วิกิพีเดียภาษาไทย
กลับไปหน้าบทความ

อ่าน 21 นาที

ตัวรับ5-HT 2C

ตัว รับ 5-HT 2C เป็นตัวรับย่อยของ ตัวรับ 5-HT2 ที่จับกับ สารสื่อ ประสาท เซโรโทนิน (5-ไฮดรอกซีทริปตามีน, 5-HT) เช่นเดียวกับตัวรับ 5-HT2 ทั้งหมด มันเป็น ตัวรับที่เชื่อมต่อกับโปรตีน...

ตัวรับ5-HT 2C

เอชทีอาร์2ซี
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่นHTR2C , 5-HT2C, 5-5HTR1C, 5-HT1C, ตัวรับ 5-HT2C, ตัวรับ 5-ไฮดรอกซีทริปตามีน 2C
รหัสภายนอกโอมิม : 312861 ; เอ็มจีไอ : 96281 ; โฮโมโลยีน : 20242 ; การ์ดยีน : HTR2C ; OMA : HTR2C - ออโธโลจี
ออร์โธล็อก
สายพันธุ์มนุษย์หนู
เอนเทรซ

3358

15560

วงดนตรี

ไม่มีข้อมูล

ENSMUSG00000041380

ยูนิโปรท

พี28335

พี34968

RefSeq (mRNA)

NM_001256761 NM_000868 NM_001256760

NM_008312

RefSeq (โปรตีน)

NP_000859 NP_001243689 NP_001243690

NP_032338

สถานที่ตั้ง (UCSC)ไม่มีข้อมูลโครโมโซม X: 145.75 – 145.98 เมกะไบต์
การค้นหาใน PubMed[ 2 ][ 3 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ดู/แก้ไขเมาส์

ตัวรับ5-HT 2Cเป็นตัวรับย่อยของตัวรับ 5-HT2ที่จับกับสารสื่อประสาทเซโรโทนิน (5-ไฮดรอกซีทริปตามีน, 5-HT) เช่นเดียวกับตัวรับ 5-HT2 ทั้งหมด มันเป็นตัวรับที่เชื่อมต่อกับโปรตีน G (GPCR) ที่เชื่อมต่อกับG q /G 11และเป็นตัวกลางใน การ ส่งสัญญาณประสาทแบบกระตุ้นHTR2Cหมายถึงยีนของมนุษย์ที่เข้ารหัสตัวรับ [ 4 ] [ 5 ]ซึ่งในมนุษย์ตั้งอยู่บนโครโมโซม X เนื่องจากเพศชายมีสำเนาของยีนหนึ่งชุดและเพศหญิงมีสำเนาของยีนหนึ่งในสองชุดที่ถูกยับยั้ง โพลีมอร์ฟิซึมที่ตัวรับนี้จึงสามารถส่งผลกระทบต่อทั้งสองเพศในระดับที่แตกต่างกัน

โครงสร้าง

ที่พื้นผิวเซลล์ ตัวรับมีอยู่เป็นโฮโมไดเมอร์ [ 6 ] โครงสร้างผลึกเป็นที่รู้จักตั้งแต่ปี 2018 [ 7 ]

การกระจาย

ตัวรับ 5-HT 2Cส่วนใหญ่อยู่ในคอรอยด์เพล็กซัส[ 8 ] และในหนูยังพบในบริเวณสมองอื่นๆ อีกหลายแห่งที่มีความเข้มข้นสูง รวมถึงบางส่วนของฮิปโปแคมปัสนิวเคลียสรับกลิ่นด้านหน้า ซับสแตน เซีย ไนกรานิวเคลียสก้านสมองหลายแห่งอะมิกดา ลา นิวเคลียสซับทาลามิก และฮาเบนูลาด้านข้าง ตัว รับ 5-HT 2Cยังพบในเซลล์เยื่อบุผิวที่เรียงตัวอยู่ตามโพรงสมองอีก ด้วย [ 9 ]

การทำงาน

ตัวรับ 5-HT 2Cเป็นหนึ่งในตำแหน่งการจับของเซโรโทนิน จำนวนมาก การกระตุ้นตัวรับนี้โดยเซโรโทนินจะยับยั้ง การปล่อย โดปามีนและนอร์เอพิเนฟรินในบางบริเวณของสมอง[ 10 ]

มีการอ้างว่าตัวรับ 5-HT 2Cมีบทบาทสำคัญในการควบคุมอารมณ์ ความวิตกกังวล การรับประทานอาหาร และพฤติกรรมการสืบพันธุ์ และอาจเกี่ยวข้องกับการทำงานของสมองส่วนบริหารด้วย[ 11 ] ตัวรับ 5-HT 2Cควบคุมการปล่อยโดปามีนในสไตรอาตัม คอร์เทกซ์ส่วนหน้านิวเคลียสแอคคัมเบนส์ฮิปโปแคมปัส ไฮโปทาลามัส และอะมิกดาลาเป็นต้น

งานวิจัยระบุว่าเหยื่อการฆ่าตัวตายบางรายมีจำนวนตัวรับ 5-HT 2Cในคอร์เทกซ์ส่วนหน้า สูงผิดปกติ [ 12 ]อะโกเมลาทีนซึ่งเป็นตัวต้าน 5-HT 2Cและ5-HT 2B รวมถึงเป็น ตัวกระตุ้น MT 1และMT 2เป็นยาต้านอาการซึมเศร้าที่ มีประสิทธิภาพ [ 13 ] [ 14 ]พบว่าอะโกเมลาทีนออกฤทธิ์ผ่านการต้านตัวรับ 5-HT2C เป็นตัวยับยั้งนอร์เอพิเนฟริน-โดปามีนเนื่องจากผลการต้าน 5-HT 2Cทำให้กิจกรรมของโดปามีนและนอร์เอพิเนฟรินในคอร์เทกซ์ส่วนหน้าเพิ่มขึ้น[ 15 ]

