ทัปซิการ์กิน

ชื่อ
ชื่อ IUPAC (11 S )-7,11-ไดไฮดรอกซี-12-ออกโซ-6β,12-อีพอกซี-1β,7α,10α-กัวอิ-4-อีน-2β,3α,8α,10-เตตระอิล 10-อะซิเตต 8-บิวทาโนเอต 3-[(2 Z )-2-เมทิลบิวต์-2-อีโนเอต] 2-ออกทาโนเอต
ชื่อตามระบบ IUPAC (3 S ,3a R ,4 S ,6 S ,6a R ,7 S ,8 S ,9b S )-3,3a-ไดไฮดรอกซี-3,6,9-ไตรเมทิล-2-ออกโซ-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,9b-เดคาไฮโดรอะซูเลโน[4,5- b ]ฟิวแรน-4,6,7,8-เตตระอิล 6-อะซิเตต 4-บิวทาโนเอต 8-[(2 Z )-2-เมทิลบิวต์-2-อีโนเอต] 7-ออกทาโนเอต
ตัวระบุ
หมายเลข CAS	67526-95-8 Y
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
ชอีบี	เชบี:9516 Y
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล96926 N
เคมสไปเดอร์	393753 Y
บัตรข้อมูล ECHA	100.116.539
ไออูฟาร์/บีพีเอส	5351
PubChem CID	446378
มหาวิทยาลัย	Z96BQ26RZD Y
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID5040621
อินชิ InChI=1S/C34H50O12/c1-9-12-13-14-15-17-24(37)43-28-26-25(20(5)27(28)44-30(38)19(4)11-3)29-34(41,33(8,40)31(39)45-29)22(42-23(36)16-10-2)18-32(26,7)46-21(6)35/h11,22,26-29,40-41H,9-10,12-18H2,1-8H3/b19-11-/t22-,26+,27-,28-,29-,32-,33+,34+/m0/s1 Y รหัส: IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N Y InChI=1/C34H50O12/c1-9-12-13-14-15-17-24(37)43-28-26-25(20(5)27(28)44-30(38)19(4)11-3)29-34(41,33(8,40)31(39)45-29)22(42-23(36)16-10-2)18-32(26,7)46-21(6)35/h11,22,26-29,40-41H,9-10,12-18H2,1-8H3/b19-11-/t22-,26+,27-,28-,29-,32-,33+,34+/m0/s1 รหัส: IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPIBR
รอยยิ้ม O=C3O[C@H]2C\1=C(\[C@H](OC(=O)\C(=C/C)C)[C@@H](OC(=O)CCCCCCC)[C@@H]/1[C@@](OC(=O)C)(C[C@H](OC(=O)CCC)[C@]2(O)[C@@]3(O)C)C)C
คุณสมบัติ
สูตรเคมี	C 34 H 50 O 12
มวลโมลาร์	650.762  กรัม·โมล−1
เว้นแต่จะระบุไว้เป็นอย่างอื่น ข้อมูลที่ให้ไว้เป็นข้อมูลสำหรับวัสดุในสภาวะมาตรฐาน (ที่อุณหภูมิ 25 °C [77 °F] ความดัน 100 kPa) N ตรวจสอบ  (คืออะไร   ?) YN ข้อมูลอ้างอิงในกล่องข้อมูล

Thapsigarginเป็นสารยับยั้งแบบไม่แข่งขัน ของsarco / endoplasmic reticulum Ca ²⁺ ATPase ( SERCA ) ^{[ 1 ]} ในทางโครงสร้าง Thapsigargin จัดอยู่ในกลุ่มguaianolideและสกัดได้จากพืชThapsia garganica [ ^{2 ] เป็น} สารกระตุ้นการเกิดเนื้องอกในเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม^{[ 3 ]}

Thapsigargin เพิ่ม ความเข้มข้นของแคลเซียม ในไซโตพลาสซึม (ภายในเซลล์) โดยการปิดกั้นความสามารถของเซลล์ในการสูบแคลเซียมเข้าไปในซาร์โคพลาสมิกเรติคูลัมและเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม การลดลงของปริมาณแคลเซียมในแหล่งเก็บสามารถกระตุ้นช่องแคลเซียมของเยื่อหุ้ม เซลล์ได้ ทำให้แคลเซียมไหลเข้าสู่ไซโตพลาสซึม การลดลงของปริมาณแคลเซียมในแหล่งเก็บ ER นำไปสู่ภาวะเครียดของ ER และการกระตุ้นการตอบสนองของโปรตีนที่พับตัว ผิดปกติ ^{[ 4 ]} ภาวะเครียดของ ER ที่ไม่ ได้รับการแก้ไขอาจนำไปสู่การตายของเซลล์ได้^{[ 5 ] [ 6 ]}การลดลงของปริมาณแคลเซียมในแหล่งเก็บเป็นเวลานานสามารถป้องกันการเกิดเฟอร์โรพโทซิส ได้ โดยการปรับโครงสร้างของฟอสโฟลิปิดที่สังเคราะห์โดย ER ^{[ 7 ]}

