อะไมลอยด์เป็นกลุ่มของโปรตีนที่มีลักษณะเป็น เส้นใย ขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางโดยทั่วไป 7–13 นาโนเมตรมีโครงสร้างทุติยภูมิแบบβ-sheet (เรียกว่า cross-β) และสามารถย้อมติดสีได้ด้วยสีย้อมบางชนิด เช่นคองโกเรด [ ^{1 ] ใน}ร่างกายมนุษย์อะไมลอยด์มีความเชื่อมโยงกับการเกิดโรคต่างๆ^{[ 2 ]} อะไมลอยด์ที่ ก่อโรคจะเกิดขึ้นเมื่อโปรตีนที่เคยแข็งแรงสูญเสียโครงสร้างและหน้าที่ทางสรีรวิทยา ตามปกติ ( การพับตัวผิดปกติ ) และก่อตัวเป็นเส้นใยสะสมภายในและรอบๆ เซลล์ กระบวนการพับตัวผิดปกติและการสะสมของโปรตีนเหล่านี้จะรบกวนการทำงานปกติของเนื้อเยื่อและอวัยวะ

อะไมลอยด์ดังกล่าวมีความเกี่ยวข้องกับ (แต่ไม่จำเป็นต้องเป็นสาเหตุของ) โรคของมนุษย์มากกว่า 50 โรค^{[ 2 ] [ 3 ]} รวมถึงโรค อะไมลอยโดซิสและอาจมีบทบาทในโรคทางระบบประสาทเสื่อมบาง ชนิด ^{[ 2 ] [ 4 ]}โรคเหล่านี้บางส่วนเกิดขึ้นแบบสุ่ม และมีเพียงไม่กี่กรณีที่เป็นแบบครอบครัวบางส่วนเป็นแบบครอบครัวเท่านั้น บางส่วนเกิดจากการรักษาทางการแพทย์พรีออนเป็น รูปแบบ การติดเชื้อของอะไมลอยด์ที่สามารถทำหน้าที่เป็นแม่แบบในการเปลี่ยนรูปแบบที่ไม่ติดเชื้ออื่นๆ^{[ 5 ]}อะไมลอยด์อาจมีหน้าที่ทางชีวภาพปกติได้เช่นกัน ตัวอย่างเช่น ในการสร้าง ฟิ มเบรียในแบคทีเรียบางสกุลการส่งผ่านลักษณะทางพันธุกรรมในเชื้อรา รวมถึงการสะสมเม็ดสีและการปล่อยฮอร์โมนในมนุษย์^{[ 6 ]}

อะไมลอยด์เป็นที่ทราบกันว่าเกิดขึ้นจากโปรตีนหลายชนิด^{[ 2 ] [ 7 ]} โดยทั่วไปแล้วสาย โซ่โพลีเปป ไทด์ เหล่านี้จะสร้าง โครงสร้าง เบต้าชีทที่รวมตัวกันเป็นเส้นใยยาว อย่างไรก็ตาม โพลีเปปไทด์ที่เหมือนกันสามารถพับเป็นโครงสร้างอะไมลอยด์ที่แตกต่างกันได้หลายแบบ^{[ 8 ]}ความหลากหลายของโครงสร้างอาจนำไปสู่โรคพรีออน ในรูปแบบต่างๆ ^{[ 6 ]}

โครงสร้างทุติยภูมิที่ผิดปกติชื่อα sheetได้รับการเสนอให้เป็นส่วนประกอบที่เป็นพิษของโปรตีนตั้งต้นอะไมลอยด์^{[ 9 ]}แต่แนวคิดนี้ยังไม่ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางในปัจจุบัน

ชื่ออะไมลอยด์มาจากการระบุผิดพลาดในช่วงแรกโดยรูดอล์ฟ วิร์โชว์ว่าสารดังกล่าวเป็นแป้ง ( amylumในภาษาละตินจากภาษากรีกโบราณ : ἄμυλον , โรมันไนซ์ :  amylon ) โดยอาศัย เทคนิค การย้อมสีไอโอดีน แบบหยาบๆ ในช่วงหนึ่ง ชุมชนวิทยาศาสตร์ได้ถกเถียงกันว่าคราบอะไมลอยด์เป็น คราบ ไขมันหรือ คราบ คาร์โบไฮเดรตจนกระทั่งในที่สุดก็พบ (ในปี 1859) ว่าแท้จริงแล้วเป็นคราบของสารโปรตีนที่มีลักษณะคล้ายอัลบู มิน ^{[ 10 ]}

• นิยาม ทางพยาธิวิทยาแบบดั้งเดิมของอะไมลอยด์คือการสะสมของเส้นใยโปรตีนนอกเซลล์ที่มีโครงสร้างทุติยภูมิแบบ β-sheet และระบุได้จากการหักเหของแสง สีเขียวอมฟ้า เมื่อย้อมด้วยคองโกเรดภายใต้แสงโพลาไรซ์การสะสมเหล่านี้มักจะดึงดูดน้ำตาลต่างๆ และส่วนประกอบอื่นๆ เช่นส่วนประกอบเซรัมอะไมลอยด์ Pส่งผลให้เกิดโครงสร้างที่ซับซ้อนและบางครั้งก็ไม่เป็นเนื้อเดียวกัน^{[ 11 ]}เมื่อเร็วๆ นี้ นิยามนี้ถูกตั้งคำถาม เนื่องจากมีการสังเกตพบอะไมลอยด์ชนิดคลาสสิกบางชนิดในตำแหน่งภายในเซลล์อย่างชัดเจน^{[ 12 ]}
• คำจำกัดความ ทางชีวฟิสิกส์ที่ใหม่กว่านั้นกว้างกว่า โดยรวมถึงพอลิเปปไทด์ใดๆ ที่เกิดพอลิเมอไรเซชันเพื่อสร้างโครงสร้างครอส-เบตาทั้งในร่างกายหรือนอกร่างกายภายในหรือภายนอกเซลล์นักจุลชีววิทยานักชีวเคมีนักชีวฟิสิกส์นักเคมีและนักฟิสิกส์ส่วนใหญ่ได้นำคำจำกัดความนี้มาใช้^{[ 13 ] [ 14 ]}ซึ่งนำไปสู่ความขัดแย้งบางประการในชุมชนชีววิทยาเกี่ยวกับประเด็นทางภาษา

