เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ
ภาพถ่ายอิเล็กตรอนไมโครสโคปแบบสแกนสีของเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติของมนุษย์
รายละเอียด
ระบบ	ระบบภูมิคุ้มกัน
การทำงาน	ลิมโฟไซต์ที่ทำลายเซลล์
ตัวระบุ
เมช	D007694
เอฟเอ็มเอ	63147
คำศัพท์ทางกายวิภาคศาสตร์ของจุลกายวิภาคศาสตร์

เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติหรือที่รู้จักกันในชื่อเซลล์ NK เป็น ลิมโฟไซต์ชนิดหนึ่ง ที่มีฤทธิ์ ทำลาย เซลล์ ซึ่งมีความสำคัญต่อระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดเซลล์เหล่านี้เป็นลิมโฟไซต์เม็ดใหญ่ชนิดหนึ่ง^{[ 1 ] [ 2 ]} (LGL) จัดอยู่ในกลุ่มเซลล์ลิมโฟไซต์โดยกำเนิด (ILC) ที่กำลังขยายตัวอย่างรวดเร็ว และคิดเป็น 5–20% ของลิมโฟไซต์ทั้งหมดที่หมุนเวียนอยู่ในร่างกายมนุษย์^{[ 3 ]}บทบาทของเซลล์ NK คล้ายคลึงกับบทบาทของเซลล์ T ที่มีฤทธิ์ทำลายเซลล์ในการตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว ของสัตว์มีกระดูกสันหลัง เซลล์ NK ให้การตอบสนองอย่างรวดเร็วต่อ เซลล์ที่ติดเชื้อ ไวรัสเซลล์ที่เครียด เซลล์มะเร็ง และเชื้อโรคภายในเซลล์อื่นๆ โดยอาศัยสัญญาณจากตัวรับที่กระตุ้นและยับยั้งหลายตัว ในขณะที่เซลล์ T ที่มีฤทธิ์ทำลายเซลล์สามารถกระตุ้นได้โดยการตรวจจับแอนติเจนที่นำเสนอบนโมเลกุลของคอมเพล็กซ์ความเข้ากันได้ของเนื้อเยื่อหลักคลาส I ( MHC คลาส I ) บนพื้นผิวเซลล์ที่ติดเชื้อ เซลล์ NK จะจดจำและฆ่าเซลล์ที่เครียดซึ่งขาดโมเลกุล MHC คลาส I เซลล์เหล่านี้ถูกตั้งชื่อว่า "นักฆ่าตามธรรมชาติ" เนื่องจากแนวคิดที่ว่าเซลล์เหล่านี้ไม่จำเป็นต้องได้รับการกระตุ้นเพื่อฆ่าเซลล์ที่ขาดเครื่องหมาย "ตนเอง" ของ MHC คลาส I ^{[ 4 ]}บทบาทนี้มีความสำคัญเป็นพิเศษ เนื่องจากเซลล์ที่เป็นอันตรายที่ขาดเครื่องหมาย MHC I ไม่สามารถตรวจจับและทำลายได้โดยเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่นๆ เช่น เซลล์ลิมโฟไซต์ T

เซลล์ NK สามารถระบุได้จากการมีCD56และไม่มีCD3 (CD56 ⁺ , CD3 ⁻ ) ^{[ 5 ]}เซลล์ NK แตกต่างจากเซลล์ต้นกำเนิดลิมโฟไซต์ทั่วไปCD127 ^{+ [ 6 ]}ซึ่งอยู่ถัดจากเซลล์ต้นกำเนิดลิมโฟไซต์ทั่วไปที่ เซลล์ BและT ลิมโฟไซต์ได้รับมาเช่นกัน^{[ 6 ] [ 7 ]}เป็นที่ทราบกันว่าเซลล์ NK แตกต่างและเจริญเติบโตในไขกระดูก ต่อมน้ำเหลืองม้ามต่อมทอนซิลและต่อมไทมัสจากนั้นจึงเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต^{[ 8 ]}เซลล์ NK แตกต่างจากเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ T (NKT) ในด้านลักษณะทางฟีโนไทป์ ต้นกำเนิด และหน้าที่การทำงานของเซลล์ NKT ตามลำดับ บ่อยครั้งที่กิจกรรมของเซลล์ NKT ส่งเสริมกิจกรรมของเซลล์ NK โดยการหลั่งอินเตอร์เฟรอนแกมมาตรงกันข้ามกับเซลล์ NKT เซลล์ NK ไม่แสดงตัวรับแอนติเจนของเซลล์ T (TCR) หรือเครื่องหมาย T ทั่วไปCD3หรือ อิ มมูโนโกลบูลิน (Ig) บนพื้นผิว เซลล์ Bแต่โดยทั่วไปจะแสดงเครื่องหมายบนพื้นผิวCD16 (FcγRIII) และCD57ในมนุษย์ NK1.1 หรือ NK1.2 ในหนูC57BL/6เครื่องหมาย บนพื้นผิวเซลล์ NKp46ถือเป็นเครื่องหมายเซลล์ NK อีกตัวหนึ่งที่นิยมใช้ในขณะนี้ โดยพบในมนุษย์ หนูหลายสายพันธุ์ (รวมถึงหนู BALB/c ) และลิงสามสายพันธุ์ทั่วไป^{[ 9 ] [ 10 ]}

นอกเหนือจากภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดแล้วตัวรับเซลล์ NK ทั้งแบบกระตุ้นและแบบยับยั้งมีบทบาทสำคัญในการสร้างความทนทานต่อตนเองและการรักษาการทำงานของเซลล์ NK เซลล์ NK ยังมีบทบาทในการตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้อีก ด้วย ^{[ 11 ]}การทดลองจำนวนมากแสดงให้เห็นถึงความสามารถในการปรับตัวให้เข้ากับสภาพแวดล้อมโดยรอบและสร้างความทรงจำทางภูมิคุ้มกัน ที่จำเพาะต่อแอนติเจน ซึ่งเป็นพื้นฐานสำหรับการตอบสนองต่อการติดเชื้อทุติยภูมิด้วยแอนติเจนเดียวกัน^{[ 12 ]}บทบาทของเซลล์ NK ในการตอบสนองภูมิคุ้มกันทั้งโดยกำเนิดและแบบปรับตัวกำลังมีความสำคัญมากขึ้นเรื่อยๆ ในการวิจัยที่ใช้กิจกรรมของเซลล์ NK เป็นการบำบัดโรคมะเร็งและโรคเอดส์ ที่มีศักยภาพ ^{[ 13 ] [ 14 ]}

ในการทดลองเบื้องต้นเกี่ยวกับการทำลายเซลล์เป้าหมายของเนื้องอกโดยอาศัยกลไกของเซลล์ ทั้งในผู้ป่วยมะเร็งและแบบจำลองสัตว์ นักวิจัยสังเกตเห็นสิ่งที่เรียกว่าปฏิกิริยา "ตามธรรมชาติ" อย่างสม่ำเสมอ กล่าวคือ เซลล์บางกลุ่มดูเหมือนจะสามารถทำลายเซลล์เนื้องอกได้โดยไม่ต้องได้รับการกระตุ้นให้ไวต่อเซลล์เหล่านั้นมาก่อน การศึกษาที่ตีพิมพ์ครั้งแรกที่ยืนยันว่าเซลล์น้ำเหลืองที่ไม่ได้รับการรักษาสามารถให้ภูมิคุ้มกันตามธรรมชาติแก่เนื้องอกได้นั้น ดำเนินการโดย ดร. เฮนรี สมิธ ที่คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยลีดส์ ในปี 1966 ^{[ 15 ]}ซึ่งนำไปสู่ข้อสรุปว่า "ปรากฏการณ์นี้ดูเหมือนจะเป็นการแสดงออกของกลไกการป้องกันการเจริญเติบโตของเนื้องอกที่มีอยู่ในหนูปกติ" นักวิจัยคนอื่นๆ ก็ได้สังเกตการณ์ที่คล้ายกันเช่นกัน แต่เนื่องจากการค้นพบเหล่านี้ไม่สอดคล้องกับแบบจำลองที่ได้รับการยอมรับในขณะนั้น หลายคนจึงพิจารณาว่าการสังเกตการณ์เหล่านี้เป็นสิ่งผิดปกติในตอนแรก^{[ 16 ]}