ในทางกลับกันยาต้านโรคจิตและยาต้านซึมเศร้าแบบผิดปกติหลายชนิดทำหน้าที่เป็นตัวต้านตัวรับ 5-HT2C เช่นLoxapineซึ่งเป็นยาต้านโรคจิตที่มีโครงสร้างคล้ายกับClozapineและAmoxapineซึ่งเป็นสารเมตาโบไลต์ของ Loxapine และเป็นยาต้านซึมเศร้าในตัวของมันเอง ก็ทำหน้าที่เป็นตัวต้านตัวรับ 5-HT2C เช่นกัน[ 16 ] Fluoxetine ทำหน้าที่เป็นตัวต้าน 5- HT2Cโดยตรงนอกเหนือจากการยับยั้งการดูด ซึมเซโรโทนิน อย่างไรก็ตาม ความสำคัญทางคลินิกของการกระทำนี้มีความแปรปรวน[ 17 ]ยาต้านซึมเศร้าแบบเตตระไซคลิกหลายชนิดรวมถึงmirtazapineและMianserin [ 15 ]ตลอดจนยาต้านซึมเศร้าแบบไตรไซคลิก บางชนิด เช่นAmitriptylineและClomipramine [ 18 ]เป็นตัวต้าน 5-HT2C ที่มีฤทธิ์แรงการ กระทำนี้อาจมีส่วนช่วยให้ ยาเหล่านี้มีประสิทธิภาพ[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 15 ] การทำงานที่มากเกินไปของตัวรับ 5-HT 2Cอาจส่งผลให้เกิดอาการซึมเศร้าและวิตกกังวลในผู้ป่วยบางกลุ่ม การกระตุ้น 5-HT 2Cโดยเซโรโทนินเป็นสาเหตุของผลข้างเคียง เชิงลบหลายอย่าง ของยา SSRI และSNRIเช่นเซอร์ทราลีน พา ร็อกเซทีน เวนลา แฟกซีน และอื่นๆ ความวิตกกังวลเบื้องต้นบางส่วนที่เกิดจาก SSRI เกิดจาก การส่งสัญญาณที่มากเกินไปที่ตัวรับ 5-HT 2C ตัวรับ 5-HT 2Cแสดงการทำงานแบบคงที่ในร่างกายและอาจยังคงความสามารถในการมีอิทธิพลต่อการส่งสัญญาณประสาทได้แม้ไม่มีการจับกับลิแกนด์ ดังนั้น ตัวรับ 5-HT 2Cจึงไม่จำเป็นต้องมีการจับกับลิแกนด์ (เซโรโทนิน) เพื่อแสดงอิทธิพลต่อการส่งสัญญาณประสาทอาจจำเป็นต้องใช้สารยับยั้งแบบผกผัน เพื่อดับกิจกรรมพื้นฐานของ 5-HT 2C อย่างสมบูรณ์ และอาจมีประโยชน์ในการรักษาภาวะที่เกิดจาก 5-HT 2Cในกรณีที่ไม่มีกิจกรรมของเซโรโทนินตามปกติ[ 22 ]นอกจากหลักฐานเกี่ยวกับบทบาทของการกระตุ้นตัวรับ 5-HT 2Cในอาการซึมเศร้าแล้ว ยังมีหลักฐานว่าการกระตุ้น 5-HT 2Cตัวรับอาจมีผลดีต่อภาวะซึมเศร้าบางด้าน นักวิจัยกลุ่มหนึ่งพบว่าการกระตุ้นตัวรับ 5-HT 2C โดยตรง ด้วยตัวกระตุ้น 5-HT 2Cช่วยลดความบกพร่องทางสติปัญญาในหนูที่มีการกลายพันธุ์ที่ทำให้สูญเสียการทำงานของTPH2 [ 23 ]

ตัวรับ 5-HT 2Cทำหน้าที่ควบคุมการปล่อยและการเพิ่มขึ้นของโดปามีนนอกเซลล์เพื่อตอบสนองต่อยาหลายชนิด[ 24 ] [ 25 ]รวมถึงคาเฟอีนนิโคตินแอมเฟตามีนมอร์ฟีนโคเคนและอื่นๆ การต่อต้าน 5-HT 2Cจะเพิ่มการปล่อยโดปามีนเพื่อตอบสนองต่อยาที่ทำให้เกิดการเสพติด และสิ่งกระตุ้นโดปามีนหลายชนิด การรับประทานอาหาร ปฏิสัมพันธ์ทางสังคม และกิจกรรมทางเพศ ล้วนปล่อยโดปามีนออกมาโดยอยู่ภายใต้การยับยั้งของ 5-HT 2C การแสดงออกของ 5-HT 2C ที่เพิ่มขึ้น จะลดการปล่อยโดปามีนทั้งในกรณีที่มีและไม่มีสิ่งกระตุ้น

สภาวะที่เพิ่ม ระดับ ไซโตไคน์ในร่างกายมนุษย์อาจส่งผลให้การแสดงออกของยีน 5-HT 2Cในสมองเพิ่มขึ้น ซึ่งอาจเป็นความเชื่อมโยงระหว่างการติดเชื้อไวรัสและภาวะซึมเศร้าที่เกี่ยวข้อง การบำบัดด้วยไซโตไคน์แสดงให้เห็นว่าสามารถเพิ่มการแสดงออกของยีน 5-HT 2C ส่งผลให้กิจกรรมของตัวรับ 5-HT 2Cในสมอง เพิ่มขึ้น

ต่อมไร้ท่อ

เซโรโทนินมีส่วนเกี่ยวข้องกับการควบคุมฮอร์โมนของไฮโปทาลามัสและต่อมใต้ สมองทั้งในสภาวะปกติและสภาวะเครียด เช่นโปรแลคติน ฮอร์โมนอะดรีโนคอร์ติโคโทรปิก ( ACTH ) วาโซเพรสซินและออกซิโทซินโดยส่วนใหญ่ผ่านการทำงานของตัวรับชนิดย่อย 5-HT 2Aและ 5-HT 2C [ 26 ]ดังนั้น ตัวรับ 5-HT 2Cจึงเป็นตัวปรับการทำงานของแกนไฮโปทาลามัส-ต่อมใต้สมอง-ต่อมหมวกไต ( แกน HPA ) ที่สำคัญ [ 27 ]แกน HPA เป็นตัวควบคุมหลักของ การตอบสนองต่อความเครียดของระบบ ประสาทซิม พาเทติกเฉียบพลัน ที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองแบบสู้หรือหนีการกระตุ้นและการรบกวนของแกน HPA เป็นเวลานานส่งผลให้เกิดอาการซึมเศร้าและวิตกกังวลในภาวะทางจิตเวชหลายอย่าง