จนถึงปัจจุบันมีการค้นพบโปรตีน ของมนุษย์ 37 ชนิดที่ก่อตัวเป็นอะไมลอยด์ใน พยาธิสภาพและเกี่ยวข้องกับโรค ที่กำหนดไว้อย่าง ชัดเจน^{[ 2 ]}สมาคมอะไมลอยโดซิสระหว่างประเทศจำแนกเส้นใยอะไมลอยด์และโรคที่เกี่ยวข้องตามโปรตีนที่เกี่ยวข้อง (ตัวอย่างเช่น ATTR เป็นกลุ่มโรคและเส้นใยที่เกี่ยวข้องซึ่งเกิดจากTTR ) ^{[ 3 ]}ตารางแสดงอยู่ด้านล่าง

มีการระบุตัวอย่างมากมายของอะไมลอยด์ที่ไม่ก่อให้เกิดโรคซึ่งมีบทบาททางสรีรวิทยาที่ชัดเจนในสิ่งมีชีวิตต่างๆ รวมถึงมนุษย์สิ่งเหล่านี้อาจเรียกว่าอะไมลอยด์เชิงฟังก์ชันหรือเชิงสรีรวิทยาหรืออะไมลอยด์ดั้งเดิม^{[ 25 ] [ 26 ] [ 2 ]}

• อะไมลอยด์เชิงฟังก์ชันในมนุษย์ (Homo sapiens ):
  • โดเมนภายในลูเมนของโปรตีนเมลาโนไซต์PMEL ^{[ 27 ]}
  • ฮอร์โมนเปปไทด์/โปรตีนที่เก็บไว้ในรูปของอะไมลอยด์ภายในเม็ดสารคัดหลั่งของต่อมไร้ท่อ^{[ 28 ]}
  • โปรตีนไคเนสเซริน/ทรีโอนีนที่ทำปฏิกิริยากับตัวรับ 1/3 ( RIP1 / RIP3 ) ^{[ 29 ]}
  • ชิ้นส่วนของกรดฟอสฟาเตสต่อมลูกหมากและเซเมโนเจลิน^{[ 30 ]}
• อะไมลอยด์ที่มีฟังก์ชันการทำงานในสิ่งมีชีวิตอื่นๆ:
  • เส้นใยเคอร์ลีผลิตโดยE. coli , Salmonellaและสมาชิกอื่นๆ อีกเล็กน้อยของEnterobacteriales (Csg) องค์ประกอบทางพันธุกรรม ( โอเปรอน ) ที่เข้ารหัสระบบเคอร์ลีมีการแพร่กระจายทางวิวัฒนาการและสามารถพบได้ในไฟลัมแบคทีเรียอย่างน้อยสี่ไฟลัม^{[ 31 ]}ซึ่งบ่งชี้ว่าแบคทีเรียจำนวนมากอาจแสดงเส้นใยเคอร์ลี
  • GvpA ก่อตัวเป็นผนังของถุงก๊าซ บางชนิด เช่น ออร์แกเนลล์ลอยตัวของอาร์เคียและยูแบคทีเรียในน้ำ^{[ 32 ]}
  • เส้นใย Fap ในPseudomonas สายพันธุ์ต่างๆ ^{[ 33 ] [ 34 ]}
  • แชปลินจากStreptomyces coelicolor ^{[ 35 ]}
  • สไปโดรินจากTrichonephila edulis ( แมงมุม ) ( ใยแมงมุม ) ^{[ 36 ]}
  • ไฮโดรโฟบินจากNeurospora crassaและเชื้อราอื่นๆ^{[ 37 ]}
  • โปรตีนยึดเกาะเซลล์เชื้อราก่อตัวเป็นบริเวณอะไมลอยด์บนพื้นผิวเซลล์ที่มีความแข็งแรงในการยึดเกาะเพิ่มขึ้นอย่างมาก^{[ 38 ] [ 39 ]}
  • ฟิล์มชีวภาพสิ่งแวดล้อมตามการย้อมสีด้วยสีย้อมและแอนติบอดีเฉพาะอะไมลอยด์^{[ 40 ]}
  • ปลอกรูปท่อที่ห่อหุ้ม เส้นใย Methanosaeta thermophila ^{[ 41 ]}
• อะไมลอยด์เชิงฟังก์ชันที่ทำหน้าที่เสมือนพรีออน
  • พรีออนของยีสต์หลายชนิดมีพื้นฐานมาจากอะไมลอยด์ที่ก่อให้เกิดการติดเชื้อ เช่น [PSI+] ( Sup35p ); [URE3] ( Ure2p ); [PIN+] หรือ [RNQ+] (Rnq1p); [SWI1+] (Swi1p) และ [OCT8+] (Cyc8p)
  • Prion HET-s จากPodospora anserina ^{[ 42 ]}
  • ไอโซฟอร์มเฉพาะเซลล์ประสาทของ CPEB จากAplysia californica (หอยทากทะเล) ^{[ 43 ]}

