ทางหลวงหมายเลข US  29 เริ่มต้นที่ทางแยกกับ ทางหลวง หมายเลข US  90และUS  98ในตัวเมืองเพนซาโคลา รัฐฟลอริดาตลอดทั้งรัฐ ทางหลวงหมายเลข US  29 จะวิ่งคู่ขนานกับทางหลวงรัฐหมายเลข 95 (SR  95) ซึ่งไม่มีป้ายบอกทาง

เส้นทางทั้งหมดในฟลอริดาอยู่ในเขตเทศมณฑลเอสแคมเบียจากจุดสิ้นสุดทางเหนือไปจนถึง ทางหลวงหมายเลข 296 ( SR  296 ) จะเรียกว่าถนนนอร์ธพาลาฟอกซ์ (North Palafox Street) จากจุดนี้ไปทางเหนือจะเรียกว่าถนนเพนซาโคลา (Pensacola Boulevard) ไปจนถึงถนนเทนไมล์ (Ten Mile Road) ซึ่งอยู่ห่าง จากทางหลวง หมายเลข 90 (US 90 Alternate ) ไปทางเหนือประมาณ 1 ไมล์ (1.6 กิโลเมตร)ระหว่างทางหลวงหมายเลข296 (SR 296) และ ชุมชน โมลิโน (Molino) ทางหลวงหมายเลข 29 (US 29) วิ่งขนานไปกับเส้นทางเดิม ซึ่งปัจจุบันคือถนนเทศมณฑลหมายเลข95A (County Road 95A ) เส้นทางเดิมนี้ยังคงใช้ชื่อถนนนอร์ธพาลาฟอกซ์จากทางหลวงหมายเลข 296 (SR 296) ไปทางเหนือจนถึงถนนเทนไมล์      

ทางหลวงหมายเลข 29 ของสหรัฐอเมริกา ซึ่ง กรมการขนส่งแห่งรัฐอลาบามา (ALDOT)  กำหนดไว้ภายใน ว่า ทางหลวงหมายเลข 15 ของรัฐ (SR 15) เป็นทางหลวงของรัฐที่วิ่ง จากทิศตะวันตกเฉียงใต้ ไปยังทิศตะวันออกเฉียงเหนือในส่วนตะวันออกเฉียงใต้ของรัฐอลาบามา ประเทศสหรัฐอเมริกา SR 15 สิ้นสุดที่เมืองบรูว์ตันณ จุดตัดกับทางหลวงหมายเลข 31 ของสหรัฐอเมริกา ( SR 3 ) และSR 41แต่ ทางหลวงหมายเลข 29 ของสหรัฐอเมริกา ยังคงวิ่งไปทางทิศตะวันตกพร้อมกับทางหลวงหมายเลข 31 ของสหรัฐอเมริกา/SR 3 ไปยังเมืองฟลอมาตันและไปทางทิศใต้บนทางหลวงหมายเลข113 ของรัฐ ไปยังชายแดนรัฐฟลอริดา          

ทางหลวงหมายเลข US  29/SR  15 ตัดผ่านรัฐอลาบามาในแนวตะวันออกเฉียงเหนือ-ตะวันตกเฉียงใต้ ทางหลวงสายนี้ไม่เคยเป็นเส้นทางหลักของรัฐ ความสำคัญของมันถูกบดบังไปอย่างสิ้นเชิงเมื่อทางหลวงหมายเลขI-65และI-85 สร้างเสร็จ ในช่วงทศวรรษ 1970 ปัจจุบัน ทางหลวงหมายเลข US  29/SR  15 ทำหน้าที่เชื่อมต่อเมืองเล็กๆ หลายแห่งในภาคตะวันตกเฉียงใต้ ภาคกลางตอนใต้ และภาคตะวันออกของรัฐอลาบามา โดยเฉพาะอย่างยิ่งผ่านใกล้กับ มหาวิทยาลัย ทรอยทัสเคกีและออเบิร์นในภาคตะวันออก