ในปี 1973 กิจกรรม 'การฆ่าตามธรรมชาติ' ได้รับการยอมรับในหลากหลายสายพันธุ์ และมีการตั้งสมมติฐานเกี่ยวกับการมีอยู่ของเซลล์สายพันธุ์แยกต่างหากที่มีความสามารถนี้ การค้นพบว่าลิมโฟไซต์ชนิดพิเศษเป็นผู้รับผิดชอบต่อความเป็นพิษต่อเซลล์แบบ "ธรรมชาติ" หรือแบบเกิดขึ้นเองนั้น เกิดขึ้นในช่วงต้นทศวรรษ 1970 โดยนักศึกษาปริญญาเอก Rolf Kiessling และนักวิจัยหลังปริญญาเอก Hugh Pross ในหนู^{[ 17 ]}และโดย Hugh Pross และนักศึกษาปริญญาเอก Mikael Jondal ในมนุษย์^{[ 18 ] [ 19 ]}งานวิจัยในหนูและมนุษย์ดำเนินการภายใต้การดูแลของศาสตราจารย์Eva Kleinและ Hans Wigzell ตามลำดับ จากสถาบัน Karolinska ในสตอกโฮล์ม งานวิจัยของ Kiessling เกี่ยวข้องกับความสามารถที่ได้รับการระบุลักษณะอย่างดีของลิมโฟไซต์ T ในการโจมตีเซลล์มะเร็งที่พวกมันได้รับการสร้างภูมิคุ้มกันมาก่อน Pross และ Jondal กำลังศึกษาความเป็นพิษต่อเซลล์ในเลือดมนุษย์ปกติและผลของการกำจัดเซลล์ที่มีตัวรับต่างๆ ต่อความเป็นพิษต่อเซลล์นี้ ต่อมาในปีเดียวกันนั้นโรนัลด์ เฮอร์เบอร์แมนได้ตีพิมพ์ข้อมูลที่คล้ายกันเกี่ยวกับลักษณะเฉพาะของเซลล์เอฟเฟกเตอร์ของหนู^{[ 20 ]} ข้อมูลของมนุษย์ได้รับการยืนยันโดยส่วนใหญ่โดยเวสต์และคณะ^{[ 21 ]}โดยใช้เทคนิคที่คล้ายกันและเซลล์เป้าหมายเม็ดเลือดแดงชนิดเดียวกันคือK562 K562 มีความไวต่อการสลายตัวโดยเซลล์ NK ของมนุษย์สูง และตลอดหลายทศวรรษการทดสอบการปล่อยโครเมียม^{51 ของ K562 ได้กลายเป็นการทดสอบที่ใช้กันทั่วไปมากที่สุดในการตรวจจับกิจกรรมการทำงานของเซลล์ NK ของมนุษย์ [ 22 ]}การใช้งานที่แพร่หลายเกือบทุกที่หมายความว่าข้อมูลการทดลองสามารถเปรียบเทียบได้ง่ายโดยห้องปฏิบัติการต่างๆ ทั่วโลก

การใช้การแยกความหนาแน่นแบบไม่ต่อเนื่อง และต่อมาแอนติบอดีโมโนโคลนอลทำให้สามารถระบุความสามารถในการฆ่าตามธรรมชาติของกลุ่มย่อยของลิมโฟไซต์เม็ดใหญ่ที่รู้จักกันในปัจจุบันว่าเซลล์ NK การสาธิตว่าลิมโฟไซต์เม็ดใหญ่ที่แยกได้ด้วยการไล่ระดับความหนาแน่นเป็นสาเหตุของกิจกรรม NK ของมนุษย์ ซึ่งทำโดย Timonen และ Saksela ในปี 1980 ^{[ 23 ]}เป็นครั้งแรกที่สามารถมองเห็นเซลล์ NK ได้ด้วยกล้องจุลทรรศน์ และเป็นความก้าวหน้าครั้งสำคัญในสาขานี้

เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติสามารถจำแนกได้เป็น CD56 ^brightหรือ CD56 ^{dim [ 24 ] [ 25 ] [ 5 ]}เซลล์ NK ชนิด CD56 bright มีลักษณะคล้ายกับเซลล์T ^helper ในการออกฤทธิ์โดยการปล่อยไซโตไคน์ [ ^{25 ] เซลล์} NK ชนิด CD56 ^brightเป็นเซลล์ NK ส่วนใหญ่ พบได้ในไขกระดูก เนื้อเยื่อน้ำเหลืองทุติยภูมิ ตับ และผิวหนัง^{[ 5 ]} เซลล์ NK ชนิด CD56 ^brightมีลักษณะเด่นคือการฆ่าเซลล์ที่มีการแบ่งตัวสูงเป็นพิเศษ^{[ 26 ]}และอาจมีบทบาทในการควบคุมภูมิคุ้มกัน เซลล์ NK ชนิด CD56 ^dimพบได้ในเลือดส่วนปลาย เป็นหลัก [ ^{5 ]}และมีลักษณะเด่นคือความสามารถในการฆ่าเซลล์^{[ 25 ]}เซลล์ NK ชนิด CD56 dim จะเป็น CD16 positive เสมอ⁽ CD16 ^เป็นตัวกลางสำคัญของการทำลายเซลล์โดยอาศัยแอนติบอดีหรือ ADCC) ^{[ 25 ]} CD56 ^{สว่าง}สามารถเปลี่ยนเป็น CD56 ^{มืดได้}โดยการรับ CD16 ^{[ 5 ]}

เซลล์ NK สามารถกำจัดเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัสผ่าน ADCC ที่มี CD16 เป็นตัวกลางได้^{[ 27 ]}

ตัวรับเซลล์ NK ยังสามารถจำแนกได้ตามหน้าที่ตัวรับไซโทโทซิส ตามธรรมชาติจะเหนี่ยวนำให้เกิด อะพอพโทซิส (การตายของเซลล์) โดยตรงหลังจากจับกับลิแกนด์ Fasซึ่งบ่งชี้การติดเชื้อของเซลล์โดยตรง ตัวรับที่ไม่ขึ้นกับ MHC (ที่อธิบายไว้ข้างต้น) ใช้เส้นทางอื่นในการเหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิสในเซลล์ที่ติดเชื้อ การกระตุ้นเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติถูกกำหนดโดยความสมดุลของการกระตุ้นตัวรับที่ยับยั้งและตัวรับที่กระตุ้น ตัวอย่างเช่น หากการส่งสัญญาณของตัวรับที่ยับยั้งเด่นชัดกว่า กิจกรรมของเซลล์ NK จะถูกยับยั้ง ในทำนองเดียวกัน หากสัญญาณที่กระตุ้นเด่นกว่า การกระตุ้นเซลล์ NK ก็จะเกิดขึ้น^{[ 28 ]}

ชนิดของตัวรับเซลล์ NK (ทั้งชนิดยับยั้งและชนิดกระตุ้น) แตกต่างกันที่โครงสร้าง โดยมีตัวอย่างดังต่อไปนี้:

• Ly49 (โฮโมไดเมอร์) ซึ่งเป็นตัวรับในกลุ่ม เลคตินชนิด C ที่ค่อนข้างเก่าแก่มีอยู่หลายยีนในหนู ในขณะที่มนุษย์มี Ly49 ที่เป็นยีนเทียม เพียงยีนเดียว ซึ่งเป็นตัวรับสำหรับ โมเลกุล MHC Iแบบคลาสสิก (โพลีมอร์ฟิก)
• NCR (ตัวรับความเป็นพิษต่อเซลล์ตามธรรมชาติ) ซึ่งเป็นโปรตีนทรานส์เมมเบรนชนิดที่ 1 ในกลุ่มซูเปอร์แฟมิลีของอิมมูโนโกลบูลิน เมื่อได้รับการกระตุ้นจะทำหน้าที่ในการฆ่าเซลล์ NK และปล่อยIFNγ ออกมา พวกมันจับกับลิแกนด์ของไวรัส เช่น เฮมากลูตินินและเฮมากลูตินินนิวรามินิเดส ลิแกนด์ของแบคทีเรียบางชนิด และลิ แกนด์ของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของเนื้องอก เช่นPCNA
• CD16 (FcγIIIA)มีบทบาทในการทำลายเซลล์เป้าหมายโดยอาศัยแอนติบอดีโดยเฉพาะอย่างยิ่ง มันจะจับกับอิมมูโนโกลบูลิน G
• TLR – ตัวรับแบบ Toll-like receptors เป็นตัวรับที่อยู่ในกลุ่มของตัวรับการจดจำรูปแบบ (PRR)ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดแต่ยังแสดงออกบนเซลล์ NK ด้วย พวกมันจดจำ PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) และ DAMPs (damage-associated molecular patterns) เป็นลิแกนด์ ตัวรับเหล่านี้มีความสำคัญต่อการเหนี่ยวนำการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันการเหนี่ยวนำ TLR จะขยายการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยการส่งเสริมการผลิตไซโตไคน์และเคโมไคน์ที่ ก่อให้เกิดการอักเสบ และในที่สุดนำไปสู่การกระตุ้นการทำงานของเซลล์ NK ^{[ 29 ]}ดังนั้นเซลล์ NK จึงตอบสนองโดยตรงต่อการมีอยู่ของเชื้อโรคในสภาพแวดล้อมของพวกมัน นอกเหนือจาก TLR-10แล้ว เซลล์ NK ยังแสดงออก TLR ของมนุษย์ทั้งหมด แม้ว่าจะอยู่ในระดับที่แตกต่างกันก็ตาม เซลล์ NK แสดงระดับ TLR-1 สูง ระดับ TLR-2 , TLR-3 , TLR-5และ TLR-6ปานกลาง ระดับ TLR-4 , TLR-8และ TLR-9 ต่ำ และระดับ TLR-7 ต่ำมาก ^{[ 30 ]}ตัวรับ TLR ถูกแสดงออกโดยธรรมชาติโดยไม่ขึ้นอยู่กับสถานะการทำงาน และทำงานร่วมกับไซโตไคน์และเคโมไคน์ในการกระตุ้นเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ[ ^{31 ] ตัว}รับเหล่านี้แสดงออกภายนอกเซลล์บนพื้นผิวเซลล์หรือภายในเอนโดโซมยกเว้น TLR-3 และ TLR-4 แล้ว TLR ทั้งหมดส่งสัญญาณผ่านโปรตีนอะแดปเตอร์ MyD88ซึ่งในที่สุดนำไปสู่การกระตุ้น NF-κB เป็นหลัก TLR-3 ส่งสัญญาณผ่านโปรตีนอะแดปเตอร์ TRIFและ TLR-4 สามารถสลับระหว่างการส่งสัญญาณผ่าน MyD88 และ TRIF ตามลำดับ การเหนี่ยวนำ TLR ที่แตกต่างกันนำไปสู่การกระตุ้นการทำงานของเซลล์ NK ที่แตกต่างกัน ^{[ 32 ]}

• ตัวรับอิมมูโนโกลบูลินคล้ายเซลล์นักฆ่า (KIRs) จัดอยู่ในกลุ่มยีนหลายยีนของ ตัวรับโดเมนนอกเซลล์คล้าย Ig ที่วิวัฒนาการมา เมื่อไม่นานมานี้ พบได้ในไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ และเป็นตัวรับหลักสำหรับทั้ง MHC I แบบคลาสสิก ( HLA-A , HLA-B , HLA-C ) และ Mamu-G แบบไม่คลาสสิก ( HLA-G ) ในไพรเมต KIR บางชนิดมีความจำเพาะต่อ HLA ชนิดย่อยบางชนิด KIR ส่วนใหญ่มีฤทธิ์ยับยั้งและเด่น เซลล์ปกติจะแสดง MHC คลาส 1 ดังนั้นจึงได้รับการจดจำโดยตัวรับ KIR และการฆ่าของเซลล์ NK จะถูกยับยั้ง^{[ 8 ]}
• CD94/NKG2 (เฮเทอโรไดเมอร์) ซึ่งเป็นตัวรับในกลุ่มเลคตินชนิด C มีการอนุรักษ์ไว้ในทั้งสัตว์ฟันแทะและไพรเมต และระบุโมเลกุล MHC I ที่ไม่ใช่แบบคลาสสิก (และไม่ใช่แบบโพลีมอร์ฟิก) เช่น HLA-Eการแสดงออกของ HLA-E บนพื้นผิวเซลล์ขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของอีพิโทปเปปไทด์โนนาเมอร์ที่ได้มาจากลำดับสัญญาณของโมเลกุล MHC คลาส I แบบคลาสสิก ซึ่งสร้างขึ้นโดยการทำงานตามลำดับของเอนไซม์เปปไทด์สัญญาณและโปรตีเอโซมแม้จะเป็นวิธีทางอ้อม แต่นี่ก็เป็นวิธีหนึ่งในการสำรวจระดับของโมเลกุล HLA แบบคลาสสิก (โพลีมอร์ฟิก)
• ILTหรือLIR (immunoglobulin-like receptor) – เป็นสมาชิกที่เพิ่งค้นพบในกลุ่มตัวรับ Ig
• Ly49 (โฮโมไดเมอร์) มีทั้งไอโซฟอร์มที่กระตุ้นและยับยั้ง มีความหลากหลายทางพันธุกรรมสูงในระดับประชากร แม้ว่าโครงสร้างจะไม่เกี่ยวข้องกับ KIR แต่ก็เป็นโฮโมล็อกเชิงหน้าที่ของ KIR ในหนู รวมถึงรูปแบบการแสดงออกด้วย Ly49 เป็นตัวรับสำหรับโมเลกุล MHC I แบบคลาสสิก (ที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรม)

เซลล์ NK มีฤทธิ์ทำลาย เซลล์เป้าหมาย เม็ดเล็กๆในไซโตพลาซึม ของเซลล์เหล่านี้ มีโปรตีน เช่นเพอร์ฟอรินและโปรตีเอสที่เรียกว่าแกรนไซม์เมื่อถูกปล่อยออกมาใกล้กับเซลล์เป้าหมาย เพอร์ฟอรินจะสร้างรูพรุนในเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์เป้าหมาย ทำให้เกิดช่องทางน้ำซึ่งแกรนไซม์และโมเลกุลที่เกี่ยวข้องสามารถเข้าไปได้ ทำให้เกิดอะพอพโทซิสหรือการสลายเซลล์แบบออสโมติก ความแตกต่างระหว่างอะพอพโทซิสและการสลาย เซลล์ มีความสำคัญในภูมิคุ้มกันวิทยาการสลายเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัสอาจทำให้ไวรัส ถูกปล่อยออกมา ในขณะที่อะพอพโทซิสนำไปสู่การทำลายไวรัสภายใน เซลล์ NK ยังหลั่ง α-defensinsซึ่งเป็นโมเลกุลต้านจุลชีพ และฆ่าแบคทีเรียโดยตรงโดยการทำลายผนังเซลล์ในลักษณะที่คล้ายคลึงกับนิวโทรฟิล^{[ 8 ]}

โดยปกติแล้วเซลล์ที่ติดเชื้อจะถูกเคลือบด้วยแอนติบอดีเพื่อให้เซลล์ภูมิคุ้มกันตรวจจับได้ แอนติบอดีที่จับกับแอนติเจนสามารถถูกจดจำโดยตัวรับ FcγRIII ( CD16 ) ที่แสดงออกบนเซลล์ NK ส่งผลให้เซลล์ NK ทำงาน ปล่อยเม็ดไซโทไลติก และเกิดอะพอพโทซิส ของเซลล์ตามมา นี่เป็นกลไกการฆ่าที่สำคัญของแอนติบอดีโมโนโคลนอล บางชนิด เช่นริทูซิแมบ (Rituxan)โอฟาตูมาบ (Azzera)และอื่นๆ การมีส่วนร่วมของการทำลายเซลล์มะเร็งโดยอาศัยแอนติบอดีสามารถวัดได้ด้วยการทดสอบเฉพาะที่ใช้NK-92 ซึ่ง เป็นเซลล์ NK-like ที่เป็นอมตะซึ่งได้รับอนุญาตจากNantKwest, Inc. โดยจะเปรียบเทียบ การตอบสนองของเซลล์ NK-92ที่ได้รับการถ่ายทอดยีนตัวรับ Fc ที่มีความสัมพันธ์สูง กับ NK-92 "ชนิดดั้งเดิม" ซึ่งไม่แสดงตัวรับ Fc ^{[ 33 ]}

ไซโตไคน์มีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นเซลล์ NK เนื่องจากเป็น โมเลกุลที่เกิด จากความเครียดซึ่งถูกปล่อยออกมาจากเซลล์เมื่อติดเชื้อไวรัส จึงทำหน้าที่ส่งสัญญาณไปยังเซลล์ NK ว่ามีเชื้อไวรัส อยู่ ในบริเวณที่ได้รับผลกระทบ ไซโตไคน์ที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นเซลล์ NK ได้แก่IL-12 , IL-15 , IL-18 , IL-2และCCL5เซลล์ NK จะถูกกระตุ้นเมื่อตอบสนองต่ออินเตอร์เฟรอนหรือไซโตไคน์ที่สร้างจากแมโครฟาจ พวกมันทำหน้าที่ควบคุมการติดเชื้อไวรัสในขณะที่ระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวสร้างเซลล์ T ชนิดไซโตท็อกซิก ที่จำเพาะต่อแอนติเจน ซึ่งสามารถกำจัดเชื้อได้ เซลล์ NK ทำงานเพื่อควบคุมการติดเชื้อไวรัสโดยการหลั่งIFNγและTNFα IFNγ กระตุ้นแมโครฟาจให้กลืนกินและทำลายเซลล์ และ TNFα ทำหน้าที่ส่งเสริมการฆ่าเซลล์มะเร็งโดยตรงโดยเซลล์ NK ผู้ป่วยที่มีภาวะขาดเซลล์ NK จะมีความเสี่ยงสูงต่อการติดเชื้อไวรัสเริมในระยะเริ่มต้น