อะไมลอยด์เกิดจากเส้นใยยาวที่ไม่แตกแขนง ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือโครงสร้างทุติยภูมิแบบแผ่นเบต้า (β-sheet ) ที่ยืดออก โดยที่สายเบต้า แต่ละสาย (β-strands) (ลูกศรสีในรูปด้านข้าง) เรียงตัวในทิศทางตั้งฉากกับแกนยาวของเส้นใย โครงสร้างดังกล่าวเรียกว่าโครงสร้างแบบครอสเบต้า (cross-β structure) เส้นใยแต่ละเส้นอาจมีความกว้าง 7–13 นาโนเมตร และ ยาวไม่กี่ไมโครเมตร^{[ 6 ] [ 2 ]}ลักษณะเด่นหลักที่ได้รับการยอมรับจากสาขาวิชาต่างๆ ในการจำแนกกลุ่มโปรตีนว่าเป็นอะไมลอยด์ ได้แก่ การมีโครงสร้างเส้นใยที่มีเส้นผ่านศูนย์กลางตามที่คาดไว้ ตรวจพบโดยใช้กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบส่งผ่าน (TEM) หรือกล้องจุลทรรศน์แรงอะตอม (AFM) การมีโครงสร้างทุติยภูมิแบบครอส-เบตา กำหนดโดยใช้ไดโครอิซึมแบบวงกลม FTIR การเรโซแน นซ์แม่เหล็กนิวเคลียร์แบบของแข็ง (ssNMR) การตกผลึกด้วย รังสีเอกซ์หรือการเลี้ยวเบนของเส้นใยรังสีเอกซ์ (มักถือเป็นการทดสอบ "มาตรฐานทองคำ" เพื่อดูว่าโครงสร้างนั้น มีเส้นใยครอส-เบตาหรือไม่) และความสามารถในการย้อมสีด้วยสีย้อมเฉพาะ เช่นคองโกเรดไท โอ ฟลาวินทีหรือไทโอฟลาวินเอส^{[ 2 ]}

คำว่า "cross-β" มาจากข้อสังเกตของเส้นการเลี้ยวเบนสองชุด ชุดหนึ่งตามแนวยาวและอีกชุดหนึ่งตามแนวขวาง ซึ่งก่อให้เกิดรูปแบบ "กากบาท" ที่เป็นลักษณะเฉพาะ^{[ 45 ]}มีสัญญาณการเลี้ยวเบนแบบกระเจิงที่เป็นลักษณะเฉพาะสองสัญญาณที่เกิดขึ้นที่ 4.7 และ 10  Å (0.47 nm และ 1.0 nm) ซึ่งสอดคล้องกับระยะห่างระหว่างสายและระยะห่างของการเรียงซ้อนในแผ่น β ^{[ 1 ]} "กอง" ของแผ่น β นั้นสั้นและทอดยาวไปตามความกว้างของเส้นใยอะไมลอยด์ ความยาวของเส้นใยอะไมลอยด์สร้างขึ้นจากสาย β ที่เรียงตัวกัน รูปแบบ cross-β ถือเป็นลักษณะเฉพาะในการวินิจฉัยโครงสร้างของอะไมลอยด์^{[ 6 ]}

โดยทั่วไปแล้วเส้นใยอะไมลอยด์ประกอบด้วยโปรโตฟิลาเมนต์ 1–8 เส้น (ในรูปแสดงโปรโตฟิลาเมนต์หนึ่งเส้นซึ่งสอดคล้องกับเส้นใยหนึ่งเส้น) แต่ละเส้นมีเส้นผ่านศูนย์กลาง 2–7 นาโนเมตร ซึ่งมีปฏิสัมพันธ์กันในแนวด้านข้างเป็นริบบิ้นแบนที่รักษาความสูง 2–7 นาโนเมตร (ความสูงของโปรโตฟิลาเมนต์เดี่ยว) และมีความกว้างสูงสุด 30 นาโนเมตร บ่อยครั้งที่โปรโตฟิลาเมนต์จะบิดพันกันเพื่อสร้างเส้นใยที่มีความกว้างโดยทั่วไป 7–13 นาโนเมตร^{[ 2 ]}โปรโตฟิลาเมนต์แต่ละเส้นมีโครงสร้างแบบครอส-เบตา และอาจเกิดจากแผ่นเบตา 1–6 แผ่น (ในรูปแสดงหกแผ่น) ซ้อนกัน โมเลกุลโปรตีนแต่ละโมเลกุลสามารถมีส่วนร่วมหนึ่งถึงหลายสายเบตาในแต่ละโปรโตฟิลาเมนต์ และสายเบตาเหล่านี้สามารถจัดเรียงเป็นแผ่นเบตาแบบขนานกัน แต่ส่วนใหญ่จะเป็นแผ่นเบตาแบบขนานกัน มีเพียงเศษส่วนของสายโพลีเปปไทด์เท่านั้นที่อยู่ในโครงสร้างสายเบตาในเส้นใย ส่วนที่เหลือจะก่อตัวเป็นห่วงหรือหางที่มีโครงสร้างหรือไม่มีโครงสร้าง

เป็นเวลานานแล้วที่ความรู้ของเราเกี่ยวกับโครงสร้างระดับอะตอมของเส้นใยอะไมลอยด์ถูกจำกัดด้วยข้อเท็จจริงที่ว่าเส้นใยเหล่านี้ไม่เหมาะสมกับวิธีการศึกษาโครงสร้างโปรตีนแบบดั้งเดิมส่วนใหญ่ ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมามีความก้าวหน้าในวิธีการทดลอง รวมถึง สเปกโทรสโก ปี NMR ของของแข็งและกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบไครโอเมื่อรวมกันแล้ว วิธีการเหล่านี้ได้ให้โครงสร้างอะตอม 3 มิติของเส้นใยอะไมลอยด์ที่เกิดจากเปปไทด์อะไมลอยด์ β, α-synuclein, tau และโปรตีน FUS ซึ่งเกี่ยวข้องกับโรคความเสื่อมของระบบประสาทต่างๆ^{[ 46 ] [ 47 ]}

การศึกษาการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์ของไมโครคริสตัลเผยให้เห็น รายละเอียดระดับ อะตอมของบริเวณแกนกลางของอะไมลอยด์ แม้ว่าจะเป็นเพียงเปปไทด์ที่เรียบง่ายซึ่งมีความยาวสั้นกว่าเปปไทด์หรือโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโรคอย่างเห็นได้ชัด^{[ 48 ] [ 49 ]}โครงสร้างผลึกศาสตร์แสดงให้เห็นว่าส่วนสั้นๆ จากบริเวณที่มีแนวโน้มเกิดอะไมลอยด์ของโปรตีนที่ก่อให้เกิดอะไมลอยด์จะวิ่งตั้งฉากกับแกนของเส้นใย ซึ่งสอดคล้องกับลักษณะ "ครอส-เบตา" ของโครงสร้างอะไมลอยด์ นอกจากนี้ยังเผยให้เห็นลักษณะเฉพาะหลายประการของโครงสร้างอะไมลอยด์ ได้แก่ แผ่นเบตาที่อยู่ใกล้เคียงกันจะถูกบรรจุเข้าด้วยกันอย่างแน่นหนาผ่านส่วนต่อประสานที่ปราศจากน้ำ (จึงเรียกว่าส่วนต่อประสานแห้ง) โดยที่สายเบตาที่อยู่ตรงข้ามจะเยื้องออกจากกันเล็กน้อยเพื่อให้โซ่ข้างของพวกมันสอดประสานกัน ส่วนต่อประสานที่ปราศจากน้ำที่กะทัดรัดนี้เรียกว่าส่วนต่อประสานแบบซิปเชิงสเตอริก^{[ 6 ]}มีอินเทอร์เฟซซิปเชิงทฤษฎีแปดประเภท ซึ่งกำหนดโดยทิศทางของแผ่นเบต้า (ขนานและตรงข้ามขนาน) และความสมมาตรระหว่างแผ่นเบต้าที่อยู่ติดกัน ข้อจำกัดของผลึกศาสตร์รังสีเอกซ์ในการแก้ปัญหาโครงสร้างอะไมลอยด์คือความจำเป็นในการสร้างไมโครคริสตัล ซึ่งสามารถทำได้เฉพาะกับเปปไทด์ที่สั้นกว่าที่เกี่ยวข้องกับโรคเท่านั้น

แม้ว่าโครงสร้างอะไมลอยด์ที่แท้จริงจะอิงตามแผ่นเบต้าแบบระหว่างโมเลกุลเสมอ แต่ก็มีการสังเกตหรือเสนอโครงสร้างแบบตติยภูมิ "ลำดับสูงกว่า" ที่แตกต่างกันหลายประเภท แผ่นเบต้าอาจก่อตัวเป็นแซนด์วิชเบต้าหรือโซลีนอยด์เบต้า ซึ่งอาจเป็นเกลียวเบต้าหรือม้วนเบต้าก็ได้ นอกจากนี้ยังมีการเสนอเส้นใยอะไมลอยด์ที่คล้ายกับโครงสร้างดั้งเดิม ซึ่งโปรตีนที่มีแผ่นเบต้าแบบดั้งเดิมยังคงรักษาสภาพโครงสร้างที่คล้ายกับโครงสร้างดั้งเดิมไว้ในเส้นใย^{[ 50 ]}มีแนวคิดที่พัฒนาแล้วน้อยมากเกี่ยวกับวิธีการที่โครงสร้างกระดูกสันหลังที่ซับซ้อนของโปรตีนที่ถูกจำกัดด้วยพันธะไดซัลไฟด์ ซึ่งมีแนวโน้มที่จะก่อตัวเป็นเส้นใยอะไมลอยด์ (เช่น อินซูลินและไลโซไซม์) ปรับใช้รูปแบบแผ่นเบต้าอะไมลอยด์ การมีข้อจำกัดหลายประการช่วยลดพื้นที่ของโครงสร้างที่เข้าถึงได้อย่างมีนัยสำคัญ ทำให้การจำลองโครงสร้างอะไมลอยด์ด้วยคอมพิวเตอร์มีความเป็นไปได้มากขึ้น^{[ 51 ]}

ปัจจัยหนึ่งที่ทำให้การศึกษาโพลีเปปไทด์ที่ก่อให้เกิดอะไมลอยด์มีความซับซ้อนคือ โพลีเปปไทด์ที่เหมือนกันสามารถพับตัวเป็นโครงสร้างอะไมลอยด์ที่แตกต่างกันได้หลายแบบ^{[ 6 ]}ปรากฏการณ์นี้โดยทั่วไปเรียกว่าอะไมลอยด์โพลีมอร์ฟิซึม^{[ 8 ]}

อะไมลอยด์เกิดขึ้นจากการรวมตัว ของ เปปไทด์หรือโปรตีนโมโนเมอร์หลายร้อยถึงหลายพันหน่วยเข้าด้วยกันเป็นเส้นใยยาว การก่อตัวของอะไมลอยด์ประกอบด้วยระยะล่าช้า (เรียกอีกอย่างว่าระยะ การก่อตัวของ นิวเคลียส ) ระยะทวีคูณ (เรียกอีกอย่างว่าระยะการเติบโต ) และระยะคงที่ (เรียกอีกอย่างว่าระยะอิ่มตัว ) ดังแสดงในรูป^{[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]}เมื่อพล็อตปริมาณของเส้นใยเทียบกับเวลา จะสังเกตเห็นเส้น โค้งรูปตัว Sซึ่งสะท้อนถึงสามระยะที่แตกต่างกัน

