โลนาฟาร์นิบ
โลนาฟาร์นิบซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าZokinvyเป็นยาที่ใช้เพื่อลดความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตเนื่องจากกลุ่มอาการฮัทชินสัน-กิลฟอร์ด โปรเจเรียและเพื่อรักษาโรคโปรเจรอยด์ลามิโนพาธี บางชนิดที่ขาดการประมวลผล ในผู้ที่มีอายุ 1 ปีขึ้นไป[ 3 ] [ 4 ]กำลังอยู่ระหว่างการทดลองเพื่อใช้เป็นการรักษาแบบผสมผสานสำหรับไวรัสตับอักเสบดี[ 5 ]
ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุด ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน ปวดศีรษะ ท้องเสีย การติดเชื้อ เบื่ออาหาร และอ่อนเพลีย[ 3 ]
โลนาฟาร์นิบได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหรัฐอเมริกาในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2563 [ 3 ] [ 6 ]และในสหภาพยุโรปในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2565 [ 2 ]สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา(FDA) ถือว่าเป็นยาประเภทแรก[ 7 ]
การใช้ทางการแพทย์
Lonafarnib มีข้อบ่งชี้ในการใช้เพื่อลดความเสี่ยงของการเสียชีวิตเนื่องจากกลุ่มอาการ Hutchinson-Gilford progeriaและสำหรับการรักษาโรคprogeroid laminopathies อื่นๆ ที่มีความบกพร่องในการประมวลผล ในผู้ที่มีอายุ 1 ปีขึ้นไป[ 3 ] [ 4 ]
ข้อห้ามใช้
ห้ามใช้ Lonafarnib ร่วมกับสารยับยั้งและตัวกระตุ้น CYP3A ที่มีฤทธิ์แรงหรือปานกลาง รวมถึงมิดาโซแลมและยาลดคอเลสเตอรอลบางชนิด[ 3 ]
ประวัติศาสตร์
โลนาฟาร์นิบ ซึ่งเป็นสารยับยั้งฟาร์เนซิลทรานสเฟอเรส เป็นยารับประทานที่ช่วยป้องกันการสะสมของโปรเจอริน ที่บกพร่อง หรือโปรตีนคล้ายโปรเจอริน[ 3 ]ประสิทธิภาพในการรักษาโรคฮัทชินสัน-กิลฟอร์ด โปรเจอเรีย ได้รับการสนับสนุนจากข้อมูลทางคลินิกและการเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษาจากการศึกษาประวัติธรรมชาติ[ 3 ] [ 4 ]การอนุมัติโลนาฟาร์นิบสำหรับการรักษาโรคโปรเจอรอยด์ลามิโนพาธีที่บกพร่องในการประมวลผลบางชนิดนั้นขึ้นอยู่กับความคล้ายคลึงกันในกลไกทางพันธุกรรมพื้นฐานของโรคและข้อมูลอื่นๆ ที่มีอยู่[ 3 ]
สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา(FDA) ได้อนุมัติคำขอสำหรับการพิจารณาแบบเร่งด่วน การกำหนด สถานะยาสำหรับ โรคหายากและการกำหนดสถานะการบำบัดแบบก้าวหน้าสำหรับ โลนาฟาร์นิบ [ 3 ]นอกจากนี้ ผู้ผลิตยังได้รับใบรับรองการพิจารณาแบบเร่งด่วนสำหรับโรคหายากในเด็ก[ 3 ] FDA ได้อนุมัติ Zokinvy ให้กับ Eiger BioPharmaceuticals, Inc. [ 3 ]
สังคมและวัฒนธรรม
สถานะทางกฎหมาย