การกระตุ้นตัวรับ 5-HT 2Cนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของฮอร์โมนคอร์ติโคโทรปินรีลีสซิงฮอร์โมน ( CRH ) และ mRNA ของวาโซเพรสซินในนิวเคลียสพาราเวนทริคูลาร์ และโปรโอปิโอเมลานอคอร์ทินในต่อมใต้สมองส่วนหน้า ในหนูทดลอง ความเครียดจากการถูกจำกัด (ซึ่งอาจทำให้เกิดอาการซึมเศร้าหากเรื้อรัง) กระตุ้นการหลั่งโปรแลคติน ACTH วาโซเพรสซิน และออกซิโทซิน ซึ่งส่วนหนึ่งถูกควบคุมผ่านตัวรับ 5-HT 2C การตอบสนองในสภาวะต่างๆ เช่น ภาวะขาดน้ำหรือเลือดออก ทำให้ เกิด การปล่อยออกซิโทซินผ่านการตอบสนองของระบบเซโรโทนิน ซึ่งส่วนหนึ่งถูกควบคุมผ่าน 5-HT 2Cนอกจากนี้ การปล่อยวาโซเพรสซินในส่วนปลายเกี่ยวข้องกับการตอบสนองของระบบเซโรโทนิน ซึ่งส่วนหนึ่งถูกควบคุมผ่าน 5-HT 2C

การแสดงออกของตัวรับ 5-HT 2Cใน CNS ถูกควบคุมโดยฮอร์โมนเพศหญิงเอสตราไดออลและโปรเจสเตอโรน การรวมกันของฮอร์โมนเหล่านี้ทำให้ความเข้มข้นของตัวรับใน ฮิปโปแคมปัสส่วนล่าง ในหนู ลดลงและอาจส่งผลต่ออารมณ์ได้[ 28 ]

พันธุศาสตร์

มีการระบุโพลีมอร์ฟิซึมของมนุษย์จำนวนมากที่มีอิทธิพลต่อการแสดงออกของ 5-HT 2Cมีการเสนอความสัมพันธ์ที่สำคัญ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในส่วนที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติทางจิตเวช เช่น ภาวะซึมเศร้า โรคย้ำคิดย้ำทำ และภาวะที่เกี่ยวข้องกับความวิตกกังวล โพลีมอร์ฟิซึมยังมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อภาวะต่างๆ รวมถึงความผิดปกติจากการใช้สารเสพติดและโรคอ้วนมีข้อบ่งชี้ว่าการตัดต่อทางเลือกของตัวรับ 5-HT 2CถูกควบคุมโดยsnoRNAที่เรียกว่าSNORD115ซึ่งการลบยีนนี้เกี่ยวข้องกับ กลุ่ม อาการPrader–Willi [ 29 ] [ 30 ]เนื่องจากยีนของมนุษย์ตั้งอยู่ในโครโมโซม X เพศชายจึงมียีนเพียงสำเนาเดียว ในขณะที่เพศหญิงมีสองสำเนา ซึ่งหมายความว่าการกลายพันธุ์ในยีนจะส่งผลต่อฟีโนไทป์ของเพศชาย แม้ว่าอัลลีลนั้นจะเป็นแบบด้อยก็ตาม เนื่องจากผู้หญิงมีสำเนาของยีนสองชุด แต่มีเพียงอัลลีลเดียวเท่านั้นที่แสดงออกในแต่ละเซลล์ พวกเธอจึงมีลักษณะเป็นโมเสกของโพลีมอร์ฟิซึม ซึ่งหมายความว่ารูปแบบทางพันธุกรรมหนึ่งอาจพบได้มากในเนื้อเยื่อหนึ่ง และอีกรูปแบบหนึ่งอาจพบได้มากในเนื้อเยื่อที่แตกต่างกัน (เช่นเดียวกับความแปรผันทางพันธุกรรมอื่นๆ ที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X)

ลิแกนด์

อะโกนิสต์

ศัตรู

สารต้านฤทธิ์ที่เลือกออกฤทธิ์เฉพาะบริเวณรอบนอก

ตัวยับยั้งการทำงานแบบผกผัน

ตัวปรับอัลโลสเตอริกเชิงบวก

PAM ภายนอกของตัวรับเซโรโทนิน 5-HT 2Cได้แก่: [ 42 ]

ปฏิสัมพันธ์

พบว่าตัวรับ5 -HT 2C มีปฏิสัมพันธ์กับMPDZ [ 46 ] [ 47 ]

การแก้ไขอาร์เอ็นเอ

5HT2CR pre-mRNA สามารถเป็นเป้าหมายของการแก้ไข RNAได้[ 48 ]เป็นตัวรับเซโรโทนินเพียงตัวเดียวและเป็นสมาชิกเพียงตัวเดียวในกลุ่มตัวรับทรานส์เมมเบรน 7 ตัว (7TMRs) ที่ทราบว่ามีการแก้ไข ระดับการแก้ไขที่แตกต่างกันส่งผลให้เกิดผลกระทบที่หลากหลายต่อการทำงานของตัวรับ

พิมพ์

การแก้ไข RNA ที่เกิดขึ้นในpre-mRNAของ 5HT2CR คือการแก้ไขจากอะดีโนซีนเป็นอิโนซีน (A เป็น I)