ทางหลวงหมายเลข US  29 ไม่ได้ผ่านใจกลางเมืองออเบิร์นหรือใจกลางเมืองโอเปลิกา อีกต่อไปแล้ว ทางหลวงสายนี้ใช้เส้นทางร่วมกับทางหลวงหมายเลข I-85 ตั้งแต่ทางออก ที่ 51 ทางใต้ของออเบิร์น ไปจนถึงทางออก ที่ 64 ทางตะวันออกเฉียงเหนือของโอเปลิกา การเปลี่ยนแปลงนี้ดำเนินการโดย ALDOT ในช่วงทศวรรษ 1990 ป้ายบอกเส้นทางได้รับการย้ายตำแหน่งอย่างเหมาะสมแล้วตั้งแต่นั้นมา

ทางหลวงหมายเลข 29 ของสหรัฐอเมริกา (US  29) ผ่านทางตอนเหนือของรัฐจอร์เจียเริ่มต้นจากเขตฮาร์ต เคาน์ตี ไปยัง เมือง เอเธนส์และเขตกวินเน็ตต์เคาน์ ตี แล้วต่อไปยังเมืองแอตแลนตาทางหลวงสายนี้ผ่านมหาวิทยาลัยที่มีชื่อเสียงหลายแห่ง เช่นมหาวิทยาลัยจอร์เจียเทคและ มหาวิทยาลัยเอมอรี ในแอตแลนตา และมหาวิทยาลัยจอร์เจียในเอเธนส์ US 29 คดเคี้ยวผ่าน เมือง ฮาร์ตเวลล์และ บริเวณทะเลสาบ ฮาร์ตเวลล์ใกล้ ชายแดน รัฐเซาท์แคโรไลนาจากเวสต์พอยต์ (ทางใต้ของลาแกรนจ์ ) บริเวณเส้นแบ่งเขตแดนรัฐอลาบามา-จอร์เจีย ไปจนถึงใจกลางเมืองแอตแลนตา ทางหลวงหมายเลข 8 และทางหลวงหมายเลข 14 ( SR 8และSR 14)จะวิ่งคู่กับ US 29 ในหลายจุดของรัฐ US 29 ทางตะวันตกเฉียงใต้ของแอตแลนตาได้รับการตั้งชื่อว่าทางหลวงรูสเวลต์ เนื่องจากแฟรงคลิน ดี. รูสเวลต์ได้เดินทางครั้งสุดท้ายขึ้นเหนือจากวอร์มสปริงส์ไปตามทางหลวงสายนี้ ฝูงชนจำนวนมากมารวมตัวกันตามทางหลวงหมายเลข29 ในวันนี้ในเดือนเมษายน ปี 1945 เพื่อแสดงความเคารพต่อประธานาธิบดีผู้ล่วงลับ น่าเสียดายที่สำหรับผู้ที่รออยู่ริมทางหลวง พวกเขาพลาดโอกาสที่จะได้เห็นร่างของประธานาธิบดีถูกลำเลียงกลับไปยังกรุงวอชิงตัน ดี.ซี.ด้วยรถไฟที่วิ่งบนรางรถไฟใกล้เคียง      

ในรัฐเซาท์แคโรไลนา ทางหลวงหมายเลข US  29 วิ่งไปทางทิศตะวันออกเฉียงเหนือ โดยผ่านเมืองแอนเดอร์สันกรีนวิลล์และสปาร์ตันเบิร์ก