เมื่อวันที่ 19 พฤษภาคม 2022 คณะกรรมการผลิตภัณฑ์ยาสำหรับมนุษย์ (CHMP) ของสำนักงานยาแห่งยุโรป (EMA) ได้มีมติเห็นชอบในเชิงบวก โดยแนะนำให้ให้การอนุญาตทางการตลาดภายใต้สถานการณ์พิเศษสำหรับผลิตภัณฑ์ยา Zokinvy ซึ่งมีวัตถุประสงค์เพื่อรักษาผู้ป่วยที่มีอาการกลุ่มอาการโปรเจอรอยด์[ 8 ] [ 9 ]ผู้ยื่นขอผลิตภัณฑ์ยานี้คือ EigerBio Europe Limited [ 8 ]ได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหภาพยุโรปในเดือนกรกฎาคม 2022 [ 2 ] [ 10 ]
วิจัย
โลนาฟาร์นิบเป็นสารยับยั้งฟาร์เนซิลทรานสเฟอเรส (FTI) ที่ได้รับการศึกษาในการทดลองทางคลินิกในมนุษย์เพื่อใช้รักษาโรคโปรเจเรียซึ่งเป็นโรคทางพันธุกรรม ที่หายากมาก โดยมีอาการที่คล้ายกับลักษณะของความชราปรากฏขึ้นตั้งแต่อายุยังน้อย[ 11 ] [ 12 ] สำหรับผู้ที่เป็นโรคโปรเจเรีย การวิจัยแสดงให้เห็นว่ายานี้ช่วยลดอุบัติการณ์ของโรคหลอดเลือดสมองและภาวะขาดเลือดชั่วคราว และลด อุบัติการณ์และความถี่ของอาการปวดศีรษะขณะรับประทานยา[ 13 ]การทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 เสร็จสิ้นในปี 2555 ซึ่งแสดงให้เห็นว่ายาผสมที่รวมถึงโลนาฟาร์นิบและยาอีกสองชนิดตรงตามเกณฑ์ประสิทธิภาพทางคลินิกที่ช่วยเพิ่มความสูงและลดความแข็งของกระดูกในผู้ป่วยโรคโปรเจเรีย
โลนาฟาร์นิบเป็นคาร์บอกซาไมด์ไตรไซคลิกฮาโล เจนสังเคราะห์ ที่มีคุณสมบัติต้านมะเร็ง[ 14 ]ดังนั้นจึงใช้ในการรักษามะเร็งเป็นหลัก
โรคไวรัสตับอักเสบดี
การศึกษาและการทดลองทางคลินิกที่กำลังดำเนินอยู่พบความสัมพันธ์ของการรักษาด้วยโลนาฟาร์นิบกับการรักษาโรคไวรัสตับอักเสบดี (HDV) จนถึงปัจจุบัน การทดลองได้พิสูจน์ประสิทธิภาพของโลนาฟาร์นิบในการรักษา HDV หากใช้ร่วมกับริโทนาเวียร์ซึ่งเป็นการรักษาเสริมสำหรับการบำบัดด้วยเพกิเลเต็ดอินเตอร์เฟรอนอัล ฟา [ 5 ]
มะเร็ง
โลนาฟาร์นิบ (หรือรู้จักกันในชื่อ SCH 66336) เป็นสารยับยั้งฟาร์เนซิลทรานสเฟอเรส (FTase) ที่สามารถดูดซึมได้ทางปากและไม่ใช่สารเลียนแบบเปปไทด์ FTase เป็นเอนไซม์ที่รับผิดชอบในการเติมหมู่ฟาร์เนซิลหลังการสังเคราะห์โปรตีน เช่น Ras, RhoB และโปรตีนที่จับกับเซนโทรเมียร์ การดัดแปลงนี้มีความสำคัญต่อการอยู่ตำแหน่งที่เยื่อหุ้มเซลล์และการกระตุ้นการทำงานของโปรตีนเหล่านี้ ซึ่งหลายชนิดเกี่ยวข้องกับการเกิดมะเร็ง เดิมทีพัฒนาโดยบริษัท Merck & Co.ในช่วงปลายทศวรรษ 1990 ในฐานะยาต้านมะเร็งที่มุ่งเป้าไปที่มะเร็งที่เกิดจาก Ras โดยมีเป้าหมายเพื่อปิดกั้นเส้นทางการส่งสัญญาณที่ก่อให้เกิดมะเร็ง อย่างไรก็ตาม แม้จะมีข้อมูลทางคลินิกก่อนหน้านี้ที่น่าสนใจ แต่การพัฒนาทางคลินิกสำหรับรักษามะเร็งก็ถูกระงับไปเป็นส่วนใหญ่เนื่องจากประสิทธิภาพไม่เพียงพอเมื่อใช้เป็นยาเดี่ยวในการรักษามะเร็งเนื้อร้ายระยะลุกลามและมะเร็งเม็ดเลือด ขณะนี้ได้รับการอนุมัติจาก FDA แล้ว (ในชื่อ Zokinvy™) สำหรับโรคHutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) และโรค progeroid laminopathies บางชนิด โดยมีการวิจัยอย่างต่อเนื่องใน การติดเชื้อไวรัส ตับอักเสบดี (HDV) ด้านล่างนี้เป็นภาพรวมของการใช้ในผู้ป่วยมะเร็งโดยอิงจากข้อมูลในอดีตและข้อมูลล่าสุด[ 15 ]