การแก้ไข RNA จาก A เป็น I นั้นถูกเร่งปฏิกิริยาโดยเอนไซม์ตระกูลอะดีโนซีนดีอะมิเนสที่ออกฤทธิ์ต่อ RNA (ADARs) ซึ่งจำเพาะเจาะจงต่ออะดีโนซีนในบริเวณสายคู่ของพรี-เอ็มอาร์เอ็นเอ และเปลี่ยนอะดีโน ซีนเหล่านั้นให้เป็นอิโนซีน อิโนซีนจะถูกจดจำว่าเป็นกัวโนซีนโดยกลไกการแปลรหัสของเซลล์ ตระกูล ADAR มีสมาชิกสามตัว ได้แก่ ADARs 1–3 โดยADAR1และADAR2เป็นสมาชิกที่ออกฤทธิ์ทางเอนไซม์เพียงสองตัวเท่านั้น ส่วน ADAR3นั้นเชื่อว่ามีบทบาทในการควบคุมในสมอง ADAR1 และ ADAR2 พบได้ทั่วไปในเนื้อเยื่อต่างๆ ในขณะที่ ADAR3 พบเฉพาะในสมองเท่านั้น บริเวณสายคู่ของ RNA เกิดจากการจับคู่เบสระหว่างสารตกค้างในบริเวณใกล้เคียงกับตำแหน่งการแก้ไข โดยปกติแล้วสารตกค้างเหล่านั้นจะอยู่ในอินทรอนที่อยู่ใกล้เคียง แต่ก็อาจเป็นลำดับเอ็กซอนได้ บริเวณที่จับคู่กับบริเวณการแก้ไขเรียกว่าลำดับเสริมการแก้ไข (Editing Complementary Sequence หรือ ECS)

ADARs จับกับสารตั้งต้น dsRNA โดยตรงผ่านโดเมนการจับ RNA สองสาย หากเกิดการแก้ไขในลำดับรหัสพันธุกรรม อาจส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของโคดอน ซึ่งอาจนำไปสู่การแปลโปรตีนไอโซฟอร์มเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างโปรตีนหลัก ดังนั้น การแก้ไขจึงสามารถเปลี่ยนแปลงการทำงานของโปรตีนได้เช่นกัน การแก้ไข A เป็น I เกิดขึ้นในลำดับ RNA ที่ไม่ใช่รหัสพันธุกรรม เช่นอินทรอนบริเวณที่ไม่ถูกแปล (UTRs) LINEsและ SINEs (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Alu repeats) หน้าที่ของการแก้ไข A เป็น I ในบริเวณเหล่านี้เชื่อว่าเกี่ยวข้องกับการสร้างตำแหน่งเชื่อมต่อและการคงอยู่ของ RNA ในนิวเคลียส เป็นต้น

ที่ตั้ง

การแก้ไขเกิดขึ้นใน 5 ตำแหน่งที่อยู่ใกล้กันภายในเอ็กซอน 5 ซึ่งตรงกับลูปภายในเซลล์ที่สองของโปรตีนสุดท้าย ตำแหน่งเหล่านี้รู้จักกันในชื่อ A, B, C′ (เดิมเรียกว่า E), C และ D และคาดว่าจะเกิดขึ้นที่ตำแหน่งกรดอะมิโน 156, 158 และ 160 การเปลี่ยนแปลงของโคดอนหลายแบบสามารถเกิดขึ้นได้เนื่องจากการแก้ไขจาก A เป็น I ที่ตำแหน่งเหล่านี้ ส่งผลให้เกิด mRNA ที่แตกต่างกัน 32 แบบ ซึ่งนำไปสู่โปรตีนไอโซฟอร์มที่แตกต่างกัน 24 แบบ

  1. การเปลี่ยนไอโซลิวซีนเป็นวาลีน (I/V) ที่ตำแหน่งกรดอะมิโน 157,161
  2. การเปลี่ยนไอโซลิวซีนเป็นเมไทโอนีน (I/M) ที่ตำแหน่งกรดอะมิโน 157
  3. แอสปาร์เทตต่อเซรีน (N/S) ที่ 159
  4. แอสปาร์เทตเป็นแอสปาราจีน (N/D) ที่ 159
  5. การเปลี่ยนแอสปาราจีนเป็นไกลซีน (N/G) ที่ 159

การเปลี่ยนแปลงโคดอนเหล่านี้ซึ่งอาจเกิดขึ้นเนื่องจากการแก้ไข A เป็น I ที่ไซต์เหล่านี้สามารถนำไปสู่ ​​mRNA ที่แตกต่างกันได้สูงสุด 32 รูปแบบ ซึ่งนำไปสู่โปรตีนไอโซฟอร์มที่แตกต่างกัน 24 รูปแบบ จำนวนโปรตีนไอโซฟอร์มมีน้อยกว่า 32 เนื่องจากกรดอะมิโนบางชนิดถูกเข้ารหัสโดยโคดอนมากกว่าหนึ่งตัว[ 49 ]ไซต์การแก้ไขอีกไซต์หนึ่งคือไซต์ F ยังถูกระบุตำแหน่งในลำดับเสริมของเอ็กซอน (ECS) ของอินทรอน 5 ด้วย[ 50 ] ECS ที่จำเป็นสำหรับการสร้างโครงสร้าง RNA สองสายนั้นพบได้ภายในอินทรอน 5 [ 48 ]

การอนุรักษ์

การแก้ไข RNA ของตัวรับนี้เกิดขึ้นที่ 4 ตำแหน่งในหนู[ 48 ]การแก้ไขยังเกิดขึ้นในหนูเมาส์ด้วย[ 51 ]การสาธิตการแก้ไข RNA ครั้งแรกในหนู[ 48 ]ไอโซฟอร์มที่เด่นในสมองหนูคือ VNV ซึ่งแตกต่างจากชนิดที่พบได้บ่อยที่สุดในมนุษย์[ 48 ] [ 52 ]ลำดับเสริมของการแก้ไขเป็นที่ทราบกันว่ามีการอนุรักษ์ไว้ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม

ระเบียบข้อบังคับ

ตัวรับ 5-HT 2cเป็นตัวรับเซโรโทนินเพียงตัวเดียวที่ได้รับการแก้ไข แม้ว่าจะมีลำดับที่คล้ายคลึงกันกับสมาชิกในกลุ่มอื่น ๆ ก็ตาม[ 52 ] 5HT2CR แตกต่างออกไปเนื่องจากมีการทำซ้ำแบบกลับด้านที่ไม่สมบูรณ์ที่ปลายเอ็กซอน 5 และจุดเริ่มต้นของอินทรอน 5 ทำให้เกิดการสร้าง RNA duplex ที่สร้าง dsRNA ที่ ADARs ต้องการสำหรับการแก้ไข การหยุดชะงักของการทำซ้ำแบบกลับด้านนี้แสดงให้เห็นว่าจะหยุดการแก้ไขทั้งหมด[ 48 ]ไอโซฟอร์ม mRNA ของ 5HT2CR ที่แตกต่างกันมีการแสดงออกที่แตกต่างกันไปทั่วสมอง แต่ไม่ได้ตรวจพบทั้งหมด 24 ไอโซฟอร์ม อาจเนื่องมาจากการแสดงออกเฉพาะเนื้อเยื่อหรือการแก้ไขความถี่ต่ำของชนิดใดชนิดหนึ่ง ไอโซฟอร์มเหล่านั้นที่ไม่แสดงออกเลยหรือแสดงออกในความถี่ต่ำมากจะเชื่อมโยงกันโดยการแก้ไขเฉพาะที่ไซต์ C' และ/หรือไซต์ B แต่ไม่ใช่ที่ไซต์ A ตัวอย่างบางส่วนของความแตกต่างในความถี่ของการแก้ไขและไซต์ที่แก้ไขในส่วนต่างๆ ของสมองมนุษย์ของ 5HT2CR ได้แก่ ความถี่ของการแก้ไขต่ำในซีรีเบลลัมและการแก้ไขเกือบทั้งหมดอยู่ที่ไซต์ D ในขณะที่ในฮิปโปแคมปัสความถี่ของการแก้ไขจะสูงกว่าโดยไซต์ A เป็นไซต์การแก้ไขหลัก ไซต์ C' พบว่ามีการแก้ไขเฉพาะในทาลามัสเท่านั้น ไอโซฟอร์มที่พบบ่อยที่สุดในสมองมนุษย์คือไอโซฟอร์ม VSV [ 49 ] [ 52 ] [ 53 ]

หนูที่ถูกน็อคเอาท์และการศึกษาอื่นๆ ได้ถูกนำมาใช้เพื่อตรวจสอบว่าเอนไซม์ ADAR ใดมีส่วนเกี่ยวข้องในการแก้ไข การแก้ไขที่ไซต์ A และ B ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเกิดจากการแก้ไขของ ADAR1 [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]นอกจากนี้ เนื่องจากการแสดงออกของ ADAR1 เพิ่มขึ้นเมื่อตอบสนองต่อการมีอยู่ของอินเตอร์เฟรอน α จึงสังเกตได้ว่าการแก้ไขที่ไซต์ A และ B ก็เพิ่มขึ้นเช่นกันเนื่องจากสิ่งนี้[ 54 ]ไซต์ C' และ D ต้องการ ADAR2 และการแก้ไขจะลดลงเมื่อมี ADAR1 โดยการแก้ไขไซต์ C' พบเฉพาะในหนูที่ถูกน็อคเอาท์ ADAR1 สองตัว[ 57 ]ไซต์ C ได้รับการแสดงให้เห็นว่าส่วนใหญ่ถูกแก้ไขโดย ADAR2 แต่เมื่อมีการแสดงออกของ ADAR1 ที่เพิ่มขึ้น จะมีการเพิ่มขึ้นของการแก้ไขไซต์นี้ และการมีอยู่ของเอนไซม์ยังสามารถส่งผลให้เกิดการแก้ไขที่จำกัดในหนูที่ถูกน็อคเอาท์ ADAR 2 [ 54 ] [ 57 ]สิ่งนี้แสดงให้เห็นว่าต้องมีปฏิสัมพันธ์บางรูปแบบระหว่างเอนไซม์แก้ไข A ถึง I ทั้งสองชนิด นอกจากนี้ ปฏิสัมพันธ์ดังกล่าวและการแสดงออกของ ADAR ที่จำเพาะต่อเนื้อเยื่อ อาจอธิบายถึงความหลากหลายของรูปแบบการแก้ไขในบริเวณต่างๆ ของสมองได้

ผลที่ตามมา

ประการที่สอง รูปแบบการแก้ไขจะควบคุมปริมาณของ mRNA 5-HT2CR ที่นำไปสู่การแสดงออกของโปรตีนแบบเต็มความยาวผ่านการปรับเปลี่ยนการเลือกตำแหน่งการเชื่อมต่อแบบทางเลือก 76,77 ในบรรดาตำแหน่งผู้ให้การเชื่อมต่อแบบทางเลือกสามตำแหน่ง (GU1 ถึง GU3; รูปที่ 4C) GU2 เป็นตำแหน่งเดียวที่สร้าง mRNA ที่สมบูรณ์เพื่อผลิตโปรตีน 5-HT2CR ที่ทำงานได้แบบเต็มความยาว pre-mRNA ที่ไม่ได้รับการแก้ไขมักจะถูกเชื่อมต่อที่ตำแหน่ง GU1 ส่งผลให้เกิดโปรตีนที่ถูกตัดทอนและไม่ทำงานหากถูกแปล 76,77 อย่างไรก็ตาม pre-mRNA ส่วนใหญ่ที่ได้รับการแก้ไขมากกว่าหนึ่งตำแหน่งจะถูกเชื่อมต่อที่ GU2 77 ดังนั้น เมื่อการแก้ไขไม่มีประสิทธิภาพ การเชื่อมต่อที่เพิ่มขึ้นที่ GU1 อาจทำหน้าที่เป็นกลไกควบคุมเพื่อลดการสังเคราะห์ 5-HT2CR-INI และจำกัดการตอบสนองของเซโรโทนิน ประการที่สาม การแก้ไข RNA ควบคุมผลลัพธ์ทางสรีรวิทยาขั้นสุดท้ายของตัวรับที่ทำงานอย่างต่อเนื่องโดยส่งผลต่อการแสดงออกของ 5-HT2CR บนพื้นผิวเซลล์ 5-HT2CR-VGV ซึ่งแสดงระดับกิจกรรมอย่างต่อเนื่องที่ต่ำที่สุด จะถูกแสดงออกอย่างเต็มที่บนพื้นผิวเซลล์ภายใต้สภาวะพื้นฐานและถูกนำเข้าสู่เซลล์อย่างรวดเร็วเมื่อมีตัวกระตุ้น 78 นอกจากนี้ ในหลอดทดลอง LSD แสดงกิจกรรมที่น้อยมากกับไอโซฟอร์มนี้[ 58 ]ในทางตรงกันข้าม 5-HT2CR-INI จะถูกนำเข้าสู่เซลล์อย่างต่อเนื่องและสะสมอยู่ในเอนโดโซม 78