เพื่อให้เซลล์ NK สามารถปกป้องร่างกายจากไวรัสและเชื้อโรค อื่นๆ ได้ พวกมันจึงต้องการกลไกที่ช่วยในการตรวจสอบว่าเซลล์นั้นติดเชื้อหรือไม่ กลไกที่แท้จริงยังคงเป็นหัวข้อของการวิจัยในปัจจุบัน แต่เชื่อว่าการรับรู้สภาวะ "เซลล์ที่เปลี่ยนแปลงไป" นั้นมีส่วนเกี่ยวข้อง เพื่อควบคุมกิจกรรมการทำลายเซลล์ เซลล์ NK จึงมีตัวรับ บนพื้นผิวสองประเภท ได้แก่ ตัวรับกระตุ้นและตัวรับยับยั้ง ซึ่งรวมถึงตัวรับคล้ายอิมมูโนโกลบูลินของเซลล์นักฆ่า ตัวรับส่วนใหญ่เหล่านี้ไม่ได้มีเฉพาะในเซลล์ NK เท่านั้น แต่ยังสามารถพบได้ใน เซลล์ Tบางกลุ่มย่อยด้วย

ตัวรับยับยั้งจะจดจำอัลลีลMHC คลาส I ซึ่งอาจอธิบายได้ว่าทำไมเซลล์ NK จึงฆ่าเซลล์ที่มีโมเลกุล MHC คลาส I ในระดับต่ำเป็นพิเศษ โหมดการโต้ตอบเป้าหมายของเซลล์ NK นี้เรียกว่า "การจดจำตัวเองที่หายไป" ซึ่งเป็นคำที่Klas Kärreและเพื่อนร่วมงานบัญญัติขึ้นในช่วงปลายทศวรรษ 1990 โมเลกุล MHC คลาส I เป็นกลไกหลักที่เซลล์แสดงแอนติเจนของไวรัสหรือเนื้องอกต่อเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ การปรับตัวทางวิวัฒนาการทั่วไปต่อสิ่งนี้พบได้ทั้งในจุลินทรีย์ ภายในเซลล์ และเนื้องอก: การลดระดับโมเลกุล MHC I อย่างเรื้อรัง ซึ่งทำให้เซลล์ที่ได้รับผลกระทบมองไม่เห็นต่อเซลล์ T ทำให้พวกมันสามารถหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันที่เกิดจากเซลล์ T ได้ เซลล์ NK ดูเหมือนจะวิวัฒนาการขึ้นมาเพื่อตอบสนองต่อการปรับตัวนี้ (การสูญเสีย MHC ทำให้การทำงานของ CD4/CD8 หายไป ดังนั้นเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่นจึงวิวัฒนาการขึ้นมาเพื่อทำหน้าที่แทน) ^{[ 34 ]}

เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติมักขาดตัวรับบนพื้นผิวเซลล์ที่จำเพาะต่อแอนติเจน ดังนั้นจึงเป็นส่วนหนึ่งของภูมิคุ้มกันโดย กำเนิด กล่าว คือสามารถตอบสนองได้ทันทีโดยไม่ต้องสัมผัสกับเชื้อโรคมาก่อน ในทั้งหนูและมนุษย์ พบว่า NK มีบทบาทในการเฝ้าระวังภูมิคุ้มกันของเนื้องอกโดยการเหนี่ยวนำให้เซลล์เนื้องอกตายโดยตรง (NK ทำหน้าที่เป็นลิมโฟไซต์ตัวทำลายเซลล์) แม้ว่าจะไม่มีโมเลกุลยึดเกาะบนพื้นผิวและเปปไทด์แอนติเจนก็ตาม บทบาทของเซลล์ NK นี้มีความสำคัญต่อความสำเร็จของภูมิคุ้มกันโดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื่องจากเซลล์ T ไม่สามารถจดจำเชื้อโรคได้หากไม่มีแอนติเจนบนพื้นผิว^{[ 4 ]}การตรวจจับเซลล์เนื้องอกส่งผลให้เซลล์ NK ทำงานและผลิตและปล่อยไซโตไคน์ตามมา

หากเซลล์มะเร็งไม่ก่อให้เกิดการอักเสบ เซลล์เหล่านั้นก็จะถูกมองว่าเป็นเซลล์ปกติและจะไม่กระตุ้นการตอบสนองของเซลล์ T เซลล์ NK ผลิตไซโตไคน์หลายชนิด ได้แก่ ปัจจัยเนื้องอกเนครอสิสอัลฟา ( TNFα ), IFNγและอินเตอร์ลิวคิน ( IL-10 ) TNFα และ IL-10 ทำหน้าที่เป็นสารกระตุ้นการอักเสบและสารกดภูมิคุ้มกันตามลำดับ การกระตุ้นเซลล์ NK และการผลิตเซลล์เอฟเฟกเตอร์ที่ทำลายเซลล์มะเร็งในภายหลังส่งผลกระทบต่อแมโครฟาจเซลล์เดนดริติกและนิวโทรฟิลซึ่งจะทำให้เกิดการตอบสนองของเซลล์ T และ B ที่จำเพาะต่อแอนติเจน แทนที่จะทำงานผ่านตัวรับที่จำเพาะต่อแอนติเจน การทำลายเซลล์มะเร็งโดยเซลล์ NK จะเกิดขึ้นผ่านตัวรับทางเลือกอื่นๆ ได้แก่NKG2D , NKp44 , NKp46, NKp30และ DNAM ^{[ 28 ]} NKG2Dเป็นโฮโมไดเมอร์ที่เชื่อมโยงด้วยพันธะไดซัลไฟด์ซึ่งจดจำลิแกนด์หลายชนิด รวมถึง ULBP และMICAซึ่งโดยทั่วไปจะแสดงออกบนเซลล์มะเร็ง บทบาทของอินเทอร์เฟซระหว่างเซลล์เดนดริติกและเซลล์ NK ในภูมิคุ้มกันวิทยาได้รับการศึกษาและกำหนดว่ามีความสำคัญต่อความเข้าใจระบบภูมิคุ้มกันที่ซับซ้อน

เซลล์ NK ร่วมกับแมโครฟาจและเซลล์ชนิดอื่นๆ อีกหลายชนิด แสดงออกถึงโมเลกุลตัวรับ Fc (FcR) (FC-gamma-RIII = CD16) ซึ่งเป็นตัวรับ ทางชีวเคมี ที่กระตุ้นการทำงานและจับกับ ส่วน FcของแอนติบอดีชนิดIgGทำให้เซลล์ NK สามารถกำหนดเป้าหมายเซลล์ที่เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันและทำลายเซลล์เหล่านั้นผ่านกลไกการทำลายเซลล์โดยอาศัยแอนติบอดี (ADCC) การตอบสนองนี้ขึ้นอยู่กับความสัมพันธ์ของตัวรับ Fc ที่แสดงออกบนเซลล์ NK ซึ่งอาจมีความสัมพันธ์สูง ปานกลาง และต่ำกับส่วน Fc ของแอนติบอดี ความสัมพันธ์นี้ถูกกำหนดโดยกรดอะมิโนในตำแหน่งที่ 158 ของโปรตีน ซึ่งอาจเป็นฟีนิลอะลานีน (อัลลีล F) หรือวาลีน (อัลลีล V) บุคคลที่มี FcRgammRIII ที่มีความสัมพันธ์สูง (อัลลีล 158 V/V) จะตอบสนองต่อการรักษาด้วยแอนติบอดีได้ดีกว่า ซึ่งแสดงให้เห็นแล้วในผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองที่ได้รับแอนติบอดี Rituxan ผู้ป่วยที่แสดงอัลลีล 158 V/V มีการตอบสนองต่อการรักษาโรคมะเร็งที่ดีกว่า มีเพียง 15–25% ของประชากรเท่านั้นที่แสดงอัลลีล 158 V/V เพื่อตรวจสอบการมีส่วนร่วมของแอนติบอดีโมโนโคลนอลต่อ ADCC เซลล์ NK-92 (เซลล์ NK บริสุทธิ์) ได้รับการถ่ายทอดยีนสำหรับ FcR ที่มีความสัมพันธ์สูง

เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK cells) และแมโครฟาจมีบทบาทสำคัญในการกำจัดเซลล์ที่เสื่อมสภาพ^{[ 35 ]}เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติจะฆ่าเซลล์ที่เสื่อมสภาพโดยตรง และผลิตไซโตไคน์ ซึ่ง ^{กระตุ้น}แมโครฟาจให้กำจัดเซลล์ที่เสื่อมสภาพ[ ^{35 ]}

เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติสามารถใช้ ตัวรับ NKG2Dเพื่อตรวจจับเซลล์ที่เสื่อมสภาพ และฆ่าเซลล์เหล่านั้นโดยใช้โปรตีนไซโทไลติกเพอร์ฟอ ริน ที่สร้างรูพรุน^{[ 36 ]}เซลล์ T-lymphocytes ชนิด CD8+ ที่เป็นพิษต่อเซลล์ก็ใช้ตัวรับ NKG2D เพื่อตรวจจับเซลล์ที่เสื่อมสภาพ และส่งเสริมการฆ่าในลักษณะเดียวกับเซลล์ NK ^{[ 36 ]}ตัวอย่างเช่น ในผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน ระดับของเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติจะสูงขึ้น เนื่องจากเซลล์เหล่านี้จะย่อยสลายกลุ่มอัลฟา-ไซนูคลีน ทำลายเซลล์ประสาทที่เสื่อมสภาพ และลดการอักเสบของระบบประสาทโดยเม็ดเลือดขาวในระบบประสาทส่วนกลาง^{[ 37 ]}

ความสามารถในการสร้างเซลล์ความจำภายหลังการติดเชื้อครั้งแรกและการกระตุ้นภูมิคุ้มกันอย่างรวดเร็วและการตอบสนองต่อการติดเชื้อครั้งต่อๆ ไปโดยแอนติเจนเดียวกันนั้นเป็นพื้นฐานสำคัญของบทบาทที่เซลล์ T และ B มีในการตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว เป็นเวลาหลายปีที่เซลล์ NK ถูกพิจารณาว่าเป็นส่วนหนึ่งของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด อย่างไรก็ตาม หลักฐานที่เพิ่มขึ้นเมื่อเร็วๆ นี้ชี้ให้เห็นว่าเซลล์ NK สามารถแสดงคุณสมบัติหลายประการที่มักถูกระบุว่าเป็นของเซลล์ภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว (เช่น การตอบสนองของเซลล์ T) เช่น การขยายตัวและการหดตัวของกลุ่มย่อยแบบไดนามิก อายุยืนยาวขึ้น และรูปแบบของความจำทางภูมิคุ้มกัน ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการตอบสนองที่ทรงพลังมากขึ้นเมื่อถูกท้าทายครั้งที่สองด้วยแอนติเจนเดียวกัน^{[ 38 ] [ 39 ]} ในหนู การวิจัยส่วนใหญ่ดำเนินการกับไวรัสไซโตเมกาของหนู (MCMV) และในแบบจำลองของปฏิกิริยาไวเกินต่อแฮปเทน โดยเฉพาะอย่างยิ่งในแบบจำลอง MCMV ได้มีการค้นพบฟังก์ชันหน่วยความจำป้องกันของเซลล์ NK ที่ถูกเหนี่ยวนำโดย MCMV ^{[ 40 ]} และการรับรู้โดยตรงของลิแกนด์ MCMV m157 โดยตัวรับ Ly49 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีความสำคัญต่อการสร้างการตอบสนองของเซลล์ NK แบบปรับตัว^{[ 40 ]} ในมนุษย์ การศึกษาส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่การขยายตัวของกลุ่มย่อยของเซลล์ NK ที่มีตัวรับกระตุ้นNKG2C ( KLRC2 ) การขยายตัวดังกล่าวพบเห็นได้เป็นหลักในการตอบสนองต่อไวรัสไซโตเมกาของมนุษย์ (HCMV) ^{[ 41 ]}แต่ยังพบในการติดเชื้ออื่นๆ ด้วย เช่นไวรัสฮันตาไวรัสชิคุนกุนยา เอชไอวีหรือไวรัสตับอักเสบอย่างไรก็ตาม การติดเชื้อไวรัสเหล่านี้จะกระตุ้นการขยายตัวของเซลล์ NK NKG2C+ แบบปรับตัวหรือไม่ หรือว่าการติดเชื้ออื่นๆ จะส่งผลให้เกิดการกระตุ้น HCMV ที่แฝงอยู่ (ดังที่แนะนำสำหรับไวรัสตับอักเสบ ^{[ 42 ]} ) ยังคงเป็นหัวข้อการศึกษาอยู่ ที่น่าสังเกตคือ งานวิจัยล่าสุดชี้ให้เห็นว่าเซลล์ NK ที่ปรับตัวได้สามารถใช้ตัวรับการกระตุ้นNKG2C ( KLRC2 ) เพื่อจับกับ แอนติเจนเปปไทด์ที่ได้จาก ไวรัสไซโตเมกาของมนุษย์ โดยตรง และตอบสนองต่อการจดจำเปปไทด์ด้วยการกระตุ้น การขยายตัว และการแยกแยะ^{[ 43 ]}ซึ่งเป็นกลไกการตอบสนองต่อการติดเชื้อไวรัสที่ก่อนหน้านี้รู้จักกันเฉพาะในเซลล์ Tของระบบภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้เท่านั้น

เนื่องจากการตั้งครรภ์ส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับพ่อแม่สองคนที่เนื้อเยื่อไม่ตรงกันการตั้งครรภ์ ที่ประสบความสำเร็จจึงต้องอาศัย การกดระบบภูมิคุ้มกันของมารดาเซลล์ NK ถือเป็นเซลล์ชนิดสำคัญในกระบวนการนี้^{[ 44 ]}เซลล์เหล่านี้เรียกว่า " เซลล์ NK ในมดลูก " (uNK cells) และแตกต่างจากเซลล์ NK ในส่วนปลาย เซลล์เหล่านี้อยู่ใน กลุ่มย่อยของเซลล์ NK ที่มี CD56 ^brightมีศักยภาพในการหลั่งไซโตไคน์ แต่มีความสามารถในการทำลายเซลล์เป้าหมายต่ำ และค่อนข้างคล้ายกับเซลล์ NK ที่มี CD56 ^bright ในส่วนปลาย โดยมีโปรไฟล์ตัวรับที่แตกต่างกันเล็กน้อย^{[ 44 ]} เซลล์ uNK เหล่านี้เป็น เม็ดเลือดขาวที่พบมากที่สุดในมดลูกในช่วงต้นของการตั้งครรภ์ คิดเป็นประมาณ 70% ของเม็ดเลือดขาวทั้งหมด แต่แหล่งกำเนิดของพวกมันยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่^{[ 45 ]}

เซลล์ NK เหล่านี้มีความสามารถในการกระตุ้นการทำลายเซลล์ในหลอดทดลองแต่ในระดับที่ต่ำกว่าเซลล์ NK ในส่วนปลาย แม้ว่าจะมีเพอร์ฟอรินอยู่ ก็ตาม ^{[ 46 ]}การขาดการทำลาย เซลล์ ในร่างกายอาจเกิดจากการมีลิแกนด์สำหรับตัวรับยับยั้งของพวกมันเซลล์โทรโฟบลาสต์ จะลดการแสดงออกของ HLA-AและHLA-Bเพื่อป้องกัน การตาย ที่เกิดจากเซลล์ T ที่ทำลายเซลล์ซึ่งโดยปกติแล้วจะกระตุ้นเซลล์ NK โดยการขาดการจดจำตัวเอง อย่างไรก็ตาม เซลล์เหล่านี้ยังคงอยู่รอด การคงไว้ซึ่งHLA-E (ซึ่งเป็นลิแกนด์สำหรับตัวรับยับยั้งเซลล์ NK NKG2A ) และHLA-G (ซึ่งเป็นลิแกนด์สำหรับตัวรับยับยั้งเซลล์ NK KIR2DL4 ) โดยโทรโฟบลาสต์นั้นเชื่อว่าเป็นการป้องกันโทรโฟบลาสต์จากการตายที่เกิดจากเซลล์ NK ^{[ 44 ]}

เซลล์ NK ในมดลูกไม่แสดงความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในผู้หญิงที่มีภาวะแท้งบุตรซ้ำเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม อย่างไรก็ตาม เปอร์เซ็นต์ของเซลล์ NK ในเลือดส่วนปลายจะสูงกว่าในผู้หญิงที่มีภาวะแท้งบุตรซ้ำเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม^{[ 47 ]}