กลไกการออกฤทธิ์ในโรคมะเร็ง
โลนาฟาร์นิบยับยั้งเอนไซม์FTaseป้องกันการเกิดฟาร์เนซิเลชันของโปรตีน Rasซึ่งมีการกลายพันธุ์ในมะเร็งมนุษย์ประมาณ 30% (เช่น มะเร็งตับอ่อน มะเร็งลำไส้ใหญ่ มะเร็งปอด) การยับยั้งนี้จะขัดขวางเส้นทางการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับ Ras ซึ่งมีส่วนในการเพิ่มจำนวนเซลล์ การอยู่รอด และการแพร่กระจายของมะเร็ง หลักฐานที่กำลังเกิดขึ้นใหม่ชี้ให้เห็นถึงผลกระทบที่กว้างขึ้น รวมถึงการปรับเปลี่ยนRhoB (ยีนยับยั้งเนื้องอก) การยับยั้งการไหลเวียนของออโตฟาจี (เช่น ผ่าน การย่อยสลาย ไซคลิน D1ที่เกิดจากATG3 ) และการลดการสะสมของโปรตีนเทาใน แบบจำลองโรค เทาโอพาธีซึ่งอาจมีผลต่อมะเร็งบางชนิด การศึกษาในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นถึงผลต้านการเพิ่มจำนวนเซลล์ในเซลล์มะเร็งที่ไม่ขึ้นกับ Ras (เช่น มะเร็งปอด ตับอ่อน ลำไส้ใหญ่ ต่อมลูกหมาก กระเพาะปัสสาวะ และมะเร็งเม็ดเลือด) ที่น่าสนใจคือ โลนาฟาร์นิบแสดงศักยภาพในการเสริมฤทธิ์กับยาเคมีบำบัดโดยการเพิ่มความไวต่อยาต่างๆ เช่นโซราเฟ นิ บแพคลิแท็กเซลและโดซีแท็กเซลซึ่งอาจช่วยเอาชนะภาวะดื้อยาได้โดยการเพิ่มการทำงานของไลโซโซมและการยับยั้งปั๊มขับออก
การทดลองทางคลินิกและประสิทธิภาพ
ยาโลนาฟาร์นิบเข้าสู่ขั้นตอนการพัฒนาทางคลินิกเพื่อรักษาโรคมะเร็งในช่วงต้นทศวรรษ 2000 โดยมีการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1-3 อย่างครอบคลุมเพื่อประเมินผลในฐานะยาเดี่ยวหรือใช้ร่วมกับยาอื่น การศึกษาในระยะที่ 2 ในช่วงแรกแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพในระดับปานกลาง แต่การทดลองแบบสุ่มขนาดใหญ่ล้มเหลวในการบรรลุเป้าหมายด้านประสิทธิภาพ ส่งผลให้โครงการด้านมะเร็งวิทยาต้องหยุดชะงักลงในช่วงกลางทศวรรษ 2010 ผลการค้นพบที่สำคัญ ได้แก่:
การบำบัดแบบโมโนเทอราปี
ในมะเร็งเต้านมระยะลุกลาม (ระยะที่ 2, ผู้หญิง 76 คน หลังการรักษาด้วยเคมีบำบัด/ฮอร์โมนบำบัด) การให้ยาแบบรับประทานต่อเนื่องหรือเป็นช่วงๆ (200 มก. วันละ 2 ครั้ง) ให้ผลตอบสนองเชิงวัตถุประสงค์ในอัตรา 10-14% แต่ไม่มีการลุกลามไปสู่ระยะที่ 3 เนื่องจากความคงทนของผลการรักษาที่จำกัด มะเร็งศีรษะและลำคอที่ดื้อต่อการรักษา (ระยะที่ 2, 15 คน): ผลตอบสนองน้อยมาก (<10% ผลตอบสนองบางส่วน) มะเร็งตับอ่อน มะเร็งลำไส้ใหญ่ และมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็กระยะลุกลาม (ระยะที่ 2): อัตราการตอบสนอง <10% โดยไม่มีประโยชน์ต่อการอยู่รอดที่ชัดเจน มะเร็งเม็ดเลือด (เช่นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน [AML], มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง [CML]): มีสัญญาณที่ดีในระยะเริ่มต้นของ AML/CML แต่การทดลองในระยะที่ 3 (เช่น กับtipifarnibซึ่งเป็น FTI ที่เกี่ยวข้อง) ไม่ได้ยืนยันความเหนือกว่าการรักษามาตรฐาน