ในแบบจำลองที่ง่ายที่สุดของ 'การเกิดพอลิเมอร์แบบนิวเคลียส' (แสดงด้วยลูกศรสีแดงในรูปด้านล่าง) สายโซ่พอลิเปปไทด์ ที่คลี่ออกหรือคลี่ออกบางส่วน (โมโนเมอร์) แต่ละสายจะเปลี่ยนเป็นนิวเคลียส ( โมโนเมอร์หรือโอลิโกเมอร์ ) ผ่าน กระบวนการที่ไม่เอื้อต่อ อุณหพลศาสตร์ซึ่งเกิดขึ้นในช่วงต้นของระยะหน่วง^{[ 54 ]}เส้นใยจะเติบโตจากนิวเคลียส เหล่านี้ในภายหลัง โดยการเพิ่มโมโนเมอร์ในระยะทวีคูณ^{[ 54 ]}

แบบจำลองที่แตกต่างออกไป เรียกว่า 'การแปลงโครงสร้างแบบนิวเคลียส' และทำเครื่องหมายด้วยลูกศรสีน้ำเงินในรูปด้านล่าง ถูกนำมาใช้ในภายหลังเพื่อให้สอดคล้องกับการสังเกตการณ์เชิงทดลองบางประการ: พบว่าโมโนเมอร์มักจะแปลงอย่างรวดเร็วเป็นโอลิโกเมอร์ที่พับผิดรูปและไม่เป็นระเบียบอย่างมากซึ่งแตกต่างจากนิวเคลียส^{[ 56 ]}ต่อมา กลุ่มเหล่านี้จะจัดเรียงโครงสร้างใหม่เป็นนิวเคลียส ซึ่งโอลิโกเมอร์ที่ไม่เป็นระเบียบอื่นๆ จะเพิ่มเข้าไปและจัดเรียงใหม่ผ่านกลไกการสร้างแบบจำลองหรือการปรับตัวแบบเหนี่ยวนำ (แบบจำลอง 'การแปลงโครงสร้างแบบนิวเคลียส' นี้) ในที่สุดก็ก่อตัวเป็นเส้นใย^{[ 56 ]}

โดยปกติโปรตีนที่พับแล้วจะต้องคลายตัวบางส่วนก่อนที่จะเกิดการรวมกลุ่มผ่านกลไกเหล่านี้^{[ 57 ]}อย่างไรก็ตาม ในบางกรณี โปรตีนที่พับแล้วสามารถรวมตัวกันได้โดยไม่ต้องผ่านอุปสรรคพลังงาน หลัก สำหรับการคลายตัว โดยการสร้างโครงสร้างที่คล้ายกับโครงสร้างดั้งเดิมอันเป็นผลมาจากความผันผวนของอุณหภูมิการปลดปล่อยลิแกนด์ หรือการคลายตัวเฉพาะที่ที่เกิดขึ้นในสถานการณ์เฉพาะ^{[ 57 ]}ในโครงสร้างที่คล้ายกับโครงสร้างดั้งเดิมเหล่านี้ ส่วนต่างๆ ที่ปกติจะถูกฝังหรือมีโครงสร้างในโปรตีนที่พับอย่างสมบูรณ์และมีแนวโน้มสูงที่จะรวมตัวกัน จะถูกเปิดเผยต่อตัวทำละลายหรือมีความยืดหยุ่น ทำให้เกิดการรวมกลุ่มที่คล้ายกับโครงสร้างดั้งเดิม ซึ่งจะเปลี่ยนไปเป็นนิวเคลียสและเส้นใยในภายหลัง กระบวนการนี้เรียกว่า 'การรวมกลุ่มที่คล้ายกับโครงสร้างดั้งเดิม' (ลูกศรสีเขียวในรูป) และคล้ายกับแบบจำลอง 'การแปลงโครงสร้างแบบนิวเคลียส'

แบบจำลองการก่อตัวของเส้นใยอะไมลอยด์ในภายหลังเกี่ยวข้องกับการแทรกแซงของเหตุการณ์รอง เช่น 'การแตกตัว' ซึ่งเส้นใยจะแตกออกเป็นเส้นใยที่สั้นกว่าสองเส้นขึ้นไป และ 'การก่อตัวของนิวเคลียสรอง' ซึ่งพื้นผิวของเส้นใย (ไม่ใช่ปลายเส้นใย) เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาในการก่อตัวของนิวเคลียสใหม่^{[ 55 ]}เหตุการณ์รองทั้งสองนี้จะเพิ่มจำนวนปลายเส้นใยที่สามารถดึงดูดโมโนเมอร์หรือโอลิโกเมอร์ใหม่ได้ ดังนั้นจึงเร่งการก่อตัวของเส้นใยผ่านกลไกป้อนกลับเชิงบวก เหตุการณ์เหล่านี้เพิ่มเติมจากขั้นตอนที่ได้รับการยอมรับอย่างดีของการก่อตัวของนิวเคลียสหลัก (การก่อตัวของนิวเคลียสจากโมโนเมอร์ผ่านแบบจำลองหนึ่งที่อธิบายไว้ข้างต้น) การยืดตัวของเส้นใย (การเพิ่มโมโนเมอร์หรือโอลิโกเมอร์ไปยังปลายเส้นใยที่กำลังเติบโต) และการแยกตัว (กระบวนการตรงกันข้าม)