จากเมืองกรีนวิลล์ ผ่านเมืองเกรียร์ ทางหลวงหมายเลข 29 ของสหรัฐฯ รู้จักกันในชื่อถนนเวด แฮมป์ตัน บูเลอวาร์ด เป็นเส้นทางคมนาคมหลักทางการค้าสำหรับทั้งเมืองเกรียร์และเมืองเทย์เลอร์สถนนสายนี้มี 6 เลน และเป็นเส้นแบ่งเขตด้านตะวันตกของมหาวิทยาลัยบ็อบ โจนส์จากนั้นจะผ่านใกล้กับชิก สปริงส์บ่อน้ำแร่ที่เป็นศูนย์กลางของชุมชนรีสอร์ทขนาดเล็กแต่สำคัญในช่วงศตวรรษที่ 19

ทางหลวง หมายเลข US  29 สร้างขึ้นเพื่อเป็นทางหลวงสายหลักเชื่อมระหว่างเมืองกรีนวิลล์และเมืองสปาร์ตันเบิร์ก ซึ่งเป็นอีกเมืองหนึ่งทางตะวันตกเฉียงเหนือของรัฐเซาท์แคโรไลนา การก่อสร้างทางหลวงหมายเลข I-85 ที่เชื่อมกรีนวิลล์กับสปาร์ตันเบิร์ก ทำให้ทางหลวงหมายเลข US  29 ไม่ค่อยได้ใช้งานจนกระทั่งเมื่อไม่กี่ทศวรรษที่ผ่านมา

ในรัฐนอร์ทแคโรไลนา ทางหลวงหมายเลข US  29 เชื่อมต่อเมืองต่างๆ ได้แก่ แก สตันเนียชาร์ลอตต์ คอนคอร์ดซอลส์เบอรีไฮพอยต์ กรีน ส์โบโรและรีดส์วิลล์ US  29 วิ่งผ่านเมืองชาร์ลอตต์ไปตามถนนไทรอนซึ่งเป็นหนึ่งในเส้นทางหลักที่วิ่งผ่าน ย่าน อัปทาวน์ของ ชาร์ลอตต์ สนามแข่ง รถ NASCAR Charlotte Motor Speedwayตั้งอยู่บน US  29 บริเวณชายแดนระหว่างชาร์ลอตต์และคอนคอร์ด หลังจากออกจากเขตมหานครชาร์ ลอตต์ ถนนจะขนานไปกับ ทางหลวงหมายเลข I-85และร่วมไปกับUS 70และทำหน้าที่เป็นทางหลวงรองสำหรับเมืองต่างๆ ตามทางหลวงระหว่างรัฐ มันจะขนานไปกับ I-85 อีก40 ไมล์ (64 กิโลเมตร)ก่อนที่จะแยกออกไปในกรีนส์โบโรและมุ่งหน้าไปทางเหนือสู่รีดส์วิลล์แล้วไปยังรัฐเวอร์จิเนียสู่แดนวิลล์ US 29 จากเล็กซิงตันไปยังชายแดนรัฐเวอร์จิเนียถือเป็นทางหลวงที่มีการควบคุมการเข้าออก 

ในรัฐเวอร์จิเนียส่วนหนึ่งของ ทางหลวง  หมายเลข 29 ของสหรัฐอเมริกา มีชื่อว่าทางหลวงลี (Lee Highway ) ทางหลวง หมายเลข 29 เชื่อมต่อเมืองเล็กๆ และเมืองใหญ่ที่มีประวัติศาสตร์ยาวนานในภาคตะวันตกตอนกลางของรัฐเวอร์จิเนีย ได้แก่แดนวิลล์ ลินช์ เบิร์ก ชา ร์ ล อตต์สวิลล์คัลเปเปอร์และวอร์เรนตันกับแฟร์แฟ็กซ์ฟอลส์เชิร์ชอาร์ลิงตันและวอชิงตัน ดี.ซี.ทางตะวันออกเฉียงเหนือ และกับรัฐนอร์ทแคโรไลนาทางตะวันตกเฉียงใต้