การบำบัดแบบผสมผสาน
มะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC): ข้อมูลระยะที่ 2 ของแพคลิแท็กเซลแสดงให้เห็นอัตราการตอบสนองที่น่าพอใจในผู้ป่วยที่เคยได้รับการรักษาด้วยแท็กเซนมาก่อน แต่การทดลองระยะที่ 3 ( แพคลิแท็กเซล + คาร์โบพลาติน ± โลนาฟาร์นิบ) ถูกยุติลงเนื่องจากไม่มีประสิทธิภาพ มะเร็งตับ (HCC): แบบจำลองในหลอดทดลอง/ในร่างกายแสดงให้เห็นว่าโลนาฟาร์นิบทำงานร่วมกับโซราเฟนิบ ได้อย่างมีประสิทธิภาพ โดยกระตุ้นการไหลเวียนของออโตฟาจีและ การสลายตัว ของไซคลิน D1ลดการเจริญเติบโตของเซลล์ HCC ได้มากกว่า 50% ในปริมาณต่ำ (เช่น 5-10 μM) การทดลองระยะที่ 2 ชี้ให้เห็นถึงศักยภาพในการลดปริมาณโซราเฟนิบและลดความต้านทาน ยืดอายุการรอดชีวิตได้ 3-5 เดือนในกลุ่มผู้ป่วยที่ตอบสนอง (~30% ของผู้ป่วย) แม้ว่าการทดลองทางคลินิกจะยังมีจำกัดและอยู่ในระยะก่อนคลินิก มะเร็งต่อมลูกหมาก: การให้ยาโดซีแท็กเซล แบบไม่ต่อเนื่อง ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในแบบจำลอง แต่ข้อมูลในมนุษย์ยังไม่สามารถสรุปได้ มะเร็งเยื่อบุทางเดินปัสสาวะ: การทดลองระยะที่ 2 ด้วยเจมซิตาบีนแสดงให้เห็นถึงความเป็นไปได้ แต่ไม่มีการปรับปรุงที่สำคัญในกรณีการรักษาเพิ่มเติม โดยรวมแล้ว แม้ว่าจะเห็นผลการทำงานร่วมกันในระดับก่อนคลินิก แต่ประสิทธิภาพทางคลินิกนั้น "อ่อนแอ" หรือ "ไม่แข็งแกร่ง" ในมะเร็งชนิดก้อนแข็ง และการพัฒนาสำหรับกลุ่มอาการไมอีโลดิสพลาสติก มะเร็งเม็ดเลือดขาว และมะเร็งชนิดก้อนแข็งส่วนใหญ่ถูกยุติลงเนื่องจากขาดประโยชน์ด้านการอยู่รอด ปัจจุบันยังไม่มีการอนุมัติข้อบ่งชี้การรักษามะเร็งใด ๆ และการทดลองที่กำลังดำเนินการอยู่มีน้อย (เช่น NCT00773474 สำหรับมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจาย เสร็จสิ้นแล้วแต่ยังไม่ได้ตีพิมพ์ผล)
ผลข้างเคียงและข้อมูลด้านความปลอดภัย
โดยทั่วไปแล้ว Lonafarnib สามารถทนต่อยาได้ดีในขนาดที่ใช้ในการรักษาโรคมะเร็ง (100-200 มก. วันละ 2 ครั้ง รับประทาน) แต่ความเป็นพิษที่ขึ้นอยู่กับขนาดของยาจำกัดการใช้งาน ผลข้างเคียงที่พบบ่อย (≥20%) ได้แก่:
| เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ | ความถี่ | หมายเหตุ | |
|---|---|---|---|
| ความเหนื่อยล้า | 40-60% | จำกัดปริมาณยา มักเป็นระดับ 1-2 | |