โครงสร้าง

ดังที่กล่าวไว้ การแก้ไขส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโคดอนหลายรายการ ตำแหน่งการแก้ไขพบได้ในโดเมนภายในเซลล์ที่สองของโปรตีน ซึ่งเป็นโดเมนการเชื่อมต่อโปรตีน G ของตัวรับด้วย ดังนั้น การแก้ไขตำแหน่งเหล่านี้สามารถส่งผลต่อความสัมพันธ์ของตัวรับต่อการจับกับโปรตีน G ได้[ 48 ]

การทำงาน

การแก้ไขส่งผลให้ความสัมพันธ์กับโปรตีน G เฉพาะลดลง ซึ่งส่งผลต่อการส่งสัญญาณภายในผ่านตัวส่งสัญญาณรอง (ระบบส่งสัญญาณฟอสโฟลิเพสซี) ไอโซฟอร์มที่ได้รับการแก้ไขอย่างสมบูรณ์ VGV ลดความแรงของ 5-HT การจับคู่โปรตีน G และการจับกับตัวกระตุ้นลงอย่างมาก เมื่อเทียบกับไอโซฟอร์มโปรตีนที่ไม่ได้แก้ไข INI 72–76 หลักฐานส่วนใหญ่เกี่ยวกับผลของการแก้ไขต่อการทำงานมาจากการวัดกิจกรรมของตัวรับ การจับกับลิแกนด์รังสี และการศึกษาการทำงาน ผลยับยั้งมีความเชื่อมโยงกับขอบเขตของการแก้ไข ไอโซฟอร์มที่มีระดับการแก้ไขสูงกว่าต้องการเซโรโทนินในระดับที่สูงกว่าเพื่อกระตุ้นเส้นทางฟอสโฟลิเพสซี รูปแบบ INI ที่ไม่ได้แก้ไขมีแนวโน้มที่จะเกิดไอโซเมอไรเซชันเป็นรูปแบบที่ใช้งานได้ซึ่งสามารถโต้ตอบกับโปรตีน G ได้ง่ายกว่า สิ่งนี้บ่งชี้ว่าการแก้ไข RNA ในที่นี้อาจเป็นกลไกในการควบคุมความตื่นตัวของเซลล์ประสาทโดยการทำให้การส่งสัญญาณของตัวรับมีเสถียรภาพ[ 48 ] [ 52 ]

เชื่อกันว่าการแก้ไขยังทำหน้าที่ในการแสดงออกของตัวรับชนิดย่อยบนพื้นผิวเซลล์ VGV ที่ได้รับการแก้ไขอย่างสมบูรณ์ซึ่งมีระดับกิจกรรมคงที่ต่ำที่สุด จะถูกแสดงออกอย่างสมบูรณ์ที่พื้นผิวเซลล์ ในขณะที่ INI ที่ไม่ได้แก้ไขจะถูกนำเข้าสู่ภายในและสะสมอยู่ในเอนโดโซม[ 59 ]

การแก้ไขยังเชื่อว่ามีอิทธิพลต่อการต่อเชื่อมด้วย มีไอโซฟอร์มที่ต่อเชื่อมกันสามแบบที่แตกต่างกันของตัวรับ การแก้ไขจะควบคุมปริมาณของ mRNA 5HT2CR ซึ่งนำไปสู่การแปลโปรตีนที่มีความยาวเต็มโดยการเลือกไซต์การต่อเชื่อมแบบทางเลือก t76,77 ไซต์การต่อเชื่อมเหล่านี้เรียกว่า Gu1, Gu2, GU3 เฉพาะการต่อเชื่อมที่ไซต์ GU2 เท่านั้นที่ส่งผลให้เกิดการแปลตัวรับที่มีความยาวเต็ม ในขณะที่การแก้ไขที่ GU1 เป็นที่ทราบกันว่าส่งผลให้เกิดการแปลโปรตีนที่สั้นลง เชื่อกันว่านี่เป็นกลไกการควบคุมเพื่อลดปริมาณของไอโซฟอร์ม INI ที่ไม่ได้รับการแก้ไขเพื่อจำกัดการตอบสนองของเซโรโทนินเมื่อการแก้ไขไม่มีประสิทธิภาพ pre-mRNA ส่วนใหญ่ที่ได้รับการแก้ไขจะถูกต่อเชื่อมที่ไซต์ GU2 [ 50 ] [ 53 ]