แบบจำลองดังกล่าวอธิบายไว้ในรูปทางด้านขวาและเกี่ยวข้องกับการใช้สมการหลักที่รวมทุกขั้นตอนของการก่อตัวของเส้นใยอะไมลอยด์ ได้แก่ การก่อตัวขั้นต้น การยืดตัวของเส้นใย การก่อตัวขั้นที่สอง และการแตกตัวของเส้นใย^{[ 55 ] [ 58 ]}ค่าคงที่อัตราของขั้นตอนต่างๆ สามารถกำหนดได้จากการปรับแบบทั่วโลกของเส้นเวลาของการรวมตัวจำนวนหนึ่ง (ตัวอย่างเช่น การปล่อย แสงฟลูออเรสเซนซ์ของ ThTเทียบกับเวลา) ที่บันทึกไว้ที่ความเข้มข้นของโปรตีนที่แตกต่างกัน^{[ 55 ]}แนวทางสมการหลักทั่วไปสำหรับการก่อตัวของเส้นใยอะไมลอยด์ที่มีเส้นทางรองได้รับการพัฒนาโดยKnowles , Vendruscolo , Cohen, Michaels และผู้ร่วมงาน และพิจารณาถึงวิวัฒนาการของเวลาของความเข้มข้นของเส้นใยที่มีความยาว(ในที่นี้แสดงถึงจำนวนโมโนเมอร์ในกลุ่ม) ^{[ 58 ]}โดยที่แสดงถึงเดลต้าของ Kronecker การตีความทางกายภาพของพจน์ต่างๆ ในสมการหลักข้างต้นนั้นตรงไปตรงมา: พจน์ในบรรทัดแรกอธิบายการเติบโตของเส้นใยผ่านการเพิ่มโมโนเมอร์ด้วยค่าคงที่อัตรา(การยืดตัว) พจน์ในบรรทัดที่สองอธิบายการแยกตัวของโมโนเมอร์ กล่าวคือ กระบวนการผกผันของการยืดตัว โดยที่คือค่าคงที่อัตราการแยกตัวของโมโนเมอร์ พจน์ในบรรทัดที่สามอธิบายผลของการแตกตัว ซึ่งสันนิษฐานว่าเกิดขึ้นอย่างสม่ำเสมอตามเส้นใยด้วยค่าคงที่อัตราสุดท้าย พจน์ในบรรทัดสุดท้ายอธิบายการเกิดนิวเคลียสปฐมภูมิและทุติยภูมิ ตามลำดับ โปรดทราบว่าอัตราการเกิดนิวเคลียสทุติยภูมิเป็นสัดส่วนกับมวลของกลุ่มก้อน ซึ่งกำหนดโดย ${\displaystyle f(t,j)}$${\displaystyle j}$${\displaystyle j}$$${\displaystyle {\begin{aligned}{\frac {\partial f(t,j)}{\partial t}}&=2k_{+}m(t)f(t,j-1)-2k_{+}m(t)f(t,j)\\&+2k_{\rm {off}}f(t,j+1)-2k_{\rm {off}}f(t,j)\\&+k_{-}\sum _{i=j+1}^{\infty }f(t,i)-k_{-}(j-1)f(t,j)\\&+k_{1}m(t)^{n_{1}}\delta _{j,n_{1}}+k_{2}m(t)^{n_{2}}M(t)\delta _{j,n_{2}}\\\\\end{aligned}}}$$${\displaystyle \delta _{i,j}}$${\displaystyle k_{+}}$${\displaystyle k_{\rm {off}}}$${\displaystyle k_{-}}$${\displaystyle M(t)=\sum _{j=n_{1}}^{\infty }jf(t,j)}$

จากการวิเคราะห์ตามแนวทางนี้ ทำให้เห็นได้ชัดว่าระยะหน่วงไม่ได้หมายถึงการก่อตัวของนิวเคลียสเพียงอย่างเดียว แต่เป็นผลมาจากการรวมกันของหลายขั้นตอน ในทำนองเดียวกัน ระยะการเติบโตแบบทวีคูณก็ไม่ได้หมายถึงการยืดตัวของเส้นใยเพียงอย่างเดียว แต่เป็นผลมาจากการรวมกันของหลายขั้นตอน ซึ่งเกี่ยวข้องกับการก่อตัวของนิวเคลียสขั้นต้น การยืดตัวของเส้นใย และเหตุการณ์รองต่างๆ เส้นใยจำนวนมากที่เกิดจากการก่อตัวของนิวเคลียสขั้นต้นและการยืดตัวของเส้นใยอาจเกิดขึ้นในระยะหน่วง และขั้นตอนรองต่างๆ อาจเป็นกระบวนการหลักที่ส่งผลต่อการเติบโตของเส้นใยในระยะการเติบโตแบบทวีคูณ มากกว่าการยืดตัวของเส้นใยเพียงอย่างเดียว ด้วยแบบจำลองใหม่นี้ ตัวก่อกวนการก่อตัวของเส้นใยอะไมลอยด์ เช่นยา สารเมตาบอไลต์การกลายพันธุ์โปรตีนช่วยพับฯลฯสามารถกำหนดให้เกี่ยวข้องกับขั้นตอนเฉพาะของการก่อตัวของเส้นใยได้

โดยทั่วไป การเกิด พอลิเมอไรเซชันของ อะไมลอยด์ (การรวมตัวหรือการเกิดพอลิเมอไรเซชันแบบไม่ใช้พันธะโควาเลนต์) นั้นมีความไวต่อลำดับ กล่าวคือ การกลายพันธุ์ในลำดับสามารถกระตุ้นหรือยับยั้งการประกอบตัวเองได้^{[ 59 ] [ 60 ]}ตัวอย่างเช่น มนุษย์ผลิตอะมิลินซึ่งเป็นเปปไทด์ที่ก่อให้เกิดอะไมลอยด์และเกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานประเภทที่ 2 แต่ในหนูและหนูทดลอง โปรลีนจะถูกแทนที่ในตำแหน่งที่สำคัญ และการเกิดอะไมลอยด์จะไม่เกิดขึ้น^{[ 61 ]}การศึกษาเปรียบเทียบเปปไทด์อะไมลอยด์เบต้าสังเคราะห์กับเปปไทด์อะไมลอยด์เบต้า แบบรีคอมบิแนนท์ ในการทดสอบที่วัดอัตราการเกิดไฟบริลเลชัน ความเป็นเนื้อเดียวกันของไฟบริล และความเป็นพิษต่อเซลล์ แสดงให้เห็นว่าเปปไทด์อะไมลอยด์เบต้าแบบรีคอมบิแนนท์มีอัตราการเกิดไฟบริลเลชันที่เร็วกว่าและมีความเป็นพิษมากกว่าเปปไทด์อะไมลอยด์เบต้าสังเคราะห์^{[ 62 ]}