| ท้องเสีย | 30-50% | สามารถควบคุมได้ด้วยยาแก้ท้องเสีย | |
| อาการคลื่นไส้/เบื่ออาหาร | 20-40% | ขึ้นอยู่กับปริมาณยา การดูแลแบบประคับประคองมีประสิทธิภาพ | |
| ภาวะกดการทำงานของไขกระดูก (เม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำ, เกล็ดเลือดต่ำ) | 10-30% | พบได้บ่อยในรูปแบบผสมผสาน | |
| การยืดระยะ QTc | <5% | พบได้ยาก (1 ใน 15 ของกรณีทดสอบบริเวณศีรษะ/คอ); ควรติดตามคลื่นไฟฟ้าหัวใจ | |
| ค่า ALT/AST สูงขึ้น | 20-35% | อาการไม่รุนแรงและเกิดขึ้นชั่วคราว (≤3 เท่าของค่าปกติสูงสุดใน 5%); ไม่มีกรณีที่เข้าข่ายกฎของ Hy ในการทดลองรักษามะเร็ง |
ความเสี่ยงร้ายแรง ได้แก่ พิษต่อไต พิษต่อจอประสาทตา และอันตรายต่อตัวอ่อนและทารกในครรภ์ (ห้ามใช้ในระหว่างตั้งครรภ์) ปฏิกิริยาระหว่างยาค่อนข้างสำคัญ: สารยับยั้ง CYP3A4 ที่แรง (เช่น คีโตโคนาโซล) จะเพิ่มการดูดซึม (AUC เพิ่มขึ้น 4-5 เท่า) ในขณะที่สารกระตุ้น (เช่น ไรแฟมปิน) จะลดการดูดซึม ในการทดลองรักษามะเร็ง อัตราการหยุดใช้ยาเนื่องจากความเป็นพิษอยู่ที่ประมาณ 10-15% ข้อมูลจาก LiverTox ยืนยันว่าไม่มีอาการบาดเจ็บตับเฉียบพลันที่ปรากฏให้เห็นทางคลินิก แต่แนะนำให้มีการติดตามตรวจสอบ
สถานะปัจจุบันและทิศทางในอนาคต
ณ ปี 2025 ยาโลนาฟาร์นิบยังไม่ได้รับการอนุมัติหรือใช้เป็นประจำในการรักษาโรคมะเร็ง ประวัติการใช้ในด้านมะเร็งวิทยาของยานี้เป็นพื้นฐานในการวิจัยเกี่ยวกับสารยับยั้ง FTase สำหรับมะเร็งที่มีการกลายพันธุ์ของยีน Ras (เช่น KRAS G12C) แต่ยาที่พัฒนาต่อยอดอย่างทิพิฟาร์นิบก็ยังไม่ประสบความสำเร็จ ความสนใจยังคงมีอยู่ในการใช้ยาร่วมกันสำหรับมะเร็งตับและเนื้องอกที่ดื้อยา โดยมีข้อมูลจากการศึกษาในสัตว์ทดลองสนับสนุนการทดลอง ผู้ป่วยควรปรึกษาแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งเพื่อหาทางเลือกอื่น เช่น การรักษาแบบมุ่งเป้า (เช่น โซโตราซิบบ์สำหรับมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็กที่มีการกลายพันธุ์ของยีน KRAS) สำหรับโรคโปรเจเรียหรือ HDV ยานี้ยังคงเป็นตัวเลือกมาตรฐาน
ลิงก์ภายนอก
- "โลนาฟาร์นิบ" . พอร์ทัลข้อมูลยา . หอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา. เก็บถาวรจากต้นฉบับเมื่อวันที่ 24 มีนาคม 2021
- "ยาที่อยู่ระหว่างการทดลองเป็นยาตัวแรกที่ช่วยเด็กที่เป็นโรคแก่ก่อนวัย" , NPR , 24 กันยายน 2012
- หมายเลขการทดลองทางคลินิกNCT00425607สำหรับ "การทดลองระยะที่ 2 ของ Lonafarnib (สารยับยั้ง Farnesyltransferase) สำหรับโรค Progeria" ที่ClinicalTrials.gov
- หมายเลขการทดลองทางคลินิกNCT00916747สำหรับ "การศึกษาเกี่ยวกับกรดโซเลโดรนิก พราวาสแตติน และโลนาฟาร์นิบ สำหรับผู้ป่วยโรคโปรเจเรีย" ที่ClinicalTrials.gov