การควบคุมที่ผิดปกติ

ตัวรับเซโรโทนินมักเชื่อมโยงกับพยาธิสภาพของสภาวะทางจิตของมนุษย์หลายอย่าง เช่น โรคจิตเภท โรควิตกกังวล โรคอารมณ์สองขั้ว และโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรง[ 60 ]มีการศึกษาทดลองหลายครั้งเกี่ยวกับผลกระทบของรูปแบบการแก้ไขทางเลือกของ 5HT2CR และสภาวะเหล่านี้ โดยมีผลลัพธ์ที่หลากหลาย โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่เกี่ยวข้องกับโรคจิตเภท[ 61 ]บางการศึกษาพบว่ามีการเพิ่มขึ้นของการแก้ไข RNA ที่ไซต์ A ในผู้ที่ฆ่าตัวตายจากโรคซึมเศร้า[ 12 ] [ 61 ]พบว่าการแก้ไขไซต์ E เพิ่มขึ้นในบุคคลที่เป็นโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรง[ 62 ]ในแบบจำลองหนู การเพิ่มขึ้นนี้ยังพบได้และสามารถย้อนกลับได้ด้วยฟลูออกเซทีน โดยมีข้อเสนอแนะว่าการแก้ไขไซต์ E อาจเชื่อมโยงกับโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรง[ 63 ] [ 64 ]

ดูเพิ่มเติม

  • ตำแหน่งจีโนมของยีน HTR2Cในมนุษย์และรายละเอียดของยีนHTR2C ใน UCSC Genome Browser
  • ภาพรวมของข้อมูลโครงสร้างทั้งหมดที่มีอยู่ในPDBสำหรับUniProt : P28335 (ตัวรับ 5-ไฮดรอกซีไตรปตามีน 2C) ที่PDBe- KB

อ่านเพิ่มเติม

  • Niswender CM, Sanders-Bush E, Emeson RB (ธันวาคม 1998). "การระบุและลักษณะเฉพาะของเหตุการณ์การแก้ไข RNA ภายในตัวรับ 5-HT2C" Annals of the New York Academy of Sciences . 861 (1): 38– 48. Bibcode : 1998NYASA.861...38N . doi : 10.1111/j.1749-6632.1998.tb10171.x . PMID  9928237 . S2CID  25127011 .
  • Hoyer D, Hannon JP, Martin GR (เมษายน 2545). "ความหลากหลายทางโมเลกุล เภสัชวิทยา และการทำงานของตัวรับ 5-HT" เภสัชวิทยา ชีวเคมี และพฤติกรรม 71 ( 4): 533– 554. doi : 10.1016/S0091-3057(01)00746-8 . PMID  11888546 . S2CID  25543069 .
  • Raymond JR, Mukhin YV, Gelasco A , Turner J, Collinsworth G, Gettys TW และคณะ (2002). "กลไกที่หลากหลายของการส่งสัญญาณของตัวรับเซโรโทนิน". เภสัชวิทยาและการบำบัด92 ( 2– 3): 179– 212. doi : 10.1016/S0163-7258(01)00169-3 . PMID  11916537 .
  • ฟาน โอเคเลน ดี, ลุยเทน WH, เลย์เซน JE (เมษายน 2546) "ตัวรับ 5-HT2A และ 5-HT2C และคุณสมบัติการควบคุมที่ผิดปกติ" วิทยาศาสตร์ชีวภาพ . 72 (22): 2429– 2449. ดอย : 10.1016/S0024-3205(03)00141-3 . PMID12650852  .​
  • Reynolds GP, Templeman LA, Zhang ZJ (กรกฎาคม 2548). "บทบาทของโพลีมอร์ฟิซึมของตัวรับ 5-HT2C ในเภสัชพันธุศาสตร์ของการรักษาด้วยยาต้านโรคจิต" Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry . 29 (6): 1021– 1028. doi : 10.1016/j.pnpbp.2005.03.019 . PMID  15953671 . S2CID  30964513 .
  • Millan MJ (2006). "ตัวรับเซโรโทนิน 5-HT2C เป็นเป้าหมายในการรักษาภาวะซึมเศร้าและวิตกกังวล: เน้นกลยุทธ์การรักษาแบบใหม่" Therapie . 60 (5): 441– 460. doi : 10.2515/therapie:2005065 . PMID  16433010 .
  • มิลาโตวิช เอ, เซียห์ ซีแอล, โบนามินิโอ จี, เทค็อตต์ แอล, จูเลียส ดี, ฟร็องเก้ ยู (ธันวาคม 1992) ยีน Serotonin receptor 1c ที่กำหนดให้กับโครโมโซม X ในมนุษย์ (แบนด์ q24) และเมาส์ (แบนด์ D-F4) อณูพันธุศาสตร์มนุษย์ . 1 (9): 681– 684. ดอย : 10.1093/hmg/1.9.681 . PMID1302605  .​
  • Saltzman AG, Morse B, Whitman MM, Ivanshchenko Y, Jaye M, Felder S (ธันวาคม 1991). "การโคลนนิ่งซับไทป์ของตัวรับเซโรโทนิน 5-HT2 และ 5-HT1C ของมนุษย์" Biochemical and Biophysical Research Communications . 181 (3): 1469– 1478. doi : 10.1016/0006-291X(91)92105-S . PMID  1722404 .
  • Lappalainen J, Zhang L, Dean M, Oz M, Ozaki N, Yu DH และคณะ (พฤษภาคม 1995). "การระบุ การแสดงออก และเภสัชวิทยาของการแทนที่ Cys23-Ser23 ในยีนตัวรับ 5-HT2c ของมนุษย์ (HTR2C)" Genomics . 27 ( 2): 274– 279. doi : 10.1006/geno.1995.1042 . PMID  7557992 .
  • Tecott LH, Sun LM, Akana SF, Strack AM, Lowenstein DH, Dallman MF และคณะ (เมษายน 1995). "ความผิดปกติในการกินและโรคลมชักในหนูที่ขาดตัวรับเซโรโทนิน 5-HT2c" Nature . 374 (6522): 542– 546. Bibcode : 1995Natur.374..542T . doi : 10.1038/374542a0 . PMID  7700379 . S2CID  4368727 .
  • Stam NJ, Vanderheyden P, van Alebeek C, Klomp J, de Boer T, van Delft AM, และคณะ (พฤศจิกายน 2537). "การจัดระเบียบจีโนมและการแสดงออกทางการทำงานของยีนที่เข้ารหัสตัวรับ serotonin 5-HT2C ของมนุษย์" วารสารเภสัชวิทยายุโรป . 269 ​​(3): 339– 348. ดอย : 10.1016/0922-4106(94)90042-6 . PMID  7895773 .
  • Xie E, Zhu L, Zhao L, Chang LS (สิงหาคม 1996). "ตัวรับเซโรโทนิน 5-HT2C ของมนุษย์: cDNA ที่สมบูรณ์ โครงสร้างจีโนม และตัวแปรการตัดต่อทางเลือก" Genomics . 35 (3): 551– 561. doi : 10.1006/geno.1996.0397 . PMID  8812491 .
  • Burns CM, Chu H, Rueter SM, Hutchinson LK, Canton H, Sanders-Bush E และคณะ (พฤษภาคม 1997). "การควบคุมการเชื่อมต่อโปรตีน G ของตัวรับเซโรโทนิน-2C โดยการแก้ไข RNA" Nature . 387 (6630): 303– 308. Bibcode : 1997Natur.387..303B . doi : 10.1038/387303a0 . PMID  9153397 . S2CID  4247011 .
  • Brennan TJ, Seeley WW, Kilgard M, Schreiner CE, Tecott LH (สิงหาคม 1997). "อาการชักที่เกิดจากเสียงในหนูที่กลายพันธุ์ตัวรับเซโรโทนิน 5-HT2c" Nature Genetics . 16 (4): 387– 390. doi : 10.1038/ng0897-387 . PMID  9241279 . S2CID  21333874 .
  • Ullmer C, Schmuck K, Figge A, Lübbert H (มีนาคม 1998). "การโคลนและลักษณะ เฉพาะของ MUPP1 โปรตีนโดเมน PDZ ใหม่" FEBS Letters . 424 ( 1– 2): 63– 68. Bibcode : 1998FEBSL.424...63U . doi : 10.1016/S0014-5793(98)00141-0 . PMID  9537516 .
  • Samochowiec J, Smolka M, Winterer G, Rommelspacher H, Schmidt LG, Sander T (เมษายน 1999). "การวิเคราะห์ความสัมพันธ์ระหว่างโพลีมอร์ฟิซึมการแทนที่ Cys23Ser ของยีนตัวรับ 5-HT2c ของมนุษย์และความไวเกินของเซลล์ประสาท" American Journal of Medical Genetics . 88 (2): 126– 130. doi : 10.1002/(SICI)1096-8628(19990416)88:2<126::AID-AJMG6>3.0.CO;2-M . PMID  10206230 .
  • Cargill M, Altshuler D, Ireland J, Sklar P, Ardlie K, Patil N และคณะ (กรกฎาคม 1999). "การจำแนกลักษณะของโพลีมอร์ฟิซึมแบบนิวคลีโอไทด์เดี่ยวในบริเวณรหัสของยีนมนุษย์" Nature Genetics . 22 (3): 231– 238. doi : 10.1038/10290 . PMID  10391209 . S2CID  195213008 .
  • Marshall SE, Bird TG, Hart K, Welsh KI (ธันวาคม 1999). "แนวทางที่เป็นเอกภาพในการวิเคราะห์ความแปรผันทางพันธุกรรมในเส้นทางเซโรโทนิน" American Journal of Medical Genetics . 88 (6): 621– 627. doi : 10.1002/(SICI)1096-8628(19991215)88:6<621::AID-AJMG9>3.0.CO;2-H . PMID  10581480 .
  • Backstrom JR, Price RD, Reasoner DT, Sanders-Bush E (สิงหาคม 2000). "การลบโมทีฟการจดจำ PDZ ของตัวรับเซโรโทนิน 5-HT2C ป้องกันการฟอสโฟรีเลชันของตัวรับและทำให้การตอบสนองต่อตัวรับกลับมาไวต่อการกระตุ้นล่าช้า"วารสารชีวเคมี 275 ( 31): 23620– 23626. doi : 10.1074/jbc.M000922200 . PMID  10816555 .