มีลำดับโพลีเปปไทด์ที่ก่อตัวเป็นอะไมลอยด์หลายประเภท^{[ 8 ]}โพลีเปปไทด์ที่อุดมด้วยกลูตามีนมีความสำคัญต่อการเกิดอะไมลอยด์ของพรีออนในยีสต์และสัตว์ เลี้ยงลูกด้วยนม รวมถึงความผิดปกติของการทำซ้ำของไตรนิวคลีโอไทด์ เช่น โรคฮันติงตันเมื่อโพลีเปปไทด์ที่อุดมด้วยกลูตามีนอยู่ในโครงสร้างแบบ β-sheet กลูตามีนสามารถยึดโครงสร้างไว้ได้โดยการสร้างพันธะไฮโดรเจนระหว่างสายระหว่างคาร์บอนิลอะไมด์และไนโตรเจนของทั้งโครงสร้างหลักและโซ่ข้าง อายุที่เริ่มเป็นโรคฮันติงตันแสดงความสัมพันธ์ผกผันกับความยาวของลำดับโพลีกลูตามีนโดยมีผลการค้นพบที่คล้ายคลึงกันใน ระบบแบบจำลอง C. elegansที่มีเปปไทด์โพลีกลูตามีนที่ได้รับการออกแบบ^{[ 63 ]}

โพลีเปปไทด์และโปรตีนอื่นๆ เช่นอะมิลินและเปปไทด์เบต้าอะไมลอยด์ไม่มีลำดับคอนเซนซัสที่เรียบง่าย และเชื่อกันว่าจะรวมตัวกันผ่านส่วนของลำดับที่อุดมไปด้วยสารตกค้างที่ไม่ชอบน้ำ หรือสารตกค้างที่มีแนวโน้มสูงที่จะสร้างโครงสร้างเบต้าชีท^{[ 59 ]}ในบรรดาสารตกค้างที่ไม่ชอบน้ำ พบว่ากรดอะมิโนอะโรมาติกมีแนวโน้มในการก่ออะไมลอยด์สูงที่สุด^{[ 64 ] [ 65 ]}

การเกิด พอลิเมอไรเซชันแบบไขว้ (เส้นใยของลำดับพอลิเปปไทด์หนึ่งทำให้เกิดเส้นใยอื่นของลำดับอื่น) พบได้ในหลอดทดลองและอาจพบได้ในร่างกาย ปรากฏการณ์นี้มีความสำคัญ เนื่องจากจะอธิบาย การแพร่กระจาย ของพรีออน ข้ามสายพันธุ์ และอัตราการแพร่กระจายของพรีออนที่แตกต่างกัน รวมถึงความเชื่อมโยงทางสถิติระหว่างโรคอัลไซเมอร์และโรคเบาหวานประเภทที่ 2 ^{[ 66 ]}โดยทั่วไป ยิ่งลำดับเปปไทด์มีความคล้ายคลึงกันมากเท่าใด การเกิดพอลิเมอไรเซชันแบบไขว้ก็จะยิ่งมีประสิทธิภาพมากขึ้นเท่านั้น แม้ว่าลำดับที่แตกต่างกันอย่างสิ้นเชิงก็สามารถเกิดพอลิเมอไรเซชันแบบไขว้ได้ และลำดับที่คล้ายคลึงกันมากก็อาจเป็น "ตัวบล็อก" ที่ป้องกันการเกิดพอลิเมอไรเซชันได้

สาเหตุที่อะไมลอยด์ก่อให้เกิดโรคยังไม่ชัดเจน ในบางกรณี การสะสมของอะไมลอยด์จะไปรบกวนโครงสร้างของเนื้อเยื่อ ทำให้เกิดการรบกวนการทำงานโดยกระบวนการบางอย่าง ความเห็นพ้องที่เกิดขึ้นใหม่ชี้ให้เห็นว่าสารตัวกลางก่อนไฟบริลมากกว่าเส้นใยอะไมลอยด์ที่เจริญเต็มที่ เป็นสาเหตุที่ทำให้เซลล์ตาย โดยเฉพาะอย่างยิ่งในโรคทางระบบประสาทเสื่อม^{[ 17 ] [ 67 ]}อย่างไรก็ตาม ไฟบริลนั้นไม่ได้ไร้พิษภัยแต่อย่างใด เนื่องจากมันช่วยรักษาเครือข่ายการรักษาสมดุลของโปรตีน ปล่อยโอลิโกเมอร์ ทำให้เกิดการก่อตัวของโอลิโกเมอร์ที่เป็นพิษผ่านการก่อตัวของนิวเคลียสรอง เติบโตอย่างไม่สิ้นสุดและแพร่กระจายจากบริเวณหนึ่งไปยังอีกบริเวณหนึ่ง^{[ 2 ]}และในบางกรณีอาจเป็นพิษได้เอง^{[ 68 ]}

