ภูมิคุ้มกันแบบฝึกฝน คือการปรับเปลี่ยนการทำงานของ โครมาตินในเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดในระยะยาวซึ่งนำไปสู่การตอบสนองที่เปลี่ยนแปลงไปต่อความท้าทายครั้งที่สอง ซึ่งอาจไม่เกี่ยวข้องกัน^{[ 1 ]}ตัวอย่างเช่นวัคซีน BCGนำไปสู่การลดอัตราการเสียชีวิตของเด็กที่เกิดจากเชื้อโรคที่ไม่เกี่ยวข้องกัน^{[ 2 ]} บางครั้ง คำว่า " ความจำภูมิคุ้มกัน โดยกำเนิด " ถูกใช้เป็นคำพ้องความหมายกับคำว่าภูมิคุ้มกันแบบฝึกฝน^{[ 3 ] [ 4 ]}ซึ่งบัญญัติขึ้นครั้งแรกโดยMihai Neteaในปี 2011 ^{[ 5 ]}

คำว่า "ภูมิคุ้มกันแบบฝึกฝน" ค่อนข้างใหม่ – ก่อนหน้านี้ความทรงจำทางภูมิคุ้มกันถูกพิจารณาว่าเป็นส่วนหนึ่งของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว เท่านั้น – และหมายถึงการเปลี่ยนแปลงในความทรงจำภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดของสัตว์มีกระดูกสันหลังเท่านั้น^{[ 6 ] [ 7 ]}เชื่อกันว่าภูมิคุ้มกันประเภทนี้ส่วนใหญ่เกิดจากการดัดแปลงเอพิเจเนติกส์การเปลี่ยนแปลงในการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดอาจคงอยู่ได้นานหลายเดือน ซึ่งแตกต่างจากความทรงจำทางภูมิคุ้มกัน แบบคลาสสิก (ซึ่งอาจคงอยู่ได้ตลอดชีวิต) และมักจะไม่จำเพาะเจาะจงเนื่องจากไม่มีการสร้างแอนติบอดี/ตัวรับที่จำเพาะ^{[ 8 ]}

นอกจากนี้ ยังมีการเสนอแนะว่าภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝนอาจมีผลต่อคนรุ่นต่อๆ ไป ตัวอย่างเช่น เด็กที่เกิดจากมารดาที่ได้รับการฉีดวัคซีน BCG มีอัตราการเสียชีวิตต่ำกว่าเด็กที่เกิดจากมารดาที่ไม่ได้รับการฉีดวัคซีน^{[ 9 ]}ปัจจุบันการทดลอง BRACE กำลังประเมินว่าการฉีดวัคซีน BCG สามารถลดผลกระทบของ COVID-19 ต่อบุคลากรทางการแพทย์ได้หรือไม่^{[ 10 ]}วัคซีนอื่นๆ ก็เชื่อว่าสามารถกระตุ้นการฝึกฝนภูมิคุ้มกันได้เช่นกัน เช่นวัคซีนDTPw ^{[ 11 ]}

เชื่อกันว่าภูมิคุ้มกันแบบฝึกฝนส่วนใหญ่เกิดจากการปรับเปลี่ยนการทำงานของเซลล์ไมอีลอยด์ [ ^{1 ] การ}เปลี่ยนแปลงแบบปรับตัวครั้งแรกๆ ที่พบในแมโครฟาจเกี่ยวข้องกับ ความทนทาน ต่อลิโปโพลีแซคคาไร ด์ ซึ่งส่งผลให้ยีนที่ก่อให้เกิดการอักเสบถูกปิดการทำงาน^{[ 12 ]}ในทำนองเดียวกันCandida albicansและ β-glucan จากเชื้อรากระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการเมทิลเลชั่นของฮิส โตนในโมโนไซต์ การปรับเปลี่ยนการทำงานนี้ในที่สุดก็ให้การป้องกันการติดเชื้อซ้ำ^{[ 13 ]}นอกจากนี้ ยังแสดงให้เห็นถึงวิธีการป้องกันที่ไม่จำเพาะเจาะจงในการฝึกฝนด้วยลิแกนด์จุลินทรีย์ที่แตกต่างกัน ตัวอย่างเช่น การรักษาด้วย β-glucan จากเชื้อราทำให้เกิดการป้องกันการติดเชื้อStaphylococcus aureus ^{[ 14 ]}หรือ การฝึกฝน ^ด้วย CpG oligodeoxynucleotideช่วยป้องกันการติดเชื้อEscherichia coli ^{[ 15} ]

หลักฐานของภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝนพบได้ส่วนใหญ่ในโมโนไซต์ / แมโครฟาจและเซลล์ NKและพบน้อยกว่าในเซลล์ T γδและเซลล์ลิมโฟไซต์โดยกำเนิด^{[ 16 ]}

โมโนไซต์/มาโครฟาจสามารถเกิดการดัดแปลงทางเอพิเจเนติกส์ได้หลังจากมีการเชื่อมต่อตัวรับการจดจำรูปแบบ (PRRs) การเชื่อมต่อนี้เตรียมเซลล์เหล่านี้ให้พร้อมสำหรับการเผชิญหน้าครั้งที่สองกับเชื้อก่อโรคที่ใช้ในการฝึกฝน^{[ 16 ]}การตอบสนองครั้งที่สองอาจเพิ่มสูงขึ้นไม่เพียงแต่ต่อเชื้อก่อโรคที่ใช้ในการฝึกฝนเท่านั้น แต่ยังรวมถึงเชื้อก่อโรคอื่นๆ ที่มีแอนติเจนที่จดจำโดย PRRs เดียวกันด้วย ผลกระทบนี้ได้รับการสังเกตเมื่อกระตุ้นเซลล์ด้วยβ- กลูแคน , Candida albicansหรือโดยการฉีด วัคซีน ป้องกันวัณโรคด้วยวัคซีนที่มีBCG ^{[ 17 ] [ 7 ]}โมโนไซต์เป็นเซลล์ที่มีอายุสั้นมาก อย่างไรก็ตาม การตอบสนองครั้งที่สองที่เพิ่มสูงขึ้นสามารถสังเกตได้แม้กระทั่งหลายเดือนหลังจากการกระตุ้นครั้งแรก สิ่งนี้แสดงให้เห็นว่าความทรงจำทางภูมิคุ้มกันถูกสร้างขึ้นในระดับเซลล์ต้นกำเนิดแต่จนถึงขณะนี้ยังไม่ทราบว่าความทรงจำนี้เกิดขึ้นได้อย่างไร^{[ 7 ]}แม้ว่าการดัดแปลงเอพิเจเนติกจะเป็นประโยชน์ต่อการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด แต่ก็อาจทำให้เส้นทางการแก้ไขปัญหาของแมโครฟาจบกพร่อง ส่งผลให้เกิดการปรับโครงสร้างเนื้อเยื่อที่ไม่พึงประสงค์ในบริเวณที่มีการอักเสบ^{[ 18 ]}นอกจากนี้เซลล์เดนดริติกที่แยกได้จากหนูที่สัมผัสกับCryptococcus neoformansแสดงให้เห็นถึงการตอบสนองของความจำทางภูมิคุ้มกัน ซึ่งเกี่ยวข้องกับ การผลิต อินเตอร์เฟรอน-γ ที่แข็งแกร่ง หลังจาก การติดเชื้อ C. neoformansซ้ำ^{[ 19 ]}

ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝนสามารถเปลี่ยนแมโครฟาจไปสู่ฟี โนไทป์ M1ที่ก่อให้เกิดการอักเสบโดยผ่าน เส้นทางที่ขึ้นอยู่กับ Akt/mTor HIF1αซึ่งห่างจากฟีโนไทป์ M2ที่แมโครฟาจรักษาวัฏจักรเครบส์และ การ ฟอสโฟรีเลชันแบบออกซิเดทีฟ^{[ ​​20 ] [ 21 ]}

ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝนซึ่งเกี่ยวข้องกับเซลล์ NK มีลักษณะคล้ายกับความทรงจำทางภูมิคุ้มกันแบบคลาสสิกมากกว่า เนื่องจากมีการพัฒนาโคลนของเซลล์ NK ที่เฉพาะเจาะจงอย่างน้อยบางส่วน เซลล์เหล่านี้มีตัวรับบนพื้นผิวที่ต่อต้านแอนติเจนที่พวกมันสัมผัสในระหว่างการกระตุ้นครั้งแรก^{[ 8 ]}ตัวอย่างเช่น หลังจากการเผชิญหน้ากับไซโตเมกาไวรัสโคลนของเซลล์ NK บางชนิด (ที่มี ตัวรับ Ly49Hบนพื้นผิว) จะขยายตัวและแสดงสัญญาณของความทรงจำทางภูมิคุ้มกัน^{[ 22 ]}การติดเชื้อซ้ำของเซลล์ NK ที่มีความทรงจำในหนูนำไปสู่การผลิตไซโตไคน์ที่เพิ่มขึ้นโดยตัวรับ Ly49H พร้อมกับการตอบสนองที่เฉพาะเจาะจงมากขึ้นต่อเชื้อโรค^{[ 23 ]}ในเซลล์ NK ของมนุษย์ สิ่งนี้เกิดขึ้นโดยNKG2Cซึ่งเป็นตัวรับที่มีฟังก์ชันคล้ายกับ Ly49H ของหนู^{[ 24 ]} เซลล์ NK เป็นที่รู้จักกันดีในเรื่องความทรงจำที่เฉพาะเจาะจงต่อเชื้อโรคต่างๆ คำอธิบายแรกของฟีโนไทป์ที่คล้ายกับความทรงจำของ NK เกิดขึ้นในแบบจำลองหนูที่ติดเชื้อไวรัสไซโตเมกาไวรัสของหนู^{[ 25 ]}การติดเชื้อไวรัสอื่นๆ เช่น ไวรัสเริม^{[ 26 ]}หรือไวรัสไข้หวัดใหญ่^{[ 27 ]}ก็สามารถกระตุ้นการตอบสนองแบบความจำหรือคล้ายความจำได้เช่นกัน ฟีโนไทป์แบบความจำหรือคล้ายความจำอาจเกิดจากเชื้อแบคทีเรียก่อโรค เช่น Mycobacterium tuberculosis ^{[ 28 ]}หรือเชื้อก่อโรคยูคาริโอต เช่น Toxoplasma gondii ^{[ 29 ]}

เซลล์กลุ่มที่อาศัยอยู่กลุ่มที่ 1 เซลล์ลิมโฟไซต์โดยกำเนิด (ILC1s) อีกกลุ่มหนึ่งถูกค้นพบในตับ ซึ่งขยายตัวหลังจากการติดเชื้อไวรัสไซโตเมกาของหนู และมีการเปลี่ยนแปลงการถอดรหัส ฟีโนไทป์ และเอพิเจเนติกส์ที่เห็นได้ชัด สำหรับการเหนี่ยวนำ ILC1s ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบและความจำเพาะของแอนติเจนมีความสำคัญ^{[ 30 ]} ILC2 เฉพาะปอดแสดงฟีโนไทป์คล้ายหน่วยความจำหลังจากการสัมผัสกับสารก่อภูมิแพ้^{[ 31 ]}

ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝนอาศัยการปรับเปลี่ยนโปรแกรมทางพันธุกรรมซึ่งนำไปสู่การตอบสนองที่แข็งแกร่งและรวดเร็วต่อสิ่งกระตุ้นที่เกิดขึ้นซ้ำๆ มีกลไกทางพันธุกรรมหลายอย่าง เช่น การเปลี่ยนแปลงการเข้าถึงโครมาติน การเมทิลเลชั่นของ DNA หรือการดัดแปลงฮิสโตน อาร์เอ็นเอที่ไม่เข้ารหัสแบบยาว (lncRNAs) ก็มีความสำคัญต่อการปรับเปลี่ยนโปรแกรมทางพันธุกรรมเช่นกัน เช่น บทบาทของพวกมันในการกำหนดเครื่องหมาย H3K4me3 ให้กับจีโนมซึ่งปรับเปลี่ยนการแสดงออกของยีน^{[ 32 ]}นอกจากนี้ ปัจจัยการถอดรหัส รวมถึงSTAT4 ^{[ 33 ]}และปัจจัยการถอดรหัสในตระกูล RUNX ^{[ 34 ]}มีบทบาทในการแนะนำการดัดแปลงฮิสโตน การเผาผลาญของเซลล์เป็นตัวกลางที่สำคัญของภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝน ตัวอย่างเช่น โมโนไซต์ที่ได้รับการฝึกฝนด้วย β-กลูแคนมีการไกลโคไลซิสแบบใช้ออกซิเจนเพิ่มขึ้น นอกจากนี้ การกระตุ้นด้วย β-กลูแคนส่งผลให้เกิดการควบคุมทางพันธุกรรมของยีนที่เกี่ยวข้องกับไกลโคไลซิสในอีก 1 สัปดาห์ต่อมา^{[ 35 ]}ต่อมา การสื่อสารข้ามระหว่างวิถีไกลโคไลซิส กลูตามิโนไลซิส และการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับภูมิคุ้มกันแบบฝึกฝน – โมโนไซต์ที่ถูกกระตุ้นด้วยเบต้ากลูแคน นอกจากนี้ การสะสมของฟูมาเรต ซึ่งเกิดจากการเติมกลูตามีนเข้าไปในวงจรกรดไตรคาร์บอกซิลิก นำไปสู่การปรับเปลี่ยนเอพิเจเนติกส์ที่คล้ายกับการรักษาด้วยเบต้ากลูแคน^{[ 36 ]}