ทางหลวงหมายเลข US  29 ที่ตัดผ่านรัฐเวอร์จิเนีย เป็นเส้นทางสำคัญที่เชื่อมต่อกับวิทยาลัยและมหาวิทยาลัยชั้นนำหลายแห่ง รวมถึงมหาวิทยาลัยเวอร์จิเนียในชาร์ลอตต์สวิลล์มหาวิทยาลัยจอร์จ เมสันในแฟร์แฟ็กซ์วิทยาลัยสวีทไบรเออร์ในสวีทไบรเออร์ และมหาวิทยาลัยลิเบอร์ตี้มหาวิทยาลัยลินช์เบิร์กและวิทยาลัยแรนดอล์ฟในลินช์เบิร์ก

ทางหลวงหมายเลข 29 ของสหรัฐฯ เข้าสู่ กรุงวอชิงตัน ดี.ซี.ผ่านสะพานคีย์บริดจ์ที่อยู่ติดกับมหาวิทยาลัยจอร์จทาวน์ จาก นั้นเส้นทางจะเลี้ยวไปทางตะวันออก เข้าสู่ ทางด่วนไวท์เฮิร์สต์โดยเลี่ยงเมืองจอร์จทาวน์ไปทางใต้ เมื่อข้ามลำธารร็อ คครีก ทางด่วนจะสิ้นสุดลงและกลายเป็น ถนนเคสตรีทระดับพื้นดิน ทางหลวงหมายเลข 29 ของสหรัฐฯ ยังคงวิ่งบนถนนเคสตรีทไปจนถึงถนนสายที่ 11 จากนั้น ทางหลวงหมายเลข 29 ของสหรัฐฯ จะเลี้ยว  ไปทางเหนือบนถนนสายที่ 11 เป็นระยะเจ็ดช่วงตึก เมื่อถึงถนนโรดไอส์แลนด์ ทางหลวงหมายเลข 29 ของสหรัฐฯ จะเลี้ยวขวา ทางหลวงหมายเลข 29 มุ่งหน้าไปทางเหนือจะเลี้ยวซ้ายที่ถนนสายที่ 6 (ตัดกับทางหลวง หมายเลข 1 ของสหรัฐฯ ตรงจุดที่เลี้ยวจากถนนโรดไอส์แลนด์ไปยังถนนสายที่ 6) จากนั้นจะวิ่งไปตามถนนสายที่ 6 เป็นระยะสองช่วงตึก แล้วเลี้ยวซ้ายเข้าสู่ถนนฟลอริดา จากนั้นเลี้ยวขวาเข้าสู่ถนนจอร์เจีย อย่างไรก็ตาม ทางหลวงหมายเลข 29 มุ่งหน้าไปทางใต้ ณ จุดนี้ จะวิ่งไปตามถนนสายที่ 7ไปจนถึงถนนโรดไอส์แลนด์ เส้นทางยังคงมุ่งหน้าไปทางเหนือขณะที่ผ่านทางตอนเหนือของกรุงวอชิงตัน ดี.ซี. และเข้าสู่รัฐแมริแลนด์ในช่วงที่วิ่งขนานกับถนนจอร์เจีย ทางหลวง หมายเลข 29 ของสหรัฐฯ จะเลี่ยง วิทยาเขต ของมหาวิทยาลัยฮาวาร์ดไปทางด้านตะวันตก

ในรัฐแมริแลนด์ ทางหลวง หมายเลข US  29 เลี้ยวไปทางตะวันออกเฉียงเหนือเข้าสู่ถนนโคลส์วิลล์ ตัด กับ ทางด่วนแคปิตอลเบลท์เวย์ (I-495) กลายเป็นถนนโคลัมเบียไพค์ และตัดกับถนนนิวแฮมป์เชียร์ ( MD  650 ), MD  200 (ทางเชื่อมระหว่างเทศมณฑล), MD  198 , MD  32 , MD  175 , MD  100 , ทางหลวงรัฐแมริแลนด์หมายเลข 103, US  40และI-70ก่อนจะสิ้นสุดที่MD  99ทางตอนเหนือของ เมืองเอลลิคอต ต์ซิตี้