พบว่าการควบคุมแคลเซียมผิดปกติเกิดขึ้นตั้งแต่ระยะแรกในเซลล์ที่สัมผัสกับโปรตีนโอลิโกเมอร์ สารประกอบขนาดเล็กเหล่านี้สามารถสร้างช่องไอออนผ่านเยื่อหุ้มไขมันสองชั้นและกระตุ้นตัวรับ NMDA และ AMPA การก่อตัวของช่องได้รับการตั้งสมมติฐานว่าเป็นสาเหตุของการควบคุมแคลเซียมผิดปกติและการทำงานผิดปกติของไมโทคอนเดรียโดยทำให้ไอออนรั่วไหลผ่านเยื่อหุ้มเซลล์อย่างไม่เลือกปฏิบัติ^{[ 69 ]}การศึกษาแสดงให้เห็นว่าการสะสมของอะไมลอยด์เกี่ยวข้องกับการทำงานผิดปกติของไมโทคอนเดรียและการสร้างอนุมูลอิสระ (ROS) ซึ่งสามารถเริ่มต้นเส้นทางการส่งสัญญาณที่นำไปสู่การตายของ เซลล์ ^{[ 70 ]}มีรายงานที่ระบุว่าพอลิเมอร์อะไมลอยด์ (เช่น ฮันติงติน ซึ่งเกี่ยวข้องกับโรคฮันติงตัน) สามารถกระตุ้นการเกิดพอลิเมอไรเซชันของโปรตีนอะไมลอยด์ที่จำเป็น ซึ่งน่าจะเป็นอันตรายต่อเซลล์ นอกจากนี้ พันธมิตรที่ทำปฏิกิริยากับโปรตีนที่จำเป็นเหล่านี้ยังสามารถถูกกักเก็บไว้ได้^{[ 71 ]}

กลไกความเป็นพิษทั้งหมดเหล่านี้มีแนวโน้มที่จะมีบทบาท ในความเป็นจริง การรวมตัวของโปรตีนก่อให้เกิดสารประกอบรวมตัวหลายชนิด ซึ่งทั้งหมดมีแนวโน้มที่จะเป็นพิษในระดับหนึ่ง มีการระบุการเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมี สรีรวิทยา และเซลล์วิทยาที่หลากหลายหลังจากที่เซลล์และสัตว์สัมผัสกับสารเหล่านี้ โดยไม่ขึ้นอยู่กับชนิดของสาร นอกจากนี้ยังมีการรายงานว่าโอลิโกเมอร์มีปฏิกิริยากับเป้าหมายระดับโมเลกุลที่หลากหลาย ดังนั้น จึงไม่น่าจะมีกลไกความเป็นพิษเพียงอย่างเดียวหรือลำดับเหตุการณ์ในเซลล์เพียงอย่างเดียว ลักษณะการพับตัวผิดรูปของสารประกอบรวมตัวของโปรตีนทำให้เกิดปฏิกิริยาที่ผิดปกติมากมายกับส่วนประกอบต่างๆ ในเซลล์ รวมถึงเยื่อหุ้มเซลล์ ตัวรับโปรตีน โปรตีนที่ละลายได้ อาร์เอ็นเอ สารเมตาบอไลต์ขนาดเล็ก เป็นต้น

ในบริบททางคลินิก โรคอะไมลอยด์มักถูกระบุโดยการเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติทางสเปกโทรสโกปีของสี ย้อม อะโรมา ติกแบบระนาบ เช่นไทโอฟลาวินทีคองโกเรดหรือ NIAD-4 ^{[ 72 ]}โดยทั่วไปแล้ว สิ่งนี้เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของสิ่งแวดล้อม เนื่องจากสีย้อมเหล่านี้แทรกตัวระหว่างสายเบต้าเพื่อจำกัดโครงสร้างของมัน^{[ 73 ]}

การย้อมด้วย Congo Red ยังคงเป็นมาตรฐานทองคำสำหรับการวินิจฉัยโรคอะไมลอยโดซิสโดยทั่วไป การจับตัวของ Congo Red กับคราบอะไมลอยด์จะทำให้เกิดการหักเหของแสงสี เขียวอมเหลือง เมื่อมองภายใต้แสงโพลาไรซ์แบบไขว้ เมื่อไม่นานมานี้ การเพิ่มผลผลิตควอนตัมฟลูออเรสเซนซ์ของ NIAD-4 อย่างมีนัยสำคัญถูกนำมาใช้เพื่อสร้างภาพฟลูออเรสเซนซ์ความละเอียดสูง ของเส้นใยอะไมลอยด์ ^{[ 74 ]}และโอลิโกเมอร์^{[ 75 ]}เพื่อหลีกเลี่ยงการย้อมที่ไม่จำเพาะเจาะจง จึงมีการใช้สีย้อมทาง เนื้อเยื่อวิทยา อื่นๆ เช่น สี ย้อม ฮีมาทอกซิลินและอีโอซินเพื่อลดกิจกรรมของสีย้อมในบริเวณอื่นๆ เช่น นิวเคลียส ซึ่งสีย้อมอาจจับตัวได้ เทคโนโลยีแอนติบอดีและอิมมูโนฮิสโตเคมี สมัยใหม่ ทำให้การย้อมจำเพาะง่ายขึ้น แต่บ่อยครั้งอาจทำให้เกิดปัญหาได้ เนื่องจากอีพิโทปอาจถูกซ่อนอยู่ในโครงสร้างอะไมลอยด์ โดยทั่วไป โครงสร้างโปรตีนอะไมลอยด์จะมีโครงสร้างที่แตกต่างจากโครงสร้างที่แอนติบอดีรู้จัก

• จังก์และไอพอด
• โปรตีโอพาธี
• ตัวทำนายการรวมตัวของโปรตีน
• โรคอัลไซเมอร์
• คราบอะไมลอยด์

วิกิมีเดียคอมมอนส์มีสื่อที่เกี่ยวข้องกับอะไมลอยด์

• อนุภาคภายในเซลล์แบคทีเรียมีโครงสร้างคล้ายอะไมลอยด์ที่งานวิจัย SciVee
• สมมติฐานลำดับขั้นอะไมลอยด์
• หน้าเว็บ Amyloid: Journal of Protein Folding Disorders
• บทบาทของยาชาในโรคอัลไซเมอร์: รายละเอียดระดับโมเลกุลถูกเปิดเผย