดร้อนของการรวมตัวใหม่เชิงวิวัฒนาการรอบตำแหน่ง GSDML-GSDM มีความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับจุดร้อนของการรวมตัวใหม่ทางออนโคจีโนมรอบแอมพลิคอน PPP1R1B-ERBB2-GRB7" วารสารนานาชาติว่าด้วยมะเร็งวิทยา 24 ( 4): 757– 63. doi : 10.3892/ijo.24.4.757 . PMID 15010812 .
- Kojic S, Medeot E, Guccione E, Krmac H, Zara I, Martinelli V, Valle G, Faulkner G (พฤษภาคม 2547). "โปรตีน Ankrd2 เป็นตัวเชื่อมระหว่างซาร์โคเมียร์และนิวเคลียสในกล้ามเนื้อโครงร่าง". Journal of Molecular Biology . 339 (2): 313– 25. doi : 10.1016/j.jmb.2004.03.071 . PMID 15136035 .
- Hayashi T, Arimura T, Itoh-Satoh M, Ueda K, Hohda S, Inagaki N, Takahashi M, Hori H, Yasunami M, Nishi H, Koga Y, Nakamura H, Matsuzaki M, Choi BY, Bae SW, You CW, Han KH, Park JE, Knöll R, Hoshijima M, Chien KR, Kimura A (ธันวาคม 2004). "การกลายพันธุ์ของยีน Tcap ในโรคกล้ามเนื้อหัวใจหนาตัวและโรคกล้ามเนื้อหัวใจขยายตัว"วารสารAmerican College of Cardiology 44 ( 11): 2192– 201. doi : 10.1016/j.jacc.2004.08.058 . PMID 15582318 .
ลิงก์ภายนอก
- ข้อมูลจาก GeneReviews/NIH/NCBI/UW เกี่ยวกับภาพรวมของโรคกล้ามเนื้อหัวใจหนาตัวผิดปกติทางพันธุกรรม