บทความนี้ได้นำข้อความจากหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกาด้านการแพทย์ มา ใช้ ซึ่งเป็นข้อมูลสาธารณะ

ดึงข้อมูลมาจาก " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=5-HT2C_receptor&oldid=1359901430 "

สรุปเนื้อหา

ข้อมูลสำคัญจากบทความ

ข้อมูลสำคัญเกี่ยวกับ ตัวรับ5-HT 2C

ตัว รับ 5-HT 2C เป็นตัวรับย่อยของ ตัวรับ 5-HT2 ที่จับกับ สารสื่อ ประสาท เซโรโทนิน (5-ไฮดรอกซีทริปตามีน, 5-HT) เช่นเดียวกับตัวรับ 5-HT2 ทั้งหมด มันเป็น ตัวรับที่เชื่อมต่อกับโปรตีน...

โครงสร้าง

ที่พื้นผิวเซลล์ ตัวรับมีอยู่เป็น โฮโมไดเมอร์ [ 6 ] โครงสร้าง ผลึกเป็นที่รู้จักตั้งแต่ปี 2018 [ 7 ]

การกระจาย

ตัวรับ 5-HT 2C ส่วนใหญ่อยู่ในคอ รอยด์เพล็กซัส [ 8 ] และ ในหนูยังพบในบริเวณสมองอื่นๆ อีกหลายแห่งที่มีความเข้มข้นสูง รวมถึงบางส่วนของ ฮิปโปแคมปัส นิวเคลียสรับกลิ่นด้านหน้า ซับ สแตน เซีย ไนกรา นิวเคลียส ก้านสมอง หลายแห่ง อะมิกดา ลา นิวเคลียสซับทาลามิก และ ฮา เบ...

การทำงาน

ตัวรับ 5-HT 2C เป็นหนึ่งในตำแหน่งการจับของ เซโรโทนิน จำนวนมาก การกระตุ้นตัวรับนี้โดยเซโรโทนินจะยับยั้ง การปล่อย โดปามีน และ นอร์เอพิเนฟริน ในบางบริเวณของสมอง [ 10 ]