เซลล์ NK หลั่งไซโตไคน์ในระดับสูงซึ่งช่วยในการทำงานของเซลล์ NK เซลล์ NK ทำปฏิกิริยากับHLA-Cเพื่อผลิตไซโตไคน์ที่จำเป็นสำหรับการเพิ่มจำนวนของโทรโฟบลาสต์ ไซโตไคน์ที่สำคัญบางชนิดที่เซลล์ NK หลั่ง ได้แก่TNF-α , IL-10 , IFN-γ , GM-CSFและTGF-βเป็นต้น^{[ 44 ]}ตัวอย่างเช่น IFN-γ ขยายและทำให้ผนังของหลอดเลือดแดงเกลียว ของมารดาบางลง เพื่อเพิ่มการไหลเวียนของเลือดไปยังบริเวณฝังตัว^{[ 48 ]}

เซลล์มะเร็งอาจหลีกเลี่ยงการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันได้โดยการหลั่ง ลิแกนด์ NKG2D ที่ละลายได้ซึ่งเป็นตัวล่อ ลิแกนด์ NKG2D ที่ละลายได้เหล่านี้จะจับกับตัวรับ NKG2D ของเซลล์ NK ทำให้เกิดการตอบสนอง NK ปลอม และส่งผลให้เกิดการแข่งขันเพื่อแย่งชิงตำแหน่งตัวรับ ^{[ 4 ]}วิธีการหลีกเลี่ยงนี้เกิดขึ้นในมะเร็งต่อมลูกหมากนอกจากนี้ เนื้องอกมะเร็งต่อมลูกหมากยังสามารถหลีกเลี่ยงการจดจำของเซลล์ CD8 ได้เนื่องจากความสามารถในการลดการแสดงออกของโมเลกุล MHC คลาส 1 ตัวอย่างของการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันนี้เน้นย้ำถึงความสำคัญของเซลล์ NK ในการเฝ้าระวังและการตอบสนองต่อเนื้องอก เนื่องจากเซลล์ CD8 จึงสามารถดำเนินการกับเซลล์มะเร็งได้เฉพาะเมื่อมีการสร้างไซโตไคน์ที่เริ่มต้นโดย NK เท่านั้น (การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว) ^{[ 49 ]}

การทดลองรักษาด้วยเซลล์ NK ส่งผลให้มีการผลิตไซโตไคน์มากเกินไป และอาจถึงขั้นเกิดภาวะช็อกจากการติดเชื้อได้ การลดระดับไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบอย่างอินเตอร์เฟรอนแกมมาสามารถย้อนกลับผลกระทบดังกล่าวได้

มีรายงานว่าเซลล์ NK ที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้องอกมีบทบาทสำคัญในการส่งเสริมการตายของเซลล์ที่เกิดจากยาในมะเร็งเต้านมชนิดสามลบในมนุษย์^{[ 50 ]}เนื่องจากเซลล์ NK จดจำเซลล์เป้าหมายเมื่อเซลล์เหล่านั้นแสดงแอนติเจน HLA ที่ไม่ใช่ของตัวเอง (แต่ไม่ใช่ของตัวเอง) การให้เซลล์ NK จากผู้ป่วยเองจึงไม่แสดงผลต่อต้านเนื้องอกใดๆ นักวิจัยจึงกำลังศึกษาการใช้เซลล์จากเลือดส่วนปลาย ซึ่งจำเป็นต้องกำจัดเซลล์ T ทั้งหมดออกก่อนที่จะให้เซลล์เหล่านั้นแก่ผู้ป่วยเพื่อลดความเสี่ยงของโรคการต่อต้านเนื้อเยื่อของผู้รับซึ่งอาจถึงแก่ชีวิตได้ วิธีนี้สามารถทำได้โดยใช้คอลัมน์แม่เหล็กภูมิคุ้มกัน (CliniMACS) นอกจากนี้ เนื่องจากจำนวนเซลล์ NK ในเลือดมีจำกัด (เซลล์ NK มีเพียง 10% ของลิมโฟไซต์) จึงจำเป็นต้องขยายจำนวนเซลล์เหล่านั้นในวัฒนธรรม ซึ่งอาจใช้เวลาหลายสัปดาห์และผลผลิตขึ้นอยู่กับผู้บริจาค

ตัวรับแอนติเจนไคเมอริก (CARs) เป็นตัวรับที่ได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรม ซึ่งกำหนดเป้าหมายไป ที่แอนติเจน บนพื้นผิวเซลล์ ซึ่งเป็นแนวทางที่มีคุณค่าในการเพิ่มประสิทธิภาพของเซลล์เอฟเฟกเตอร์ CARs กระตุ้นการจับกันที่มีความสัมพันธ์สูงของเซลล์เอฟเฟกเตอร์ที่มีตัวรับ เหล่านี้ กับเซลล์ที่แสดงแอนติเจนเป้าหมาย จึงทำให้เกณฑ์การกระตุ้นเซลล์ลดลงและกระตุ้นการทำงานของเอฟเฟกเตอร์^{[ 51 ]}

ปัจจุบัน เซลล์ CAR T ถือเป็นการ บำบัดด้วยเซลล์ที่เป็นที่รู้จักกันดีพอสมควรอย่างไรก็ตาม การใช้งานที่แพร่หลายมากขึ้นนั้นถูกจำกัดด้วยปัญหาพื้นฐานหลายประการ ได้แก่ ค่าใช้จ่ายสูงของการบำบัดด้วยเซลล์ CAR T ซึ่งเกิดจากความจำเป็นในการสร้างเซลล์ CAR T เฉพาะสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย ความจำเป็นในการใช้เซลล์ T ที่เป็นออโตโลกัสเท่านั้น เนื่องจากมีความเสี่ยงสูงต่อGvHDหากใช้เซลล์ T ที่เป็นอัลโลจีนิก ความไม่สามารถนำเซลล์ CAR T กลับมาฉีดซ้ำได้หากผู้ป่วยเกิดอาการกำเริบหรือพบว่าเซลล์ CAR T มีชีวิตรอดต่ำ การบำบัดด้วยเซลล์ CAR T ยังมีความเป็นพิษสูง ส่วนใหญ่เกิดจาก การผลิต IFN-γและการเหนี่ยวนำ CRS ( กลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์ ) และ/หรือ ความเป็นพิษ ต่อระบบประสาท^{[ 52 ]}

การใช้เซลล์ CAR NK ไม่ได้ถูกจำกัดด้วยความจำเป็นในการสร้างเซลล์เฉพาะของผู้ป่วย และในขณะเดียวกัน GvHD ก็ไม่เกิดจากเซลล์ NK จึงไม่จำเป็นต้องใช้เซลล์ออโตโลกัส^{[ 53 ]}ไม่พบผลข้างเคียงที่เป็นพิษของการบำบัดด้วย CAR T เช่น CSR เมื่อใช้เซลล์ CAR NK ดังนั้น เซลล์ NK จึงถือเป็นผลิตภัณฑ์ "พร้อมใช้" ที่น่าสนใจ เมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ CAR T เซลล์ CAR NK ยังคงรักษาการแสดงออกของตัวรับการกระตุ้นเซลล์ NK ไว้โดยไม่เปลี่ยนแปลง ดังนั้น เซลล์ NK จึงสามารถจดจำและฆ่าเซลล์มะเร็งได้ แม้ว่าการแสดงออกของลิแกนด์สำหรับตัวรับ CAR จะลดลงเนื่องจากกลยุทธ์การหลบหนีของเนื้องอกในเซลล์มะเร็งก็ตาม^{[ 52 ]}

เซลล์ NK ที่ได้จากเลือดสายสะดือถูกนำมาใช้ในการสร้างเซลล์ NK CAR.CD19 เซลล์เหล่านี้สามารถผลิตไซโตไคน์IL-15 ได้เอง จึงช่วยเพิ่มการแสดงออกแบบออโตครีน/พาราครีนและความคงอยู่ของร่างกายการให้เซลล์ NK ที่ดัดแปลงเหล่านี้ไม่เกี่ยวข้องกับการเกิด CSR ความเป็นพิษต่อระบบประสาท หรือ GvHD ^{[ 51 ]}