การรักษาด้วย Thapsigargin และการลดลงของแคลเซียมใน ER ที่เกิดขึ้นจะยับยั้งการเกิดออโตฟาจีโดยไม่ขึ้นกับ UPR ^{[ 8 ] [ 9 ]}

Thapsigargin มีประโยชน์ในการทดลองที่ตรวจสอบผลกระทบของการเพิ่มความเข้มข้นของแคลเซียมในไซโตพลาสซึมและการลดลงของแคลเซียมใน ER

กระบวนการสังเคราะห์ทางชีวภาพของแทปซิกาจินยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างสมบูรณ์ กระบวนการสังเคราะห์ทางชีวภาพที่เสนอเริ่มต้นด้วยฟาร์เนซิลไพโรฟอสเฟตขั้นตอนแรกถูกควบคุมโดยเอนไซม์เจอร์มาครีน บี ซินเทสในขั้นตอนที่สอง ตำแหน่ง C(8) จะถูกกระตุ้นได้ง่ายสำหรับการออกซิเดชันแบบอัลลิลิกเนื่องจากตำแหน่งของพันธะคู่ ขั้นตอนต่อไปคือการเพิ่มหมู่เอซิลออกซีโดยเอนไซม์อะเซทิลทรานสเฟอเรส P450 ซึ่งเป็นปฏิกิริยาที่รู้จักกันดีสำหรับการสังเคราะห์ไดเทอร์พีนแท็กซอลในขั้นตอนที่สาม วงแหวน แลคโตนจะถูกสร้างขึ้นโดยเอนไซม์ไซโตโครม P450 โดยใช้ NADP ⁺ด้วยหมู่บิวทิลออกซีบน C(8) การสร้างจะสร้างเฉพาะวงแหวนแลคโตน 6,12 เท่านั้นขั้นตอนที่สี่คืออีพอกซิเดชันซึ่งเริ่มต้นขั้นตอนสุดท้ายของการสร้างเบสกัวยาโนไลด์ ในขั้นตอนที่ห้า เอนไซม์ P450 จะปิดโครงสร้างกัวยาโนไลด์ 5 + 7 การปิดวงแหวนมีความสำคัญ เนื่องจากจะดำเนินการผ่าน 1,10 - อีพอกซิเดชัน เพื่อรักษาพันธะคู่ 4,5 ที่จำเป็นในแทปซิกาจิน ไม่ทราบว่าการดัดแปลงรองของกัวยาโนไลด์เกิดขึ้นก่อนหรือหลังการก่อตัวของแทปซิกาจิน แต่จะต้องนำมาพิจารณาเมื่ออธิบายกระบวนการสังเคราะห์ทางชีวภาพที่แท้จริง ควรสังเกตด้วยว่าเอนไซม์เหล่านี้หลายตัวเป็น P450 ดังนั้นออกซิเจนและNADPHจึงน่าจะมีความสำคัญต่อกระบวนการสังเคราะห์ทางชีวภาพนี้ เช่นเดียวกับโคแฟคเตอร์ อื่นๆ เช่น Mg ²⁺และ Mn ²⁺ที่อาจจำเป็น^{[ 10 ]}

Since inhibition of SERCA is a mechanism of action that has been used to target solid tumors, thapsigargin has attracted research interest. A prodrug of thapsigargin, mipsagargin, is currently undergoing clinical trials for the treatment of glioblastoma.^{[11][12][13][14]}

The biological activity has also attracted research into the laboratory synthesis of thapsigargin. To date, three distinct syntheses have been reported: one by Steven V. Ley,^[15] one by Phil Baran.,^[16] and one by P. Andrew Evans.^[17]

Preclinical studies demonstrated that other effects of thapsigargin include suppression of nicotinic acetylcholine receptors activity in neurons of the guinea-pig ileumsubmucous plexus^[18] and rat superior cervical ganglion.^[19]

Laboratory studies at the University of Nottingham, using in vitro cell cultures, indicates possible potential as a broad spectrum antiviral, with activity against the COVID-19 virus (SARS-CoV-2), a common cold virus, respiratory syncytial virus (RSV), and the influenza A virus.^[20]

• EBC-46

• Duncan G, Wormstone IM, Liu CS, Marcantonio JM, Davies PD (กันยายน 1997). "เลนส์แก้วตาเทียมเคลือบ Thapsigargin ยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์เลนส์ตาของมนุษย์" Nat . Med . 3 (9): 1026– 8. doi : 10.1038/nm0997-1026 . PMID  9288732. S2CID  6772670 .
• Ibaraki N (กันยายน 1997). "อนาคตที่สดใสกว่าสำหรับการผ่าตัดต้อกระจก" Nat . Med . 3 (9): 958– 60. doi : 10.1038/nm0997-958 . PMID  9288718 .