ผลิตภัณฑ์ FT596 เป็นผลิตภัณฑ์เซลล์ CAR NK แบบ "พร้อมใช้" สากล และอัลโลเจนิกตัวแรกที่ได้มาจากiPSCที่ได้รับอนุญาตให้ใช้ในการศึกษาทางคลินิกในสหรัฐอเมริกา^{[ 54 ]}ประกอบด้วย CAR ต่อต้าน CD19 ที่ปรับให้เหมาะสมสำหรับเซลล์ NK พร้อมโดเมนทรานส์เมมเบรนสำหรับ ตัวรับการกระตุ้น NKG2Dโดเมนร่วมกระตุ้น 2B4 และโดเมนส่งสัญญาณ CD3ζ มีการเพิ่มส่วนประกอบสำคัญอีกสองอย่าง ได้แก่ 1) ตัวรับ Fc CD16 ที่มีความสัมพันธ์สูงและไม่สามารถแตกตัวได้ (hnCD16) ซึ่งช่วยให้สามารถกำหนดเป้าหมายเนื้องอกและเพิ่มความเป็นพิษต่อเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับแอนติบอดีโดยไม่มีการควบคุมเชิงลบ รวมกับ 2) แอนติบอดีโมโนโคลนอลบำบัดที่กำหนดเป้าหมายเซลล์เนื้องอกและโปรตีนฟิวชั่น IL-15/ตัวรับ IL-15 (IL-15RF) ที่ส่งเสริมการคงอยู่ที่ไม่ขึ้นกับไซโตไคน์^{[ 55 ]}

วิธีที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นในการได้รับเซลล์ NK จำนวนมากคือการขยายเซลล์ NK-92ซึ่งเป็นเซลล์ NK ที่มีคุณสมบัติทั้งหมดของเซลล์ Natural Killer (NK) ในเลือดที่มีการทำงานสูง แต่มีฤทธิ์ทำลายเซลล์เป้าหมายที่กว้างกว่าและสูงกว่ามาก เซลล์ NK-92 เจริญเติบโตอย่างต่อเนื่องในวัฒนธรรมเซลล์และสามารถขยายจำนวนได้ถึงระดับที่ใช้ในทางคลินิกในถุงหรือเครื่องปฏิกรณ์ชีวภาพ^{[ 56 ]}การศึกษาทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าเซลล์ NK-92 ปลอดภัยและแสดงฤทธิ์ต้านมะเร็งในผู้ป่วยมะเร็งปอดหรือตับอ่อน เมลาโนมา และมะเร็งต่อมน้ำเหลือง^{[ 57 ] [ 58 ]}เมื่อเซลล์ NK-92 มาจากผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลือง จะต้องฉายรังสีเซลล์ก่อนการให้ยา^{[ 59 ] [ 60 ]}อย่างไรก็ตาม มีความพยายามที่จะดัดแปลงเซลล์เพื่อกำจัดความจำเป็นในการฉายรังสี เซลล์ที่ฉายรังสีแล้วยังคงมีฤทธิ์ทำลายเซลล์เป้าหมายอย่างเต็มที่ NK-92 เป็นเซลล์ต่างสายพันธุ์ (จากผู้บริจาคที่แตกต่างจากผู้รับ) แต่ในการศึกษาทางคลินิกยังไม่พบว่าก่อให้เกิดปฏิกิริยาของโฮสต์อย่างมีนัยสำคัญ^{[ 61 ] [ 62 ]}

เซลล์ NK-92 ที่ไม่ได้รับการดัดแปลงจะขาด CD-16 ทำให้ไม่สามารถทำการทำลายเซลล์โดยอาศัยแอนติบอดี (ADCC) ได้ อย่างไรก็ตาม เซลล์เหล่านี้ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมให้แสดงตัวรับ Fc ที่มีความสัมพันธ์สูง (CD16A, 158V) ซึ่งเชื่อมโยงทางพันธุกรรมกับ IL-2 ที่จับกับเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม (ER) ^{[ 63 ] [ 64 ]}เซลล์ NK-92 ที่มีความสัมพันธ์สูงเหล่านี้สามารถทำการทำลายเซลล์โดยอาศัยแอนติบอดี (ADCC) และมีประโยชน์ในการรักษาที่ขยายวงกว้างขึ้นอย่างมาก^{[ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]}

เซลล์ NK-92 ยังได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมให้แสดงตัวรับแอนติเจนแบบไคเมอริก (CARs) ด้วยวิธีการที่คล้ายคลึงกับที่ใช้กับเซลล์ T ตัวอย่างเช่น เซลล์ที่ได้จาก NK-92 ที่ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมให้มีทั้ง CD16 และ CAR ต่อต้าน PD-L1 ซึ่งปัจจุบันอยู่ระหว่างการพัฒนาทางคลินิกสำหรับการรักษาโรคมะเร็ง^{[ 69 ] [ 70 ] [ 71 ]}เซลล์ NK-92 สายพันธุ์ระดับคลินิกที่แสดง CAR สำหรับ HER2 (ErbB2) ได้ถูกสร้างขึ้น^{[ 72 ]}และอยู่ในการศึกษาทางคลินิกในผู้ป่วยที่เป็นกลิโอบลาสโต มา HER2 บวก^{[ 73 ]}โคลนระดับคลินิกอื่นๆ อีกหลายตัวได้รับการสร้างขึ้นเพื่อแสดง CAR สำหรับ PD-L1, CD19, HER-2 และ EGFR ^{[ 74 ] [ 66 ]}เซลล์ NK ที่มีความสัมพันธ์สูงที่กำหนดเป้าหมาย PD-L1 ได้ถูกนำไปใช้กับผู้ป่วยจำนวนหนึ่งที่เป็นเนื้องอกแข็งในการศึกษาเฟส I/II ซึ่งกำลังดำเนินการอยู่^{[ 75 ]}

ในการศึกษาที่โรงพยาบาลเด็กบอสตัน ร่วมกับสถาบันมะเร็งดานา-ฟาร์เบอร์ซึ่งทำการทดลองกับหนูที่มีระบบภูมิคุ้มกันบกพร่องที่ติดเชื้อมะเร็งต่อมน้ำเหลืองจาก ไวรัส EBV พบว่ามีการเชื่อม ตัวรับกระตุ้น NK ที่เรียกว่าNKG2Dเข้ากับ ส่วน Fc ที่กระตุ้นการ ทำงานของแอนติบอดี EBV ผลการศึกษาแสดงให้เห็นว่าการเชื่อมรวม NKG2D-Fc สามารถลดการเจริญเติบโตของเนื้องอกและยืดอายุการรอดชีวิตของผู้รับการปลูกถ่ายได้ นอกจากนี้ ในแบบจำลองการปลูกถ่ายมะเร็งต่อมน้ำเหลืองที่เกิดจาก LMP1 การเชื่อมรวม NKG2D-Fc ยังแสดงให้เห็นว่าสามารถลดการเจริญเติบโตของเนื้องอกและยืดอายุการรอดชีวิตของผู้รับการปลูกถ่ายได้อีกด้วย

ในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฮอดจ์กิน ซึ่งเซลล์มะเร็งฮอดจ์กินรีด-สเติร์นเบิร์กมักจะขาด HLA คลาส I การหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันส่วนหนึ่งเกิดจากการเบี่ยงเบนไปสู่ฟีโนไทป์ของเซลล์ NK PD-1hi ที่อ่อนล้า และการกระตุ้นเซลล์ NK เหล่านี้อีกครั้งดูเหมือนจะเป็นกลไกการทำงานหนึ่งที่เกิดจากการปิดกั้นจุดตรวจสอบ^{[ 76 ]}

การส่งสัญญาณผ่านTLRสามารถกระตุ้นการทำงานของเซลล์ NK ได้อย่างมีประสิทธิภาพทั้งในหลอดทดลองและในร่างกายลิแกนด์ของ TLR จึงอาจช่วยเพิ่มการทำงานของเซลล์ NK ในระหว่างการบำบัดภูมิคุ้มกัน ต่อต้านเนื้องอกของเซลล์ NK ได้^{[ 30 ]}

Trastuzumabเป็นแอนติบอดีโมโนโคลน อล ต่อต้าน HER2 ที่ใช้ในการรักษามะเร็งเต้านม HER2 + ^{[ 77 ]}เซลล์ NK เป็นส่วนสำคัญของผลการรักษาของ trastuzumab เนื่องจากเซลล์ NK จดจำเซลล์มะเร็งที่เคลือบด้วยแอนติบอดี ซึ่งกระตุ้น ปฏิกิริยา ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity) มีการใช้ลิแกนด์ TLR ร่วมกับ trastuzumab เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพ โพลีแซคคาไรด์ krestinซึ่งสกัดจากTrametes versicolorเป็นลิแกนด์ที่มีศักยภาพของTLR-2จึงกระตุ้นเซลล์ NK กระตุ้นการผลิตIFNgและเพิ่มADCCที่เกิดจากการจดจำเซลล์ที่เคลือบด้วย trastuzumab ^{[ 78 ]}

การกระตุ้นTLR-7ทำให้เกิดการแสดงออกของIFN ชนิด Iและไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบอื่นๆ เช่นIL-1b , IL-6และIL-12หนูที่ป่วยด้วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด RMA-S ที่ไวต่อเซลล์ NKได้รับการรักษาด้วยโมเลกุล SC1 SC1 เป็นสารกระตุ้น TLR-7 โมเลกุลขนาดเล็กชนิดใหม่ และมีรายงานว่าการให้ซ้ำๆ จะกระตุ้นเซลล์ NK ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ TLR-7 และ IFN ชนิด I จึงทำให้ภาวะไม่ตอบสนอง ของเซลล์ NK กลับสู่ภาวะปกติ ซึ่งในที่สุดนำไปสู่การสลายเนื้องอก^{[ 79 ]}

VTX-2337เป็น ตัวกระตุ้น TLR-8 ที่เลือกเฉพาะ และเมื่อใช้ร่วมกับแอนติบอดีโมโนโคลนอลเซทูซิแมบจะถูกนำมาใช้เป็นวิธีการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับการรักษามะเร็งศีรษะและลำคอชนิดSCCHN ที่กลับมาเป็นซ้ำหรือแพร่กระจาย ผลการศึกษาแสดงให้เห็นว่าเซลล์ NK มีปฏิกิริยาตอบสนองต่อการรักษาด้วย แอนติบอดี เซทูซิแมบ มากขึ้น เมื่อได้รับการรักษาล่วงหน้าด้วย VTX-2337 ซึ่งบ่งชี้ว่าการกระตุ้น TLR-8 และการกระตุ้นอินฟลามาโซม ที่ตามมา จะช่วยเพิ่ม ปฏิกิริยา ADCCที่เกิดจากCD-16ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยแอนติบอดีเซทูซิแมบ^{[ 80 ]}

เซลล์ NK มีบทบาทในการควบคุมการ ติดเชื้อ HIV-1 TLR เป็นตัวเสริมศักยภาพของภูมิคุ้มกันต้านไวรัสโดยกำเนิดและอาจสามารถย้อนกลับภาวะแฝงของ HIV-1 ได้ การบ่มเซลล์เม็ดเลือดขาวส่วนปลายด้วยลิแกนด์TLR-9 ที่มีศักยภาพตัวใหม่ MGN1703ส่งผลให้การทำงานของเซลล์ NK เพิ่มขึ้น จึงยับยั้งการแพร่กระจายของ HIV-1 ในการเพาะเลี้ยงเซลล์ T CD4+ ที่เป็นเซลล์ เดียวกันได้ อย่างมีนัยสำคัญ การกระตุ้น TLR-9 ในเซลล์ NK ทำให้เกิดการตอบสนองภูมิคุ้มกันต้านไวรัสโดยกำเนิดที่แข็งแกร่ง การเพิ่มขึ้นของการถอดรหัส HIV-1 (บ่งชี้ถึงการย้อนกลับของภาวะแฝงของไวรัส) และยังช่วยเพิ่มการยับยั้งการติดเชื้อ HIV-1 ที่เกิดจากเซลล์ NK ในเซลล์ T CD4+ ที่เป็นเซลล์เดียวกันอีกด้วย^{[ 81 ]}

งานวิจัยล่าสุดชี้ให้เห็นว่าปฏิสัมพันธ์ของยีน KIR-MHC class I ที่เฉพาะเจาะจงอาจควบคุมความต้านทานทางพันธุกรรมโดยกำเนิดต่อการติดเชื้อไวรัสบางชนิด รวมถึงHIVและการพัฒนาไปสู่โรคเอดส์^{[ 8 ]}พบว่าแอลโลไทป์ HLA บางชนิดเป็นตัวกำหนดความคืบหน้าของ HIV ไปสู่โรคเอดส์ ตัวอย่างเช่นแอ ลลี ล HLA-B57และHLA-B27ซึ่งพบว่าช่วยชะลอความคืบหน้าจาก HIV ไปสู่โรคเอดส์ เห็นได้ชัดจากผู้ป่วยที่แสดงแอลลีล HLA เหล่านี้ว่ามีปริมาณไวรัสต่ำกว่าและ จำนวนเซลล์ CD4 ⁺ T ลดลงอย่างค่อยเป็นค่อยไป แม้ว่าจะมีงานวิจัยและข้อมูลจำนวนมากที่รวบรวมมาเพื่อวัดความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมของแอลลีล HLA และแอลโลไทป์ KIR แต่ก็ยังไม่มีข้อสรุปที่แน่ชัดว่าการรวมกันแบบใดที่ทำให้ความเสี่ยงต่อ HIV และโรคเอดส์ลดลง

เซลล์ NK สามารถสร้างแรงกดดันทางภูมิคุ้มกันต่อ HIV ซึ่งก่อนหน้านี้มีการอธิบายไว้เฉพาะสำหรับเซลล์ T และแอนติบอดีเท่านั้น^{[ 82 ]} HIV กลายพันธุ์เพื่อหลีกเลี่ยงการตรวจจับของเซลล์ NK ^{[ 82 ]}

ความรู้ส่วนใหญ่ในปัจจุบันของเราได้มาจากการศึกษาเซลล์ NK ในม้ามของหนูและเซลล์ NK ในเลือดส่วนปลายของมนุษย์ อย่างไรก็ตาม ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาได้มีการอธิบายถึงประชากรเซลล์ NK ที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อ^{[ 83 ] [ 84 ]}เซลล์ NK ที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อเหล่านี้มีความคล้ายคลึงกันในด้านการถอดรหัสกับเซลล์ T หน่วยความจำที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อที่ได้อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ อย่างไรก็ตาม เซลล์ NK ที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อไม่จำเป็นต้องมีฟีโนไทป์หน่วยความจำ และในความเป็นจริง เซลล์ NK ที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อส่วนใหญ่ยังไม่เจริญเต็มที่ใน เชิงหน้าที่ ^{[ 85 ]}กลุ่มย่อยของเซลล์ NK ที่เฉพาะเจาะจงเหล่านี้สามารถมีบทบาทในการรักษาสมดุลของอวัยวะ ตัวอย่างเช่น เซลล์ NK มีจำนวนมากในตับของมนุษย์ที่มีฟีโนไทป์เฉพาะและมีส่วนร่วมในการควบคุมพังผืดใน ตับ ^{[ 86 ] [ 87 ]}เซลล์ NK ที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อยังได้รับการระบุในบริเวณต่างๆ เช่น ไขกระดูก ม้าม และเมื่อไม่นานมานี้ ในปอด ลำไส้ และต่อมน้ำเหลือง ในบริเวณเหล่านี้ เซลล์ NK ที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่ออาจทำหน้าที่เป็นแหล่งสะสมเพื่อรักษาเซลล์ NK ที่ยังไม่เจริญเต็มที่ในมนุษย์ตลอดชีวิต^{[ 85 ]}

เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติกำลังได้รับการศึกษาในฐานะวิธีการรักษาใหม่สำหรับผู้ป่วยโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน (AML) และเซลล์ NK ที่มีลักษณะคล้ายหน่วยความจำที่ถูกกระตุ้นด้วยไซโตไคน์ได้แสดงให้เห็นถึงศักยภาพด้วยฟังก์ชันการต่อต้านมะเร็งเม็ดเลือดขาวที่เพิ่มขึ้น^{[ 88 ]}มีการแสดงให้เห็นว่าเซลล์ NK ชนิดนี้มีการผลิตอินเตอร์เฟรอน-γ และความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวและเซลล์ AML หลักในผู้ป่วยที่เพิ่มขึ้น^{[ 88 ]}ในระหว่างการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 ผู้ป่วย 5 ใน 9 รายแสดงการตอบสนองทางคลินิกต่อการรักษา และผู้ป่วย 4 รายมีการหายขาดอย่างสมบูรณ์ ซึ่งบ่งชี้ว่าเซลล์ NK เหล่านี้มีศักยภาพอย่างมากในการเป็นแนวทางการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดที่ประสบความสำเร็จสำหรับผู้ป่วย AML ในอนาคต^{[ 88 ]}

• สารประกอบเฮกโซสที่ออกฤทธิ์สัมพันธ์กัน
• แกรนไซม์
• การสร้างเม็ดเลือด
• ระบบภูมิคุ้มกัน
• อินเตอร์ลิวคิน
• ระบบน้ำเหลือง
• รายชื่อเซลล์ประเภทต่างๆ ในร่างกายมนุษย์ผู้ใหญ่

วิกิมีเดียคอมมอนส์มีสื่อที่เกี่ยวข้องกับเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ

• Natural+Killer+Cellsที่ US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)